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Ad
v
ances in Marine Sciences
海洋科学前沿
, 2016
,
3(2)
,
58-63
Published Online
June
2016
in
H
ans
.
http://www. hanspub.org/journal/
ams
http://dx.doi.org/10.12677/ams.2016.32009
文章引用
:
赵晓婷
,
汲广东
.
LRRFIP
家族的研究进展
[J].
海洋科学前沿
,
2016, 3
(2
):
58-63.
http://dx.doi.org/10.12677/ams.2016.32009
Advances in LRRFIP Family
Xiaoting Zhao, Guangdong Ji
Institute of Evolution & Marine Biodiversity,
College of Marine Life Sciences, Ocean University of China,
Qingdao Shandong
Received
:
May 24
th
, 2016; accepted: Jun. 27
th
, 2016; published: Jun. 30
th
, 2016
Copyright © 201
6
by authors and Hans Publishers
Inc.
This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY).
http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Abstract
LRRFIPs
was
originated as proteins interacting with
l
eu cine-
rich repeat flightless I gene
(
FLI
)
,
it is
involved many functions, including acting as a transcriptional repressor to inhibit TNF
α
and NF
κ
B
activity, interacting with other proteins to regulate Wnt/
β
-catenin signaling pathway for cytoske-
leton rearrangement, and function as cytosolic nucleic acid sensor against exogenous virus. Phylo-
genetic analysis revealed that LRRFIP1 and LRRFIP2 in mammals, LRRFIP1a
,
LRRFIP1b
and
LRRFIP2
in fishes are all evolved from single proto LRRFIP in early multicellular organisms.
Keywords
LRRFIP, T
ranscrip tional
R epress or
, C
ytoskeleton
Rearrangement
, C
ytosolic
Nucleic Acid Sensor,
E
volution
LRRFIP
家族的研究进展
赵晓婷,汲广东
中国海洋大学海洋生命学院,海洋生物多样性与进化研究所,山东
青岛
收稿日期:
2016
年
5
月
24
日;录用日期:
2016
年
6
月
27
日;发布日期:
2016
年
6
月
30
日
摘
要
LRRFIP
蛋白是能与富含亮氨酸重复序列的
FLI
(
flightless I
)
蛋白相互作用的分子,参与许多生物学过程,
赵晓婷,汲广东
59
包括作为转录抑制因子抑 制
TNF
α
以及
NF
κ
B
的活性,能与其他蛋白相互作用调控
Wnt/
β
-c atenin
信号通
路进而参与细胞骨架的重排以及作为胞质内外源核酸感受器参与抗病毒过程等。系统进化分析显示,高
等哺乳动物中的
LRRFIP1
和
LRRFIP2
,以及鱼类中
LRRFIP1a
,
LRRFIP1b
和
LRRFIP2
都是由早期多细胞
动物中单一的原始的
LRRFIP
进化而来。
关键词
LRRFIP
,转录抑
制子,细胞
骨架重排,胞质核酸感受器,进化
1.
引言
LRRFIP
(
leucine
-
rich repeat in flightless
-
interaction protein
)
是一种可与富含亮氨酸重复序列的
FLI
(
flightless I
)
蛋白相互作用的分子,在上世纪
90
年代就已经在人的
T
淋巴瘤细胞克隆出了
LRRFIP1
蛋白,
只不过那时称之为
GCF2
(
GC
-
binding factor2
)
,之所以称之为
GCF2
因子,主要是因为它是利用已在表皮
癌细胞中被克隆出来的
GCF cDNA
进行核酸杂交得到的两个分子中的一个,这个
GCF
是能够结合在某
些基因启动子富含
GC
的区域,
GCF
2
功能与这个早先发现的
GCF
类似,都能抑制这些基因的表达,如
结合在表皮生长因子受体
EGFR
基因启动子富含
GC
的区域并抑制其表达
[1]
,但这两者的蛋白序列是不
同的。几乎在同一时期,人们又在人和老鼠中发现了
FLAP
蛋白,它含有
N
端卷曲螺旋域,通过
GST pull
down
实验证明其与
F LI LRR
能够相互作用;在
CHO
-
K1
细胞系含有
TRIP
(
TAR RN A intera cting pr otein)
蛋白且其
N
末端与
FLAP
蛋白的
N
端卷曲螺旋域高度同源
[2]
[3]
,说明这两个基因很可能是同源基因
(
或
一个物种中一个基因的不同剪切体
)
,现在它们都被重新命名为
LRRFIP1
蛋白。稍晚一些时间,人们利
用酵母双杂交系统又进一步证实了人的
LRRFIP1
能与
FLI
蛋白的
LRR
结构域相互作用,并且发现了另
一个新的与之作用的蛋白
LRRFIP2
,它 与
LRRFIP1
具有一定的同源性
(
啮齿类
LRRFIP1
和
LRRFIP2
同源
性在
41%
左右
)
[4]
,初步推测它们竞争结合同一位点,执行相似的功能。
2.
