ABSTRACT

Modafinil is a novel central stimulant drug and relatively small in side effects. The new synthetic route of Modafinil was designed in this paper. Improved synthetic route of modafinil and optimized synthetic conditions were investigated. The reaction time was greatly shortened, the reactions condition was mild and the operation of synthesis was simple. Key products were characterizated by IR, MS and ¹H NMR.

Keywords:Modafinil, 2-Benzhydrylsulfanylacetamide, Thiourea, Synthesis

莫达非尼的合成新方法

史云争^1,2，张晓辉^1,2，周  毅¹，李德鹏^1,2*

¹大连大学环境与化学工程学院，大连

²大连大学辽宁省生物有机化学重点实验室，大连

Email: ^*lidepeng@dlu.edu.cn

收稿日期：2014年8月12日；修回日期：2014年9月10日；录用日期：2014年9月18日

摘  要

莫达非尼是一种新型的中枢神经精神兴奋药物，毒副作用小。本文提出了中枢神经兴奋药物莫达非尼合成的新方法，改进了莫达非尼合成路线，优化了合成工艺条件，大大地缩短了反应时间，反应条件温和，合成操作简便。用IR、MS、¹H-NMR表征了主要产物结构。

关键词

莫达非尼，二苯甲硫代乙酰胺，硫脲，合成

1. 引言

莫达非尼是由Lafon公司于1979合成[1] 该药物最初用于治疗自发性嗜睡症和发作性睡眠症[2] [3] 。同传统的中枢兴奋药物咖啡因、苯丙胺类等相比，莫达非尼无明显毒副性及成瘾性，对抑郁症、多发性硬化症、性能力等[4] [5] ，都有很好的改善且具有耐受性。我们前期对莫达非尼的合成工作进行了报道[6] ，文献[7] [8] 对Lafon合成路线进行改进，把酰氯化、氨解合二为一，相对地缩短了工艺过程和减少了后处理的麻烦。但我们设计的路线更为简便，二苯甲醇、硫脲、氢溴酸、氢氧化钠、氯乙酸一步得到二苯甲基硫代乙酸(2)，产率高达99.1%；而后酰氯化和氨化合为一步，最后用双氧水氧化得莫达非尼(1)，总产率也提高到84.6%。具体合成路线见图1。

2. 实验部分

2.1. 仪器与试剂

X-4数字显示显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司)，傅立叶变换红外光谱仪Nicolet 550 (Nicolet company USA)，核磁共振仪Bruker A V400 (内标TMS)(BRUKER公司)，气质联用仪HP 6890/5973 GC-MS (美国Hewlett-Packard公司)，试剂为分析纯或化学纯，使用前未进一步纯化。

2.2. 二苯甲基硫代乙酸(2)的合成

将1.84 g (10.00 mmol)二苯甲醇、0.92 g (12.00 mmol)硫脲和5 mL水加入三口瓶，再加入3 mL (22.00 mmol)浓氢溴酸后，70℃反应0.5 h；滴加4 mL 45% NaOH，再加入1.7 g (18.00mmol)氯乙酸反应2.0 h，倒入冷水中，pH = 1~2，有大量的白色固体生成，过滤、洗涤、干燥，得到二苯甲基硫代乙酸2.56 g，收率99.1%，mp 120℃~122℃，(文献[1] ：mp 122℃~124℃)。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ：7.16~7.39 (m, ¹⁰H, Ar)，5.36 (s, H, CH)，3.04 (s, ²H, CH₂)；IR (KBr) v：2952 (CH₂)，1689 (C=O)，1488 (-Ph)，695 (C-S)；MS (m/z) (%)：167，152。

图1. Modafinil的合成路线

2.3. 二苯甲基硫代乙酰胺(3)的合成

将2.58 g (10.00 mmol)二苯甲基硫代乙酸溶于10 mL的二氯甲烷中、滴加1.3 mL (18.00 mmol)氯化亚砜，40℃反应2 h，蒸出过量的氯化亚砜，得到棕色的液体，再加入10 mL的二氯甲烷溶剂，滴加7 mL (50.00 mmol)的浓氨水，然后40℃反应3 h (TLC监测)，倒入冷水中，析出棕色固体，过滤、柱分离(V_石油醚:V_乙酸乙酯 = 2:1)干燥，得到二苯甲基硫代乙酰胺2.30 g，收率89.4%，熔点108℃~109℃。(文献值[1] ：mp 110℃)¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ：7.2~7.4 (m, ¹⁰H, Ar-H)，6.49 (s, ¹H, NH₂)，5.71 (s, ¹H, NH₂)，5.14 (s, ¹H, CH)，3.06 (s, ²H, CH₂)；¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ：171.4，140.4，129.0，128.4，127.8，55.0，35.7；IR (KBr) v：3375 cm⁻¹ (NH₂)，2952 (CH₂)，1629 (C=O)，1598，1494，1452 (-Ph)，1373 (C-N)，694 (C-S)；MS (m/z) (%)：257(M⁺)，199，167，152，139，121，77。

