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World Journal of Cancer Research
Vol.3 No.3(2013), Article ID:12451,6 pages DOI:10.12677/WJCR.2013.33004

Radiation Therapy May Become the New Idea for Treatment of HCC Recurrence

Zuoshen Zheng

Department of Oncology, Jiangmen Central Hospital, Amliated Jiangmen Hospital of Sun Yat-Sen Univesity, Jiangmen

Email: zhzsh33@ aliyun.com

Received: Jun. 5th, 2013; revised: Jun. 9th, 2013; accepted: Jun. 24th, 2013

Copyright © 2013 Zuoshen Zheng. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

ABSTRACT:

When focusing on high rate of liver cancer recurrence in the world, what should we do? Radiotherapy presented in this paper may become a new idea to treat liver cancer recurrence. Peritumoral subclinical lesion is the leading cause of cancer recurrence. Implementation of a comprehensive treatment of all tumor tissue including primary liver cancer and peritumoral subclinical lesions to maximize the prevention of tumor recurrence is the ideal and overall goal of treatment for liver cancer. The new comprehensive treatment method consists of three-dimensional conformal radiotherapy, improved radiotherapy with moving split fields radiation of the whole liver and surgical resection, which has certain Instructiveness and innovativeness. Program 1: Surgical operation is preferred for small HCC followed by radiotherapy with improved radiotherapy with moving split fields radiation of the whole liver “30 Gy. Program 2: Preoperative radiotherapy with improved radiotherapy with moving split fields radiation of the whole liver” 30 Gy is preferred for large HCC. It is followed by 3D-CRT dose escalation to 60 Gy to treat primary neoplasms foci. Surgical resection is performed when the primary neoplasms foci diminishes.

Keywords: Liver Neoplasms; Subclinical Lesions; Recurrence; Radiotherapy; Surgical Treatment

放射治疗有可能成为治疗肝癌 复发的新思路

郑作深

江门市中心医院,中山大学附属江门医院,肿瘤科,江门

Email: zhzsh33@ aliyun.com

摘 要:

聚焦肝癌高复发率的世界难题,怎么办?本文提出放疗有可能成为治疗肝癌复发的新思路,癌周亚临床病灶是导致肝癌复发的主要根源,肝癌合理治疗应包括主癌灶和癌周亚临床病灶在内的所有肿瘤组织施行全面治疗,最大程度地预防肿瘤复发,这应该是肝癌治疗的理想总目标。围绕肝癌癌周亚临床病灶分布范围的认识来讨论三维适形放疗、“改良全肝移动条野放疗”和外科切除的优缺点,利用三者各有所长,优势互补的综合治疗的新方案,有待多中心循证研究证实其治疗效果,具有一定的启发性和创新性。方案1. 小肝癌宜手术切除,术后放疗用“改良全肝移动条野放疗”30 Gy,治疗已成形的肝癌癌周亚临床病灶。方案2. 大肝癌宜术前放疗,用“改良全肝移动条野放疗”30 Gy,治疗已成形的肝癌癌周亚临床病灶,继续小野3D-CRT剂量递增至60 Gy根治主癌灶,待主癌灶缩小后,二期切除。

收稿日期:2013年6月5日;修回日期:2013年6月9日;录用日期:2013年6月24日

关键词:肝肿瘤;亚临床病灶;复发;放射治疗;外科治疗

1. 引言

中国投入了大量精力进行原发性肝癌的临床及科研的探索,尽管诊断、治疗、手术技术等均有改善,但总体发病率和死亡率尚无明显改观,并逐年攀升。WHO国际癌症研究中心估计2008年全球肝癌新发病例约为74.97万例、死亡69.57万例,中国肝癌发病40.22万例、死亡37.2l万例,死亡病例数占新发病例数的90%以上,超过半数的新发病例和死亡病例来自中国[1]。死亡原因主要是治疗后复发转移率太高[2-8]。迄今,美国、亚太和中国的肝癌专家共识以及中国卫生部肝癌诊疗规范均重视消灭原发肿瘤,轻视癌周亚临床病灶,成为导致术后高复发的现状,对复发转移防治有效的方法并未诞生[4,5],对于肝癌预防复发方面的治疗措施,成为21世纪肝癌临床研究面临的挑战[2,3]

