Advances in Clinical Medicine
Vol.07 No.05(2017), Article ID:23037,7 pages
10.12677/ACM.2017.75053

Research Progress on the Role of CypA in Coronary Heart Disease

Zhiqiang Zhu1, Jingtao Guo2*, Jiang Zhou2, Jinyan Zhang2

1Chengde Medical College, Chengde Hebei

2Second Affiliated Hospital of Chengde Medical College, Chengde Hebei

Received: Nov. 24th, 2017; accepted: Dec. 8th, 2017; published: Dec. 15th, 2017

ABSTRACT

Cyclophilin A (CypA), one of the most important members of the cyclophilin family, is a widely distributed, abundant and highly conserved protein. It has peptidyl-prolyl cis-trans isomerase (PPIase) activity and molecular chaperone effect. It has many intracellular functions, like protein folding and transportation, intracellular signal transduction and regulation of other protein transcription activities and so on. Outside cells, CypA, as an oxidative stress-induced secretion factor, can stimulate the migration and proliferation of vascular smooth muscle cells. It can also increase the adhesion of endothelial cells, molecular expression, and mediate inflammatory responses, and participate in immunosuppression and the metabolism of cholesterol. Besides, CypA can promote the occurrence and development of atherosclerosis and has close relations with the formation of coronary atherosclerotic heart disease.

Keywords:Cyclophilin A, Atherosclerosis, Coronary Heart Disease, Cholesterol Metabolism

CypA在冠状动脉粥样硬化性心脏病中作用的研究进展

朱志强1,郭靖涛2*,周江2,张金艳2

1承德医学院,河北 承德

2承德医学院第二附属医院,河北 承德

收稿日期:2017年11月24日;录用日期:2017年12月8日;发布日期:2017年12月15日

摘 要

亲环素A (Cyclophilin A, CypA)属于亲环素家族最重要成员之一,是一种广泛分布的、丰富的、高度保守的蛋白质。它具有肽基脯氨酰顺反异构酶(PPIase)活性和分子伴侣效应。在细胞内,它具有蛋白折叠、运输、细胞内信号传导和调节其他蛋白转录活性等作用。在细胞外,亲环素A (CypA)作为一种氧化应激诱导分泌因子,可刺激血管平滑肌细胞迁移、增殖,增加内皮细胞黏附、分子表达和介导炎性反应,并参与免疫抑制和胆固醇的代谢,促进动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)的发生发展,与冠状动脉粥样性心脏病(Coronary heart disease, CHD)的形成关系密切。

关键词 :亲环素A,动脉粥样硬化,冠状动脉粥样硬化性心脏病,胆固醇代谢

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1. 引言

冠心病是威胁人类健康的主要疾病,在西方国家是导致死亡的主要原因 [1] ,在我国冠心病发病率和病死率处于持续上升阶段。尤其近年来的研究发现亲环素A (CypA)参与动脉硬化的发生和发展过程 [2] [3] [4] ,在血管平滑肌细胞增生和血管狭窄等的病理过程中起重要调节作用,和心血管疾病密切相关,本文将就CypA在冠状动脉粥样性心脏病(Coronary atherosclerotic heart disease, CHD)发生发展过程中的作用,现综述如下:

2. CypA简介

2.1. CypA发现

1984年Handschumacher等 [5] 从猪肾和牛胸腺细胞中发现的能特异性结合免疫抑制剂环孢素A(Cyclosporine A, CsA),具有多种生物学功能的蛋白,根据其氨基酸序列特征,及其在细胞中的分布,将其定名为Cyclophilin A,具有肽基顺反异构酶活性的一组蛋白所组成,具有高度的保守性,广泛表达于原核和真核细胞中。

2.2. CypA构成

CypA由含有165个氨基酸的多肽单链构成,其分子约18 kDa。研究发现 [6] [7] ,其蛋白质二级结构水平,除少量的α-螺旋、β-转角及无规卷曲外,主要由八条反向平行的β折叠片段组成,两端均由α-螺旋所封闭,构成CypA桶装疏水状中心,中心包含Arg55、Gln63和His126三个重要的疏水性残基,与多数配体作用时形成氢键与这三个残基密切相关,桶的侧面存在催化肽脯氨酰基酰胺键顺反异构的活性部位。

