LRRFIP家族的研究进展 Advances in LRRFIP Family

doi:10.12677/AMS.2016.32009

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Advances in Marine Sciences 海洋科学前沿, 2016, 3(2), 58-63

Published Online June 2016 in Hans. http://www. hanspub.org/journal/ams

http://dx.doi.org/10.12677/ams.2016.32009

文章引用: 赵晓婷, 汲广东. LRRFIP 家族的研究进展[J]. 海洋科学前沿, 2016, 3(2): 58-63.

http://dx.doi.org/10.12677/ams.2016.32009

Advances in LRRFIP Family

Xiaoting Zhao, Guangdong Ji

Institute of Evolution & Marine Biodiversity, College of Marine Life Sciences, Ocean University of China,

Qingdao Shandong

Received: May 24th, 2016; accepted: Jun. 27th, 2016; published: Jun. 30th, 2016

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Abstract

LRRFIPs was originated as proteins interacting with leu cine-rich repeat flightless I gene (FLI), it is

involved many functions, including acting as a transcriptional repressor to inhibit TNFα and NFκB

activity, interacting with other proteins to regulate Wnt/β-catenin signaling pathway for cytoske-

leton rearrangement, and function as cytosolic nucleic acid sensor against exogenous virus. Phylo-

genetic analysis revealed that LRRFIP1 and LRRFIP2 in mammals, LRRFIP1a, LRRFIP1b and LRRFIP2

in fishes are all evolved from single proto LRRFIP in early multicellular organisms.

Keywords

LRRFIP, Transcrip tional R epress or, Cytoskeleton Rearrangement, Cytosolic Nucleic Acid Sensor,

Evolution

LRRFIP家族的研究进展

赵晓婷，汲广东

中国海洋大学海洋生命学院，海洋生物多样性与进化研究所，山东青岛

收稿日期：2016年5月24日；录用日期：2016年6月27日；发布日期：2016年6月30日

摘要

LRRFIP蛋白是能与富含亮氨酸重复序列的FLI (flightless I)蛋白相互作用的分子，参与许多生物学过程，

赵晓婷，汲广东

包括作为转录抑制因子抑制TNF α以及NFκB的活性，能与其他蛋白相互作用调控Wnt/β-c atenin 信号通

路进而参与细胞骨架的重排以及作为胞质内外源核酸感受器参与抗病毒过程等。系统进化分析显示，高

等哺乳动物中的LRRFIP1和LRRFIP2，以及鱼类中LRRFIP1a，LRRFIP1b和LRRFIP2都是由早期多细胞

动物中单一的原始的LRRFIP进化而来。

关键词

LRRFIP，转录抑制子，细胞骨架重排，胞质核酸感受器，进化

1. 引言

LRRFIP (leucine-rich repeat in flightless-interaction protein)是一种可与富含亮氨酸重复序列的 FLI

(flightless I)蛋白相互作用的分子，在上世纪 90 年代就已经在人的 T淋巴瘤细胞克隆出了 LRRFIP1 蛋白，

只不过那时称之为 GCF2 (GC-binding factor2)，之所以称之为 GCF2 因子，主要是因为它是利用已在表皮

癌细胞中被克隆出来的 GCF cDNA进行核酸杂交得到的两个分子中的一个，这个 GCF 是能够结合在某

些基因启动子富含 GC 的区域，GCF2功能与这个早先发现的 GCF 类似，都能抑制这些基因的表达，如

结合在表皮生长因子受体 EGFR 基因启动子富含 GC的区域并抑制其表达[1]，但这两者的蛋白序列是不

同的。几乎在同一时期，人们又在人和老鼠中发现了 FLAP 蛋白，它含有 N端卷曲螺旋域，通过 GST pull

down 实验证明其与 F LI LRR能够相互作用；在 CHO-K1细胞系含有 TRIP (TAR RN A intera cting pr otein)