人们曾对TACE抗复发转移寄于厚望,经30多年临床应用证实TACE并不能解决肝癌复发转移问题[2-8],术前TACE对预防肝癌切除术后复发转移无效,未能改善生存率[9,10],而对于术后TACE的预防作用也无效[11]。专家共识TACE对播散卫星灶和门静脉癌栓的疗效有限,更难控制病灶的远处转移,且不能阻断肝癌的发生[4],影响TACE疗效的原因[7,8]:1) 多支动脉供血、栓塞不完全及术后侧支循环形成致使肿瘤没有达到病理学完全坏死;2) TACE后局部缺血缺氧会反馈刺激肿瘤,导致血管内皮生长因子(VEGF)高表达,促进残癌复发转移。近年分子靶向治疗药物索拉非尼[12]已经被东方的Oriental研究和西方的SHAPP研究试验用来治疗肝细胞癌,多年临床应用发现索拉非尼主要存在以下五个方面的问题:第一,客观有效率非常低,治疗后肿瘤只能缩小2%~3%,患者生存获益时间有限,只有两个多月的时间。第二,对临床主要症状改善不明显。第三,毒副反应多,会出现很多综合征。第四,价格昂贵,即使单药治疗每个月费用也需要5万元人民币。第五,没有生物标记可以预测其疗效,即没有办法预先得知对哪些病人有效,在临床治疗上有盲目性。因此,我们也不能只寄希望于索拉非尼来治疗肝细胞癌,而是需要寻求其他治疗途径。

Joseph警示:我们完全摘除了肉眼和探查所见的肿瘤,但我们知道,往往不可排除显微镜下的微小残瘤继续生长导致复发,所以,额外的治疗可能是必要的[13]

2. 原发性肝癌周围亚临床病灶的病理学 研究现状

病理学是诊断原发性肝癌并确定主癌灶、癌周微静脉浸润(microvascular invasion, MVI)灶、卫星病灶和肝门淋巴结转移等亚临床病灶分布范围的金标准。晚期还可伴发门静脉癌栓和肝内外转移。有些癌灶是影像学上可以显示的,如主癌灶、较大的卫星灶;而另一些则在影像不能显示,如MVI灶、微小的卫星灶,MVI灶和卫星灶常呈不规则分布[14]。张同琳等[15]报道89例原发性肝癌全肝切除标本的病理解剖学特征:其中75例(84.28%)无包膜,标本上原发肿瘤边界不清;13例原发肿瘤在右叶,但左叶存在小癌灶;16例的肿大淋巴结中7例有癌浸润(43.8%);有门静脉主干或分支瘤栓者42例(47.2%);有卫星灶者39例(43.8%);卫星灶距主癌灶的距离多为0.5~3.0 cm,最大距离达5.0 cm,全肝切除标本能全面地反映肝癌生长和浸润特征,应警惕门静脉瘤栓及卫星灶的存在,特别是距主癌灶较远的卫星灶及门静脉小支内的瘤栓,以及分布在另一肝叶的小癌灶,这些因素在影像学检查时容易漏诊或误诊。石明[16]等报道136例肝癌切除标本瘤周微转移占66.7%,其中91.7%扩散范围3.0 cm,最大距离为6.0 cm。徐彬[17]等报道43例肝癌切除标本58.7%肝内微转移,微转移距原发主癌灶最远距离4.7 cm。丛文铭[18]报道106例复发性肝癌再切除标本病理分析,多中心发生占25%和肝内转移占75%。肝癌早期多有肝内播散,易侵犯门静脉及分支形成癌栓,其发生率可达62.12%~90.12%[19],甚至≤1 cm的微小肝癌也可以发生微血管癌栓,提示这些微小肝癌可较早地转入恶性演进阶段[3,20];Kojiro[21]报道660例肝癌尸检证实区域淋巴结转移高达45.3%~58.3%,Uka[22]对151例合并肝外转移的肝癌患者统计后发现,淋巴结转移占全部肝外转移的45%。Toyoda[23]报道肝癌直径小于2 cm也能发生淋巴结转移。因此,根据肝癌病理学研究资料提示[14-23]:不论小肝癌或大肝癌,主癌灶周围0.5~ 6.0 cm存在范围不等的亚临床病灶,影像学检查对MVI灶、卫星病灶和肝门淋巴结转移等亚临床病灶显像不准确[15-17]。PET/CT诊断原发性肝癌的敏感性偏低(50%左右),阳性率不高(55%),阴性率较高(45%),容易发生假阴性和假阳性,对主体癌和亚临床病灶显像也不准确[24,25]