2.3. CypA表达

人类编码CypA的基因位于染色体7p13位点上,长度约为6.48 kb,内含5个外显子区域 [8] 。另外还有4个假基因分别位于第3、10、14、18号染色体上。因为CypA进化的高度保守性,所以它在各种生物和组织中的表达差异很小 [9] 。在人体中,各种正常组织均有CypA表达,占细胞内蛋白表达量的0.1% [10] ,可以被单核细胞、血管平滑肌细胞、血管内皮细胞通过囊泡运输的方式分泌至细胞外,从而发挥重要的生物学功能。

3. CypA的生物学功能

3.1. CypA肽脯氨酰顺反异构酶功能

CypA具有肽脯氨酰顺反异构酶PPIase活性,参加体内蛋白质的折叠、转运与组装。PPIase可以催化含脯氨酸的蛋白质活性空间结构形成,是非常关键的限速酶之一 [11] ,在蛋白质的折叠起始过程中,蛋白质顺反结构间的转化和蛋白质多聚体构象的维持,与CypA的PPIase活性有关。CypA主要通过trans180-TS2-cis180催化途径,然后将cis180转化为cis0,再释放cis0,从而完成肽脯酰胺键的顺反异构 [12] 。关于CypA的PPIase活性,人们还发现,在氧化应激的条件下,血管平滑肌细胞可以分泌CypA,并通过ROS介质激活ERK1/2,从而促进血管平滑肌细胞的增殖,还能够趋化炎症细胞和血管内皮细胞至损伤部位,参与血管重构,提示CypA与血管损伤疾病有关 [13] 。

3.2. 介导CsA参与的免疫抑制

CypA是CsA最重要也是发现最早的胞内受体 [14] 。CypA的疏水性活性中心可以与CsA结合形成CypA-CsA二元复合物,通过促进T细胞凋亡、抑制T细胞活化,阻断信号传导、从而达到免疫抑制的作用。CsA进入T细胞后,与CypA相互作用,激活CypA的核酸酶活性,降解DNA,从而促进T细胞的凋亡 [13] 。CypA-CsA二元复合物可以抑制钙调神经素(calcineurin, CaN)的活性,阻断活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cell, NF-ATc)去磷酸化,下调淋巴因子表达,从而抑制T细胞活化 [15] 。CypA-CsA二元复合物还可以阻断MAPK信号通路中的p38、MAPK和JNK的活化,抑制白细胞介素2(IL-2)、白细胞介素2R(IL-2R)、白细胞介素4(IL-4)等基因转录激活的过程,使T细胞不能从G0期转变为G1期,而阻碍T细胞的增殖。

3.3. CypA类细胞因子功能

CypA在特殊情况下可以被分泌到细胞外,发挥非PPlase依赖性类细胞因子作用,参与炎性反应、血管重构、细胞凋亡 [16] 等生物学过程。有研究证实 [17] 细胞外的CypA对嗜中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞具有化学诱导的作用,可以促进炎性细胞向炎性部位聚集。CypA与CDl47相互作用可以诱导单核细胞中的前炎性反应。Claude等 [18] 研究显示:CypA可以通过隔离细胞色素C(CytC),抑制线粒体凋亡途径的凋亡复合物形成,负向调节细胞凋亡。CypA和凋亡诱导因子(AIF)在染色质溶解过程中具有协同作用。

3.4. CypA参与胆固醇的代谢

Caveolin-1是介导细胞膜上Caveolin区域胆固醇的关键蛋白。CypA内部含有Caveolin-1结合区域,可以和细胞膜上的Caveolin-l结合,参与细胞质膜微囊(Caveolae)合成,通过介导细胞内外的胆固醇转运,从而维持细胞内外胆固醇的平衡。CypA内部还含有特异性热休克蛋白结合区,有利于胞内的CypA与Caveolin-1、Cyp40及HSP56形成复合体,充当细胞质内胆固醇的运输载体。此外,CypA还可以通过疏水区两端脯氨酸残基的顺反异构化作用,加速蛋白折叠,改变Caveolin-1的空间构象,影响胆固醇的结合,从而影响胆固醇的代谢 [19] ,因此推断CypA与脂代谢疾病的发生有关。Jin S等的实验研究 [20] 发现巨噬细胞中的清道夫受体可调控CsA的浓度,提示作为CsA胞内受体的CypA可对动脉粥样硬化的发病产生影响。