LRRFIP
的结构
lrrfip
基因的一个显著特点就是有很多亚型或剪切变体。例如,通过在
NCBI
搜索人类基因组数据库,
我们发现
lrrfip
1
和
lrrfip
2
至少分别存在
49
、
32
种变体,其他脊椎动物中也存在类似情况,这可能与基
因表达的差异调控有关
[5]
。对于
LRRFIP1
亚型
3
而言,它包含了一个
N
端未知功能的结构域,一个由
87
个氨基酸组成的卷曲螺旋和一个核酸结合区域
(
图
1)
[6]
,其实在几乎所有物种的
LRRFIP1
同源蛋白中,
均发现卷曲螺旋结构,且该结构高度保守。
LRRFIP2
也存在这个保守的卷曲螺旋结构,但并不存在与
LRRFIP1
类似的
DNA
结合结构域,且
N
端结构变化较大。
3.
LRRFIP1
的功能
LRRFIP1
广泛表达在各组织器官,定位于细胞质或者细胞核中,与细胞系或细胞状态相关
[7]
,具有
许多复杂功能。在细胞核里,主要作为转录抑制子来降低表皮生长因子受体的表达、
PDGF
α
链的表达以
及直接调控
TNF
α
的表达,而
TNF
α
可以激活
NF
κ
B
,因此
LRRFIP1
可以抑制
NF
κ
B
的活性
[8]
,后来有
研究发现,
LRRFIP1
能与
TNF
上游启动子区域的已结合
polycomb
的非编码
RNA
直接结合,形成抑制复
合物调控
TNF
的表达
[9]
。另外,
TNF
启动子区域的多态性也会影响
LRRFIP1
对它的调控,不仅如此,
谷氨酸转运子
EAAT
2
基因启动子区域存在一种普遍的突变形态:这种突变消除了
AP
-2
基因调控位点,
同时产生了转录抑制因子
LRRFIP1
的结合位点,导致大鼠缺血脑中
LRRFIP1
呈现高表达状态,与血浆
中谷氨酸浓度升高以及人中风早期高频的神经功能恶化有关
[10]
。
赵晓婷,汲广东
60
Fig
ure
1.
Structure of
LRRFIP1
[6]
.
(a)
Domain structure of LRRFIP1
(b)
End
-
on and
(c)
side views
of the
LRRFIP1-
CC homodime r
图
1.