临床实践证实,肝癌治疗的现状是治疗目标的认识定位不准确,肝癌切除后5年复发率高达70%以上,说明了无论多么完美的肝切除术都难以彻底消灭肝癌亚临床病灶,难以真实达到“根治”的目的。

3. 现代肝癌放疗技术临床研究的若干认识

自1956年Ariel应用放射治疗肝癌以来,经历全肝放射、局部放射、传统全肝移动条野放射、局部超分割放射、立体放射、三维适形放疗(3D-CRT)等变迁,反映半个世纪以来对放疗靶区认识争论[6-8]。如今放疗领域进入精确放疗时代,精确放疗重视对原发肿瘤靶区定位精确,能消灭主癌灶,其局限性是没有正确执行ICRU)50号[26]和62号[27]报告规定临床靶区必须清除包括原发肿瘤主癌灶和癌周亚临床病灶总原则。放疗后即使达到CR的靶区周围仍有残留的癌周亚临床病灶会导致肿瘤复发[28]

“传统全肝移动条野照射”因其局限性已被放弃使用多年,郑作深等经20多年临床实践技术改进[6-8]和理论研究[29,30],发现“改良全肝移动条野放疗”有其本身的适应证和重新利用的价值,是当前能治疗肝癌亚临床病灶的一丝曙光。著名肝癌外科学者吴孟超院士认同[31]:术前放疗是近年来巨大肝癌可获得二期切除的新方法,采用改良全肝移动条野照射、缩野技术和分段放疗,放射剂量50~60 Gy,放疗后3~4周手术可能比较适宜,远期随访结果令人满意。可以提高存活、改善生活质量,并降低治疗总费用的好方法,但并未被普通患者和医务人员广泛接受。

4. 肝癌治疗靶区的规定和三维适形放射治疗的优缺点

合理的确定放射治疗靶区是成功放疗的关键,决定着放射治疗的成败,也是制约放疗疗效提高的基础。国际放射单位与测量委员会(International Commission on Radiation Unit and Measurements,ICRU)50号[26]和62号[27]报告中明确地规定各种靶区:①原发肿瘤靶区(Gross tumor volume, GTV)、②临床靶区(Clinical target volume, CTV)、③计划靶区(Planning target volume, PTV)等。ICRU50号[26]报告对三维适形放疗(3D-CRT)靶区中GTV作了明确定义,GTV是临床检查和影像学所见肿瘤解剖结构靶区。临床靶区(CTV)包括己证实GTV和必须被清除的癌周亚临床病灶。ICRU62号[27]报告将癌周亚临床病灶细分为两种情况:GTV邻近的癌周亚临床病灶与GTV有一定距离的癌周亚临床病灶。肝癌CTV主要考虑癌周亚临床病灶的分布范围不能遗漏,合理的CTV对肝癌治疗的成败影响很大,是提高放疗疗效的关键。肝癌病理学研究提示[15-23],不论小肝癌或大肝癌,主癌灶周围0.5~6.0 cm存在范围不等的亚临床病灶,影像学检查对亚临床病灶显像不准确。尤其是通过89例全肝切除标本研究[15],其中75例(84.28%)无包膜,标本上主癌灶边界不易界定,为正确认识肝癌在癌周亚临床病灶不规则分布的病理学特点提供了可靠的依据,也为肝癌病理学靶区合理设计指出方向。近10年来国内外对三维适形放疗研究报道较多,对肝癌3DCRT的挑战与思考提供参考:

黄尚校等[32]对283例原发性肝癌患者进行3DCRT,肿瘤剂量(51.85 ± 6.55) Gy,每次分割剂量(4.55 ± 1.02) Gy,照射次数(10 ± 4)次,每周3次,隔日1次,完全消退(CR)22例,部分消退(PR)112例,稳定(SD)106例,进展(PD)43例,总有效率(CR + PR)为47.35%(134/283)。1、3、5年总生存率分别为57.0%、29.0%、18.0%,中位生存期为15个月,放疗分割剂量与是否接受介入治疗不是肝癌放疗预后影响因素。

Mornex[33]等报道3D-CRT27例小肝癌,放疗66 Gy/33f/6周,CR80%,中位随访时间为29个月,照射野内控制率为78%,多数的复发在照射野外,中位复发时间7个月。

Liu[34]等报道3D-CRT44例小肝癌,放疗总量39.6~60 Gy,1、3年生存率分别为60.9%和32.0%,43%患者复发转移部位为肝内照射野以外。

Kim[35]等报道3D-CRT治疗70例,放疗总量44~ 54 Gy,1、2年生存率分别为43%和18%,43例(61%)肝内照射野外复发。

蒋国梁[36]报道3D-CRT联合TACE治疗40例,肿瘤剂量52~62 Gy,1年和2年总生存率为72%和62%,其中25例治疗失败,失败主要原因是肝内播散,占84% (21/25)。

居小萍等[37]对65例原发性肝癌行3D-CRT,单纯放疗组29例,其中CR 6例,PR 11例,NC 11例,PD 1例,有效率58.6%;放疗+TACE组36例,CR 8例,PR 16例,NC 9例,PD 3例,有效率66.7%,两组之间疗效无显著性差异(χ2 = 0.446, P > 0.05)。结果表明单纯3D-CRT组与3D-CRT联合TACE组的近期疗效及生存率无显著差异(P > 0.05)。

陈光烈[38]报道56例肝癌随机分组,A组28例TACE加3D-CRT30 Gy/15次,CR3例占10.3%,PR9例占32.5%,总有效率44%;B组28例单纯TACE,PR9例,无CR,总有效率19.4%;1、2、3年生存率A组为42.9%、32.1%和21.4%,B组为46.4%、32.1%和14.3%,两组间差异无统计学意义(P > 0.05),结论TACE联合3D-CRT可以更好的控制原发肿瘤病灶,但对生存率和控制远处转移的贡献不大。

任宝志[39]对64例原发性肝癌患者随机分组为PET/CT定位三维适形放疗组(PET/CT组)和普通CT定位三维适形放疗组(普通CT组),两组靶区放疗总剂量50~60 Gy,放疗后均结合4~6周期TACE治疗;PET/CT组和普通CT组的中位生存期分别为20.5个月和19.7个月,两者差异无显著统计学意义(p = 0.767);PET/CT组和普通CT组1、2、3年生存率分别为78.1%、59.4%、40.6%和71.9%、46.9%、25.0%,两组差异无统计学意义(p = 0.154);两组死亡原因差异无统计学意义,死于局部未控、复发或转移者比例最高,共占总死亡原因的76.7%。

