Asian Case Reports in Emergency Medicine
Vol.2 No.04(2014), Article ID:14315,4 pages
DOI:10.12677/ACREM.2014.24004

Research Progress of Kawasaki Disease

Feng Su, Dongdong Kong, Haiyun Zhou, Yaqin Wang

Xinjiang Deyuan Bioengineering Co., Ltd., Urumqi

Email: sufeng0706@163.com

Copyright © 2014 by authors and Hans Publishers Inc.

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Received: Sep. 9th, 2014; revised: Oct. 3rd, 2014; accepted: Oct. 15th, 2014

ABSTRACT

Kawasaki disease is an acute febrile rash disease of systemin vasculitis and has become one cause of acquired pediatric heart disease in child. It will result in coronary artery damage and even lead to myocardial infarction and sudden death. IVIG is recognized as an effective drug treatment of Kawasaki disease. This review covers for mechanism and IVIG treatment of Kawasaki disease.

Keywords:Kawasaki Disease, Pathogenesis, IVIG

川崎病的研究进展

苏  峰,孔冬冬,周海云,王雅琴

新疆德源生物工程有限公司,乌鲁木齐

Email: sufeng0706@163.com

收稿日期:2014年9月9日;修回日期:2014年10月3日;录用日期:2014年10月15日

摘  要

川崎病是一种以全身血管炎为主要病变的急性发热性出疹疾病,也是儿童后天性心脏病的诱因之一,严重者导致冠状动脉损伤,甚至引起心肌梗死及猝死。IVIG是公认的治疗川崎病的有效药物,本文就川崎病发病机制及IVIG对川崎病的治疗做一综述。

关键词

川崎病,发病机制,IVIG

1. 引言

川崎病(Kawasaki disease, KD)又称为皮肤黏膜淋巴结综合症,是一种以全身血管炎为主要病变的急性发热性出疹疾病[1] ,1967年由日本医生川崎富首次报道,KD的并发症主要表现为心肌梗死、形成冠状动脉瘤[2] 。静注人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)自20世纪80年代以来已广泛应用于川崎病(KD)的治疗,是川崎病(KD)治疗的支柱药物之一,本文就KD的发病机制及IVIG对KD的疗效作一综述。

2. 川崎病(KD)及其发病机制

川崎病(KD)好发于5岁以下儿童和婴幼儿,临床特征表现为持续发热、眼结膜充血、不同程度的口腔黏膜炎、多形性皮疹、手足硬性肿胖伴指尖脱屑、非化脓性淋巴结炎。KD是儿童后天性心脏病以及发生过敏性疾病的重要因素,也可能是成人缺血性心脏病的致病原因之一。KD发病的病理变化主要是心血管、消化、泌尿、造血系统等器官和组织的炎性反应,尤其是对冠状动脉的损害。

成熟骨髓树突状细胞可能激活T细胞原位而导致冠状动脉的损害,进一步研究表明,在KD急性期血管内皮生长因子(VEGF)含量显著升高[3] ,可引起皮疹及手足皮肤广泛硬性水肿。VEGF主要由血管平滑肌细胞生成,能够提高微血管的渗透性而造成血管周围水肿,当血管发生炎症时,VEGF被释放,导致血管壁破坏,参与冠状动脉损坏的进程。动脉血管基质代谢紊乱是冠状动脉扩张、动脉瘤发病的重要因素之一。金属基质蛋白酶MMPs在体内主要降解细胞外基质(ECM),参与结缔组织的降解、重建炎症反应、肿瘤扩散和缺氧缺血损伤等[4] 。对川崎病患儿血清进行研究发现,MMPs活性明显增加,认为MMP-3 6A或6A基因型是发生冠状动脉损害的独立危险因素,张艳兰等[5] 通过检测KD小鼠MMP-9、TNF-α等的表达及活性变化发现,KD急性期MMP-9、TNF-α分泌上调,这可能是KD心脏及冠状动脉炎症发生的通路。