2.4. 莫达非尼(1)的合成

将2.57 g (10.00 mmol)二苯甲硫代乙酰胺(5)溶于10 mL二氯甲烷，搅拌升温到40℃，加入1.5 mL (15.00 mmol)过氧化氢，以TLC监测，反应结束后蒸出二氯甲烷后倒入冰水中，有白色固体析出，过滤，柱分离(V_石油醚:V_乙酸乙酯 = 1:1)，干燥，得到莫达非尼固体2.61 g，收率95.5%，mp 164℃~165℃(文献值[1] ：mp 164℃~166℃)。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ：7.40-7.51 (m, ¹⁰H, Ar-H)，7.07 (s, ¹H, NH₂)，5.66 (s, ¹H, NH₂)，5.22 (s, ¹H, CH)，3.52 (d, J = 14.6, ¹H, CH₂)，3.14 (d, J = 14.6, ¹H, CH₂)；¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ：166.2，134.5，134.3，129.7，129.6，129.1，129.1，129.0，129.0，72.0，51.4；IR (KBr) v：3378 (NH₂)，2987 (CH₂)，1675 (C=O)，1501，1452 (-Ph)，1030 (S=O)，701 (C-S)；MS (m/z)：167，152。

3. 结果与讨论

3.1. 氢溴酸对二苯甲基硫代乙酸产率的影响

由表1可以看出，在其它物质量不变情况下，只改变氢溴酸的用量考察反应产率，二苯甲醇和氢溴酸摩尔比为1.0:2.2时，二苯甲基硫代乙酸的产率达99.1%。

3.2. 氢氧化钠对二苯甲基硫代乙酸产率的影响

合成二苯甲基硫代乙酸时，碱的量一般要稍大于总酸的量，二苯甲巯基甲脒氢溴酸盐要消耗NaOH，氯乙酸也要转变为氯乙酸钠；但是NaOH也不能过量太多，碱过多会使氯乙酸钠发生水解反应而导致产率降低，所以合成时选用摩尔比为1.0:1.2:2.0:3.5:1.7(表2)。

3.3. 温度对二苯甲基硫代乙酰胺产率的影响

二苯甲基硫代乙酸:氯化亚砜:氨水为1.0:1.8:6保持恒定，改变反应温度考察其对产率的影响。从表3可以看出，最适宜的温度是在40℃，产率最高。反应温度过低时产率低，而反应温度过高，也会使水解副反应增加而导致产率降低。

3.4. 氯化亚砜用量对二苯甲基硫代乙酰胺产率的影响

从表4可以看出，氯化亚砜在进行酰氯化反应时，一般需要氯化亚砜过量。在二苯甲基硫代乙酸:氯化亚砜为1.0:1.8时产率最好，氯化亚砜过量太多，对产率增加影响不大，造成氯化亚砜的浪费。

3.5. 氨水的量对二苯甲基硫代乙酰胺产率的影响

二苯甲基硫代乙酰氯用氨水氨解时，由于氨上的氮原子亲核性强于水中的氧原子，故氨解反应的同时还伴随着水解，为保障有足够的氨参与亲核取代，氨水需要大大过量。在其它量不变的情况下，二苯

甲基硫代乙酸:氯化亚砜:氨水为1:1.8:4.0得到好的产率(表5)。

3.6. 过氧化氢对氧化反应的影响

硫代化合物氧化时，可氧化生成砜，一般选择氧化能力较弱的有机过氧酸或过氧化氢[9] [10] ，应控制过氧化氢的量，防止过度氧化，当摩尔比为1:1.5时产率最佳(表6)。

4. 结论

文中设计了合理的莫达非尼合成路线，由反应得到氢溴酸盐不经分离在碱中直接与氯乙酸反应，一步合成二苯甲基硫代乙酸，减少了分离提纯操作。再经酰氯化、氨化，最后双氧水氧化高产率的得到了

莫达非尼，具有反应条件温和、操作简便、总产率高等优点。

参考文献 (References)

NOTES

^*通讯作者。