3D-CRT优点:多数照射野内无复发,提示放疗医师在3D-CRT对GTV定位精确,多能消灭原发肿瘤主癌灶[32-39],与手术切除效果一致。

3D-CRT缺点:3D-CRT后多数复发灶均发生在照射野外,3D-CRT失败主要原因是癌周亚临床病灶肝内播散,单纯3D-CRT组与3D-CRT联合TACE组的近期疗效及生存率无显著差异(P > 0.05),提示3DCRT联合TACE未能增效。精确放疗,常规CTV仅在GTV外均匀扩大5~10 mm是影像学靶区“精确放疗”[30-37],显然GTV之外10~60 mm的癌周亚临床病灶必然被遗漏,是“精确放疗”肝癌患者生存期未能显著提高的主要原因[7,8]

全国首提精确放疗概念的著名放疗学者于金明院士总结指出[40]:解剖影像空间分辨率与物理精度几乎已经达到极限,奢华的射线施照设备也已提供了高精确施照的条件,但恶性肿瘤精确放疗疗效仍难以令人满意,值得我们深入思考。

上述资料表明3D-CRT未能杀灭癌周亚临床病灶与术后一样导致复发,全肝切除标本[15]病理能全面地反映肝癌生长和浸润特征,卫星灶距主癌灶的距离多为0.5~3.0 cm,最大距离达6.0 cm,应警惕门静脉瘤栓及卫星灶的存在,特别是距主癌灶较远的卫星灶及门静脉小支内的瘤栓,以及分布在另一肝叶的小癌灶,这些因素在影像学检查时容易漏诊或误诊,放疗医生应引以警惕。Choudhury[41]研究表明,在常规剂量分割条件下,全肝、1/3~2/3肝、1/3肝可耐受剂量分别35 Gy/3~4 W、48~52.8 Gy/5~6 w、66~72.6 Gy/6~7 w,全肝照射>40 Gy时会使75%的患者出现肝功能不全。也就是,受照射体积越大,耐受量越低,反之受照射体积越小,耐受量越高,在不同容积范围内可使不同的局部照射剂量达到杀灭不同体积肿瘤细胞而不影响肝功能的效果,这一特征为现代合理靶区放射治疗肝癌提供了解剖和功能基础。“改良全肝移动条野放疗”30 Gy最大限度地抑制全肝癌旁亚临床病灶和局部小野3D-RT剂量递增至60 Gy抑制主癌灶,并能够保护肝脏代偿功能,才是肝癌病理学靶区治疗方案。因此,是一种值得尝试的安全、有效、副作用小的病理学合理靶区放射治疗技术。

经半个世纪的临床研究,鉴于影像学[32-39]为基础进行CTV判定,并不能客观、准确反映肝癌癌周亚临床病灶的分布范围而遗漏。肝癌合理治疗应包括主癌灶和癌周亚临床病灶在内的所有肿瘤组织施行全面治疗,可最大程度地预防肿瘤复发,这应该是肝癌治疗的理想总目标。符合肝癌病理学[15-23]金标准和ICRU 62号[27]报告规定,才是合理治疗靶区。

5. 倡议

本文提出放射治疗有可能成为治疗肝癌复发的新思路,围绕肝癌癌周亚临床病灶分布范围的认识来讨论三维适形放疗、“改良全肝移动条野放疗”和外科切除的优缺点,利用三者各有所长,优势互补的综合治疗新方案。

呼吁有志攻克肝癌难题的同仁,组织开展放射治疗和外科综合治疗新方案的临床研究,积累有力的多中心循证医学研究证据,有启发性和创新性。

5.1. 方案1:术前放疗

1) 观察组:全肝大野照射(改良全肝移动条野照射30Gy)控制癌旁亚临床病灶,间隙4周,再以小野(3D-CRT)对准原发肿瘤剂量递增照射至60 Gy,能控制主癌灶的放射治疗方案。放疗结束1~2月,待原发肿瘤缩小适合手术者,二期切除。