超抗原(葡萄球菌肠毒素、链球菌致热原毒素等)无需抗原呈递细胞处理,其一端与抗原呈递细胞表面MHC-II类分子的非特异区域结合,另一端选择性的识别T细胞TCR-β链V区,且与T细胞的结合无MHC限制。超抗原与MH-II类分子结合后,活化CD4 + T细胞,CD4 + T细胞经活化后分泌的多种细胞因子能促进B细胞多克隆活化、增殖和分化为浆细胞,引起细胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10等炎性因子数目急剧上升,IL-1、IL-6、TNF-α等的增加诱导C-反应蛋白、结合珠蛋白的生成,引起发热反应;与此同时,B细胞激活也会导致一系列自身抗体产生,引起内皮细胞溶解产生细胞毒性作用,进而引起血管炎。

以上结果显示血清中炎性细胞因子水平的升高与冠状动脉病变有很大关系。正常水平的肿瘤坏死因子(TNF-α)促进组织修复、引起肿瘤细胞的凋亡,体内TNF-ɑ含量过高则会破坏机体免疫平衡[6] ,活化血小板分子、促进白细胞介素-1的释放,促进血栓形成,同时产生炎性介质,使炎性反应进一步加剧,并可直接损伤血管内皮细胞,研究发现患者炎性反应越严重患者血清肿瘤坏死因子水平越高。除炎性因子外,一些炎性递质也参与了损伤过程,白三烯B4 (LTB4)作为炎性递质能增加血管通透性、募集髓样白细胞延长、增强炎性反应,LTB4-BLT1通路可能参与了KD血管损伤发病机制。

对于KD患者冠状动脉损伤发生的机制研究者们各持己见。也有研究人员通过细菌热休克蛋白65 (HSP65)模拟宿主自身抗原HSP63的研究表明,HSP65抗原与HSP63抗原存在交叉反应性,且在KD发病期,HSP63的基因转录水平显著增强,上述结果表明细菌热休克蛋白参与了炎症反应。

3. KD临床诊断指标

在KD发病早期若能及时正确的进行诊断并治疗,患者的治愈率会显著增加,且有利于KD的预后。现阶段KD的诊断仍缺乏特异性的病原学依据和实验室指标,传统的诊断方法易造成患者的误诊,延误治疗时机。一些新的诊断方法对KD患者早发现、早治疗具有至关重要的作用。研究表明,血清学指标在临床中可作为KD的诊断依据。黄娟[7] 对此进行了分析,结果表明KD患者血清学D-二聚体、血清反应蛋白、血细胞计数均明显高于对照组,可作为诊断KD的指标。B型利钠肽、抗中性粒细胞抗体,C反应蛋白、抗内皮细胞抗体等指标也可预测冠状动脉的病变。李雪琴等[8] 的研究发现KD患者存在B型利钠肽升高的现象,并且患者血清中C反应蛋白明显的高于对照组,与冠状动脉损害呈现相关性,故分析B型利钠肽与C反应蛋白可作为早期诊断KD的实验室指标。KD急性期平均血小板质量(MPM)水平显著低于正常值,学者认为MPM可作为一项实验室辅助诊断指标应用于KD的早期诊断[9] 。而卡介苗接种部位是否出现红斑、溃疡、硬结等也有利于KD的诊断[10] 。

4. IVIG对川崎病(KD)的治疗

4.1. IVIG对KD的治疗机制

IVIG是一种含有107种不同的IgG分子的混合物,已广泛的应用于免疫调节,其调节作用来源于对细胞产物(细胞因子、趋化因子)的直接中和或调节。在川崎病(KD)发病早期、大剂量的使用静脉注射人免疫球蛋白可在一定程度上改善预后。

IVIG能够调节TNF-α、IFN-γ、IL-1等在炎症免疫应答过程中的中介蛋白,抑制这些中介蛋白的过量生成,从而降低抗–内皮细胞抗体的细胞毒活性,减轻炎症反应,降低对冠状动脉血管的损害。彭婉君等[11] 对KD患者输注IVIG进行治疗,结果显示,治疗后KD患者血清中各炎性细胞因子数量下降,冠状动脉病变发生率明显低于文献报道的20%,且高剂量组患者血清炎性因子下降更明显、冠状动脉病变发生率更低,说明注射IVIG可降低KD患者血清中炎性因子水平和冠状动脉病变发生率;IVIG可提高抑制性T细胞的功能,抑制B淋巴细胞的活性,减少CD4+细胞的合成;IVIG能够显著抑制KD血清诱导BLT1的表达,抑制内皮细胞分泌LBT4,阻断LTB4-BLT1通路[12] ;IVIG中还含有独特性抗体(anti-idio-typic antibodies),其对自身抗体的形成有抑制作用,直接对抗毒素对组织细胞的损伤、血小板粘附、聚集和释放过程,对抗局部血栓的形成。