4. CypA与动脉粥样硬化

4.1. CypA与单核/巨噬细胞

在动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)的发生发展过程中,单核/巨噬细胞是关键的炎性细胞,在趋化因子的作用下,单核细胞黏附于内皮细胞表面渗入血管壁,并在巨噬细胞集落刺激因子的作用下,分化成巨噬细胞。巨噬细胞表面表达清道夫受体吞噬氧化脂质蛋白,在吞噬大量的氧化脂质蛋白后,巨噬细胞分化为泡沫细胞,参与斑块形成。有研究显示 [2] CypA作为一种趋化因子,对单核细胞具有趋化作用。CypA可以和单核细胞膜上的细胞外基质金属蛋白酶诱导因子(extracellular matrix metalloproteinase inducer, EMMPRIN)受体集合,激活EMMPRIN细胞外信号调节激酶(EMMPRIN-ERK)-细胞核因子kB (nuclear factor kappa B, NF-kB)通路,诱导单核细胞分泌基质金属蛋白酶-9(MMP-9),而EMMPRIN-ERK在细胞的生长和分化中具有重要作用。NF-kB是一种核转录因子,参与炎症过程中多信号转导,是AS发生的重要途径。巨噬细胞也能分泌CypA,并且通过EMMPRIN-ERK及NF-kB途径反馈作用于巨噬细胞,使巨噬细胞表达MMP-9 [21] 。MMP-9与巨噬细胞集落刺激因子参与AS的发生与发展 [22] 。另有研究表明 [23] ,CypA上调动脉粥样硬化泡沫细胞MMP-2、MMP-9的表达及活性,增加泡沫细胞黏附及侵袭能力。

4.2. CypA与血管平滑肌细胞

在AS发展过程中,血管平滑肌细胞(VSMC)从血管壁中膜移行至内膜进行增殖和重构,并表达及分泌一些炎症介质,介导炎症反应。研究发现,CypA能显著增加人主动脉平滑肌细胞及肺微血管内皮细胞增殖,CypA对人主动脉平滑肌具有促有丝分裂的作用。Satoh等研究发现 [13] ,CypA对平滑肌细胞有趋化作用,可以使其移行至内膜下并发生增生,而使血管重构。有研究证实,在活性氧(ROS)的作用下,VSMC产生CypA,经囊泡形成、囊泡运输与细胞膜融合等过程分泌到细胞外。在血管平滑肌细胞中,CypA是双相介质,可由VSMC分泌,也可反作用于VSMC,刺激VSMC细胞内的细胞外信号调节激酶(ERK1/2)、AKt、JAK激活,导致其增生肥大、核内复制和凋亡等 [23] 。有研究显示 [24] ,过表达的CypA可以在平滑肌细胞中加强ROS的产生,增多的ROS刺激VSMC分泌更多的CypA,从而产生恶性循环。体内过多的ROS作用于细胞能导致脂质的过氧化、蛋白质的氧化失活及DNA的损伤突变等 [25] 。随着ROS增加,机体的氧化还原反应被破坏,进而促使LDL氧化及泡沫细胞的形成,造成斑块形成和发展 [26] 。VSMC中增多的ROS可以介导生长分化、细胞迁移和凋亡及炎症因子分泌等病理过程,促进血管壁的炎症反应,增加血管细胞黏附分子(VCAM)的表达,导致斑块进展,还可以通过诱导细胞凋亡及成骨样表型转换,促进钙化斑块的形成,导致血栓的形成和斑块的破裂等 [27] 。