2) 对照组:介入化疗栓塞2次,每次间隙4周,再行3D-CRT 60 Gy/30 f/6 w。放疗结束2月,待原发肿瘤缩小适合手术者,二期切除。

3) 入组对象:大肝癌,原发性肝癌最大径≤10 cm,无包膜或包膜不完整,浸润性生长,癌旁亚临床病灶或肝门淋巴结 ≤ 1 cm,门静脉主干至二级分支无癌栓,肝功能Child-Pugh A级,KPS ≥ 70分。

4) 评价:客观疗效(1、2、3、5年累积生存率)及总生存期、不良反应和失败原因。

5.2. 方案2:术后放疗

1) 观察组:原发肿瘤外科切除术后,间隙4周,施行改良全肝移动条野照射30 Gy,控制癌旁亚临床病灶。

2) 对照组:术后4周,TACE2~3次,每次间隙4周。

3) 入组对象:小肝癌,主体癌己切除,癌旁亚临床病灶或肝门淋巴结 ≤ 1 cm,门静脉主干至二级分支无癌栓,肝功能Child-Pugh A级,KPS ≥ 70分。

4) 评价:客观疗效(1、2、3、5年累积生存率)及总生存期、不良反应和失败原因。

6. 肝癌日常临床放疗适应症:(供参考)

1) 三维适形放射治疗(3D-CRT)根治适应症:小肝癌 ≤ 5 cm肝癌,肿瘤边界清晰,不伴癌旁亚临床病灶。

2) 一般情况好,肿瘤局限的进展期患者,根治性放疗先用改良全肝移动条放疗30 Gy,再小野3D-CRT放射治疗至60 Gy,争取部分肿瘤缩小后二期切除。

3) 虽已有肝内播散但一般情况好,无黄疽、腹水者先行改良全肝移动条野放疗30 Gy,視情况部分患者可缩野3D-CRT加量至60 Gy。

4) 有门静脉癌栓者,可3D-CRT先对准癌栓放疗,待癌栓缩小甚至消失時,再視情况作改良全肝移动条野放疗。

5) 对肝门或胰周淋巴结转移,肾上腺转移或骨转移,放疗多有效。

6) 对肿瘤位于肝门区压迫所致的黄疸或腹水,可3D-CRT对准肝门靶区精确放疗,以解除压迫缓解症状。

7) 肝硬化不是放疗的禁忌证,只要不是严重肝硬化伴有肝功能损害,放疗即可进行。

8) 腹水是放疗的相对禁忌症,如对症利尿有效,可行改良全肝移动条野放射,尚有姑息性疗效;

9) 转移性肝癌先行改良全肝移动条野放疗30 Gy,視情况部分患者可缩野3D-CRT加量至50~60 Gy。

10) 手术后、TACE或消融治疗后,间隙4~8周,施行改良全肝移动条野照射30 Gy,控制亚临床病灶。

11) 弥漫型肝癌,明显黄疸、大量腹水、肝功能严重损害者禁忌放疗。

7. 放疗有可能成为治疗肝癌复发的新思路成功病例分享

例1:康复者近照,江门市氮肥厂工人,国际上第1例肝右叶巨大肝癌(13 cm × 10 cm),于1987年9月23日经术前放射治疗(改良全肝移动条野照射30 Gy,间隙4周,再以小野对准原发肿瘤递增照射至60 Gy),放疗结束后4周,原发肿瘤缩小至6 cm × 6 cm,于1987年12月29日二期切除成功,无瘤健在26年(术前放疗术者 郑作深主任医师,外科术者 陈耀辉主任医师),成为全球首先吃此螃蟹的医师。

例2:康复者(左1)与作者(右1)合照,深圳市个体户,国际上第5例肝右叶巨大肝癌,于1993年3月13日经术前放射治疗缩小后,于1993年8月25日二期切除,无瘤健在20年。

例3:江门市某摩托车配件厂职工近照,2005年4月4日小肝癌切除术,2007年9月12日CT发现全肝多发性转移,自主研发-施行改良全肝移动条野放射治疗30 Gy,随访术后7年(改良全肝移动条野放疗后5年),带瘤生存。

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