LRRFIP1
的结构
[6]
。
(a) LRRFIP1
结构域
(b)
卷曲螺旋二聚体的末端视图
(c)
侧面图
胞质中,
LRRFIP1
能与其他蛋白如
Fli
-I
、
Dvl
等相互作用
[11]
,也会通过调控
RhoA
的表达来影响细
胞骨架结构。例如,外源
LRRFIP1
可以激活
β
-
catenin
依赖的转录过程,但却被
Fli
-I
所抑制;
LRRFI P1
可以和
p300
协同作用来调控
β
-
catenin
和
LEF1/TCF
的转录,但
Fli
-I
能打破它们的这种协同作用,它们
的互作参与了细胞骨架的重排过程
[7]
。除此以外,
LRRFIP1
能与结合了
GSK
-3
β
的
Dvl
相互作用,通过
抑制
β
-
catenin
的磷酸化,来调控
Wnt
非经典信号通路的平面细胞极性
[12]
以及癌细胞中的经典
Wnt
信号
通路
[4]
。
LRRFIP1
还能促进细胞的转变,如沉默
LRRFIP1
能上调
β
-
catenin
的磷酸化水平并降低其在核
内表达的水平从而抑制
Wnt/
β
-
catenin
信号通路,达到反转上皮细胞间质转型
(
EMT
)
的目的
[13]
。不仅如此,
LRRFIP1
会正向调控
RhoA
的表达,而过表达
LRRFIP1
反而会抑制
RhoA
的表达,进而破坏
actin
或者
细丝蛋白的结构
[14]
。
RhoA
可与
LARG
蛋白的
RGS
结构域互作,通过调节整合素依赖的
RhoA
激活来
诱导细胞粘附、迁移与浸润等过程,促进
结肠
、直肠癌细胞的转移
[15]
。
在免疫方面,
LRRFIP1
能与
Fli
-I
和髓系分化因子
88 (Myd88)
相互作用,而且能够通过与
Myd88
相
互作用正调控
TLR
免疫反应以及核因子
NF
-
κ
B
[16]
。胞质中的
LRRFIP1
能结合双链
RNA
,是一种胞内
模式识别受体,能够探测外源病毒
[17]
,此时
LRRFIP1
可以直接与
dsRNA
以及
AT
或
GC
含量丰富的
dsDNA
结合
[18]
。已经证明机体在受到
poly(I:C)
、
poly(dA:dT)
或
poly(dG:dC) dsDNA
的刺激后,过表达
LRRFIP1
能够显著增强
IFN
-
β
的表达量
[19]
,同时,特 异
性地敲降
LRRFIP1
的
siRNA
能抑制
β
干扰素的
产生,进一步的研究表明,
LRRFIP1
能够与
β
-
catenin
相互作用并使得后者激活并结合到转录因子
IRF3
的羧基端,从而启动
IFN
β
的转录,说明
LRRFIP1
能够调节
I
型干扰素的表达,而该调节过程是通过识
别
B
型、
Z
型
DNA
和
dsRNA
、
RNA
病毒实现的
[20]
。另外也发现,
LRRFIP1
能增加
IFN
-
β
在肝细胞中
的表达,丙肝病毒的存在可以增强这种诱导作用,但是并不能诱导胞质中
LRRFIP1
的表达,过表达
LRRFIP1
可以抑制丙肝病毒的复制
[21]
。
LR
RFIP1
还有其他功能,如
lrrfip1
被
miR
-
132
敲降之后,能抑制平滑肌细胞的增殖
[22]
;磷酸化的
LRRFIP1
会下调其本身的抑制活性,促使巨噬细胞多核化
[23]
;
LRRFIP1
能调控血栓形成,通过与血小
板表面相关的蛋白相互作用来改变血小板细胞骨架结构,影响血小板的凝血功能
[24]
。另外,
lrrfip1
基因
的
SNP
与肥胖、炎症以及精神分裂等病症有关
[25]
。
4.
LRRFIP2
的功能
相比
LRRFIP1
,
LRRFIP2
的功能研究较少。研究发现,它在各组织如肺、肝、脑、肌肉等的细胞中
赵晓婷,汲广东
61
都有广泛表达,主要参与细胞内信 号通路的活化和调控,在发育和免疫 中起作用
[26]
。在发育方面,
LRRFIP2
在其基因组第
26
-
29
外显子上发生的突变和林奇综合症有关
[27]
。
LRRFIP2
能够与
Dvl
相互作
用来增加细胞内
β
-
catenin
的表达水平,并激活
β
-
catenin/LEF
(
淋巴细胞增强子结合因子
)
/TCF
(T
细胞因子
)
依赖的转录活性,爪蟾胚胎中高表达
LRRFIP2
可诱导双脊形成和
Wnt
靶向基因的表达,说明
LRRFIP2
在
Wnt
信号转导过程中起作用
[28]
。在免疫方面,
LRRFIP2
和
LRRFIP1
可以竞争性地和
MyD88
相互作
用来激活
TLR4
信号通路
[4]
,由 于
LRRFIP2
含有很多丝氨酸残基,有研究者发现了对
LPS
刺激敏感的第
202
位磷酸化位点的变化。进一步的研究发现,这个位点的磷酸化修饰可以动态调控
LRRFIP2
-
MyD88
之间的相互作用,从而调控
TLR4
信号通路的强度和持续时间
[29]
。另外,也发现泛素化修饰
LRRF IP2
可以降低其对
LPS
刺激的敏感性
[30]
,而在
LPS
刺激巨噬细胞之后,
LRRFIP2
能正向调控
NF
κ
B
以及促
进细胞因子的产生。最近的研究表明,在巨噬细胞中,
LRRFIP2
是炎性复合体活化的负向调控蛋白,
LRRFIP2
可以通过与
NLRP3
相互作用促进
Flightless
-I
蛋白发挥其抑制
Caspase
-1
活性的功能,从而抑制
炎性复合体的活化以及
IL
-1
β
的剪切成熟
[26]
。在无脊椎动物如凡纳滨对虾中也发现了
LRRFIP2
基因,
在昆虫细胞中过表达
LRRFIP2
可以增强抗微生物多肽的表达,对肠炎弧菌的抵抗具有一定效果
[31]
。
5.