4.3. CypA与泡沫细胞

泡沫细胞又叫荷脂细胞。在AS形成的早期,血管内单核细胞和内皮细胞通过吞噬过量脂质使细胞泡沫化,而泡沫细胞是组成粥样斑块的关键细胞,是AS发生、发展的主要病理生理过程。典型的病理改变为细胞胆固醇代谢失衡,胆固醇酯在细胞里大量聚集。目前认为细胞泡沫化的主要机制是胆固醇流出受阻。相关文献报道参与调控荷脂细胞胆固醇向外转运的蛋白质包括小凹蛋白家族(如Cav-1、2、3)、腺苷三磷酸结合盒转运体A1、亲免素家族(如CypA和Cyp40)和热休克蛋白(heat shock protein, HSP)家族(如HSP56和HSP90)等,其中Cav-1胞内转运体系主要由胆固醇转运复合物Cav-1/CypA/Cyp40/HSP56构成,是细胞内胆固醇转运的主要载体。有研究发现 [28] ,经氧化低密度脂蛋白诱导的RAW264.7巨噬细胞泡沫化的过程中,CypA表达下调,细胞胆固醇酯/总胆固醇的比值不断上升,提升CypA与胆固醇转运密切相关,推测氧化低密度脂蛋白诱导的胆固醇在细胞内集聚及通过CypA减少所导致的细胞内胆固醇流出受阻,共同促进泡沫细胞的形成 [29] 。

5. CypA与冠状动脉粥样硬化性心脏病

5.1. CypA与心肌缺血–再灌注损伤

AS的斑块破裂、血栓形成及管腔狭窄等均可诱发血管阻塞,导致心血管事件的发生。阻塞的血管再通将使缺血的心肌发生不同程度再灌注损伤。心肌缺血–再灌注损伤是一种炎性病变,主要与自由基作用、钙超载及白细胞激活有关。心肌缺血/再灌注损伤有心肌梗死、心肌顿抑、收缩功能减退等表现。CypA以CDl47和PI3K依赖方式诱导单核细胞趋化、聚集和对内皮细胞黏附,提示CDl47及配体CyPA是心肌缺血/再灌注损伤后的炎性介质。有实验表明,心肌细胞在缺血/再灌注或体外缺氧/复氧情况下CypA和CDl47的表达增加,CyPA可通过CDl47激活心肌细胞ERKl/2、p38MAPK、应激激活性蛋白激酶和Akt信号途径,并上调抗凋亡蛋白Bcl2的表达,提示通过这种自分泌机制CypA可以保护心肌细胞对抗氧化应激诱导的细胞凋亡 [30] 。另有研究显示,CypA对膜Na+/Ca2+交换蛋白的表达有重要作用,CypA的存在有助于细胞内Ca2+浓度增加 [31] [32] ,因此CypA参与了心肌缺血–再灌注损伤的发生。

5.2. CypA与血管再狭窄

目前经皮冠状动脉成形术是冠心病治疗的重要手段,而血管再狭窄是术后影响患者生活质量与心血管危险性的最主要问题之一。冠状动脉再狭窄分三个过程:血管弹性回缩、新生内膜增生和早期血栓形成。Satoh K等的研究中发现 [13] ,CypA表达的增加与新生内膜形成时间平行,提示CyPA在氧化应激诱导的血管损伤中发挥重要作用。血管壁CyPA表达的增加、血管平滑肌细胞的增殖、内皮细胞黏附分子表达的增加和炎性细胞聚集引起血管重构。降低CyPA的表达对低流量血管的炎症反应及血管内膜的形成有保护作用,增加了管腔的直径和降低内膜/中膜的比率。血管平滑肌细胞特异性过度表达CyPA增加中膜同时也增加内膜区域,提示血管平滑肌细胞源的CypA以旁分泌的形式促进细胞的增殖及迁移,引起血管重构。

6. 结语与展望

亲环素A作为一种多功能的蛋白,在动脉粥状硬化的发生和发展过程中发挥着重要作用,在冠心病中的作用也越来越受到关注。更进一步的深入研究亲环素A的生物学功能及其作用机制,将为亲环素A相关性疾病的发病机制和治疗提供新的理论依据,更好的指导相关疾病的诊断和治疗。亲环素A将可能为冠心病的预防及治疗提供新靶标。

文章引用

朱志强,郭靖涛,周 江,张金艳. CypA在冠状动脉粥样硬化性心脏病中作用的研究进展
Research Progress on the Role of CypA in Coronary Heart Disease[J]. 临床医学进展, 2017, 07(05): 314-320. http://dx.doi.org/10.12677/ACM.2017.75053

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