4.2. IVIG对KD的治疗时机及剂量选择

在川崎病(KD)发病后5~7天内静脉注射人免疫球蛋白可有效地降低冠状动脉瘤的发生率,发病5天内使用易发生IVIG无反应现象,而7天后注射疗效将会减弱,谢利剑等[13] 回顾性分析了1682例KD患儿的临床资料,结果显示在病程5~10天内使用IVIG有疗效。对于早期未能及时得到治疗的KD患者而言,病程10~14 d仍出现发热、血沉增快等炎症表现的,仍需输注IVIG。

IVIG作为治疗KD的支柱药物已得到医学研究者的认同,但对于IVIG的使用剂量仍有争议。朱俊芳等[14] 认为单次、大剂量的使用IVIG有利于KD的治疗,李渝华等[15] 报道了采用2 g/kg × 1次的治疗效果优于分次给药,彭婉君等[11] 的研究也得到了相同的结果。静脉大剂量注射IVIG,能够缩短KD发热时间及临床表征持续时间、降低冠状动脉病变发生率,但是单次大剂量的注射会突然增加血液粘度,这也增加了血栓形成的概率,再者IVIG价格较高,大剂量的使用无形中增加了患者的经济负担。丁艳等[16] 研究表明IVIG 2 g/kg × 1次和1 g/kg × 1次治疗KD的临床疗效及免疫学效应相当,从效益/价值比原则来说,推荐IVIG 1 g/kg × 1次的治疗方法;胡珊等[17] 的研究表明在临床症状消退时间、冠状动脉损伤发生率以及各检查指标恢复情况来说,2 g/kg × 1次和1 g/kg × 1 IVIG输注方案无显著差异,1 g/kg × 1 IVIG输注可作为KD治疗的首选方案。

4.3. IVIG无反应川崎病的治疗

由于IVIG用量不足、机体代谢亢奋、效应细胞的Fc受体未成熟、IVIG制品的浓度不同等原因,IVIG治疗KD会出现无反应现象。研究表明[18] IVIG无反应患者淋巴细胞比例、血清清蛋白及血清钠水平都较IVIG有效者低,这一结果也说明基因因素可能是IVIG无反应的高危因素。

我国KD患者出现IVIG无反应的概率为5%~10%[19] ,对于IVIG无反应川崎病(KD)的治疗一般采用大剂量IVIG追加治疗方法。张雅媛等[20] 对281例KD患者进行IVIG治疗,其中12例对首次IVIG治疗无反应,发生率为4.27%,对无反应组进行IVIG 2 g/kg × 1次输注,治疗有效率达83.3%。刘凡等[21] 用IVIG治疗了378例KD患儿,无反应发生率为6.35%,与敏感组相比较,无反应组患者血清清蛋白含量显著降低,对其再治疗时注射IVIG 2 g/kg,患者均退热。任跃等[22] 对410例川崎病(KD)患儿进行回顾性分析发现,无反应组血红蛋白、白蛋白含量较敏感组明显降低,对38例IVIG无反应患儿予第二剂2 g/kg输注,其中31例KD临床症状得以缓解。由此可见对IVIG无反应川崎病(KD)采用大剂量IVIG再次输注的治疗方案,效果较理想。仍不成功者,也可采用糖皮质激素、乌司他丁等新药进行治疗,但其疗效还有待进一步的观察。

5. 小结

川崎病(KD)发现至今已有50多年,但其具体的发病机制仍不甚清楚,对KD的治疗也是以抗炎、保护冠状动脉、防止冠状动脉瘤及心肌梗死为主,单次、大剂量输注IVIG效果较佳,但同时也会出现较多的副作用,新型药物的出现也增加了IVIG无反应患者对治愈的希望。随着医学的发展,对KD患者临床治疗经验的不断丰富,明确KD发病原因并对症下药,以期达到最佳的效果。

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