LRRFIP
的演化
蛋白同源性搜索发现,
LRRFIP
仅存在于后生动物中,在植物、真菌和原生生物中并没有发现它的同
源基因,它是一类非常小的蛋白家族。选择几种代表性物种的同源基因的蛋白利用邻接法
(
NJ
)
构建该基
因的系统进化树,结果如图
2
所示:在低等多细胞动物海绵中,只有单拷贝的
LRRFIP
,已知的文昌鱼中
Fig
ure
2.
Phylogenetic
tree of LRRFIP
图
2.
LRRFIP
系统进化树
LRRFIP1
LRRFIP2
Proto
-
LRRFIP
NP 001131024 LRRFIP1 Hom o sapi ens
X P 009442892 LRRFIP1 P an trogl odyt es
NP 001095778 LRRFIP1 Bos taurus
NP 001104781 LRRFIP1 Mus m us culus
X P 004942528 LRRFIP1 Gal l us gal l us
X P 011611989 LRRFIP1 T akif ugu rubri pes
X P 005168781 LRRFIP1b Danio rerio
X P 009302975 LRRFIP1a Dani o rerio
X P 012826459 LRRFIP1 X enopus t ropicali s
X P 012819798 LRRFIP2 X enopus t ropicali s
X P 015137128 LRRFIP2 Gal l us gal l us
X P 005169574 LRRFIP2 Dani o rerio
X P 011601205 LRRFIP2 T akif ugu rubri pes
X P 005222480 LRRFIP2 B os t aurus
NP 001158310 LRRFIP2 Mus m us culus
NP 006300 LRRFIP2 Hom o sapi ens
X P 009443442 LRRFIP2 P an trogl odyt es
X P 002606206 LRRFIP B ranchi ost om a f l ori dae
NP 573082 LRRFIP Dros ophi l a m el anogaster
NP 741208 LRRFIP1 Caenorhabdit i s el egans
X P 003382638 LRRFIP A m phi m edon queenslandi ca
51
40
35
68
99
67
93
74
95
99
69
95
62
100
44
75
98
66
0.05
赵晓婷,汲广东
62
只含有一个
LRRFIP
,而当进化到脊椎动物时,明显的分为两簇,一簇为
LRRFIP1
,另一簇为
LRRFIP2
,
在鱼类如斑马鱼中,由于基因组的复制,
LRRFIP1
还分化出
LRRFIP1a
和
LRRFI P1b
,它们分别处在第
9
和第
6
号染色体上,但
LRRFIP2
(
在第
13
号染色体上
)
并没有发生复制现象。
6.
总结与展望
通过
20
多年的研究,人们对
LRRFIP
基因家族有了初步的认识。
LRRFIP
不仅能够作为转录抑制因
子在发育中起作用,而且还可以作为模式识别受体识别外源核酸,在免疫反应中起作用。在医学上,
LRRFIP1
与癌细胞转移,血栓形成,炎症反应等都有关系,因此,需要在模式生物中利用基因组编辑技
术如
TA
LEN
、
Cas9
或
NgAgo
-
gDNA
对
LRRFIP
基因家族的基因功能以及调控机制进行深入的研究。同
时,由于
LRRFIP
基因在低等无脊椎动物中如文昌鱼中只有单拷贝,研究它的功能或许能为高等物种同
源基因的功能研究提供有益启示。
基金项目
山东省自然科学基金
( ZR2012CM015)
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