蛋白且其 N末端与 FLAP 蛋白的 N端卷曲螺旋域高度同源[2] [3]，说明这两个基因很可能是同源基因(或

一个物种中一个基因的不同剪切体)，现在它们都被重新命名为 LRRFIP1 蛋白。稍晚一些时间，人们利

用酵母双杂交系统又进一步证实了人的 LRRFIP1 能与 FLI 蛋白的 LRR 结构域相互作用，并且发现了另

一个新的与之作用的蛋白 LRRFIP2，它与LRRFIP1 具有一定的同源性(啮齿类 LRRFIP1 和LRRFIP2 同源

性在 41%左右) [4]，初步推测它们竞争结合同一位点，执行相似的功能。

2. LRRFIP 的结构

lrrfip 基因的一个显著特点就是有很多亚型或剪切变体。例如，通过在NCBI 搜索人类基因组数据库，

我们发现 lrrfip 1和lrrfip2至少分别存在 49、32 种变体，其他脊椎动物中也存在类似情况，这可能与基

因表达的差异调控有关[5]。对于 LRRFIP1 亚型 3而言，它包含了一个 N端未知功能的结构域，一个由

87 个氨基酸组成的卷曲螺旋和一个核酸结合区域(图1) [6]，其实在几乎所有物种的 LRRFIP1 同源蛋白中，

均发现卷曲螺旋结构，且该结构高度保守。LRRFIP2 也存在这个保守的卷曲螺旋结构，但并不存在与

LRRFIP1 类似的 DNA 结合结构域，且 N端结构变化较大。

3. LRRFIP1 的功能

LRRFIP1 广泛表达在各组织器官，定位于细胞质或者细胞核中，与细胞系或细胞状态相关[7]，具有

许多复杂功能。在细胞核里，主要作为转录抑制子来降低表皮生长因子受体的表达、PDGFα链的表达以

及直接调控 TNFα的表达，而 TNFα可以激活 NFκB，因此 LRRFIP1 可以抑制NFκB的活性[8]，后来有

研究发现，LRRFIP1 能与 TNF 上游启动子区域的已结合 polycomb 的非编码 RNA 直接结合，形成抑制复

合物调控 TNF 的表达[9]。另外，TNF 启动子区域的多态性也会影响 LRRFIP1 对它的调控，不仅如此，

谷氨酸转运子 EAAT2基因启动子区域存在一种普遍的突变形态：这种突变消除了 AP-2 基因调控位点，

同时产生了转录抑制因子 LRRFIP1 的结合位点，导致大鼠缺血脑中 LRRFIP1 呈现高表达状态，与血浆

中谷氨酸浓度升高以及人中风早期高频的神经功能恶化有关[10]。

赵晓婷，汲广东

Figure 1. Structure of LRRFIP1 [6]. (a) Domain structure of LRRFIP1 (b) End -on and (c) side views of the

LRRFIP1-CC homodime r

图1. LRRFIP1 的结构[6]。(a) LRRFIP1结构域 (b) 卷曲螺旋二聚体的末端视图 (c) 侧面图

胞质中，LRRFIP1 能与其他蛋白如 Fli-I、Dvl 等相互作用[11]，也会通过调控 RhoA 的表达来影响细

胞骨架结构。例如，外源 LRRFIP1 可以激活 β-catenin 依赖的转录过程，但却被Fli-I 所抑制；LRRFI P1

可以和 p300 协同作用来调控 β-catenin 和LEF1/TCF 的转录，但 Fli -I 能打破它们的这种协同作用，它们

的互作参与了细胞骨架的重排过程[7]。除此以外，LRRFIP1 能与结合了 GSK-3β的Dvl 相互作用，通过

抑制 β-catenin 的磷酸化，来调控 Wnt 非经典信号通路的平面细胞极性[12]以及癌细胞中的经典 Wnt 信号

通路[4]。LRRFIP1 还能促进细胞的转变，如沉默 LRRFIP1能上调 β-catenin 的磷酸化水平并降低其在核

内表达的水平从而抑制 Wnt/β-catenin 信号通路，达到反转上皮细胞间质转型(EMT)的目的[13]。不仅如此，

LRRFIP1 会正向调控 RhoA 的表达，而过表达 LRRFIP1 反而会抑制 RhoA 的表达，进而破坏 actin 或者

细丝蛋白的结构[14]。RhoA 可与 LARG 蛋白的 RGS 结构域互作，通过调节整合素依赖的 RhoA 激活来

诱导细胞粘附、迁移与浸润等过程，促进结肠、直肠癌细胞的转移[15]。

在免疫方面，LRRFIP1 能与 Fli-I 和髓系分化因子 88 (Myd88)相互作用，而且能够通过与 Myd88 相

互作用正调控 TLR 免疫反应以及核因子 NF-κB [16]。胞质中的 LRRFIP1 能结合双链 RNA，是一种胞内

模式识别受体，能够探测外源病毒[17]，此时 LRRFIP1 可以直接与 dsRNA 以及 AT 或GC 含量丰富的

dsDNA 结合[18]。已经证明机体在受到 poly(I:C)、poly(dA:dT)或poly(dG:dC) dsDNA 的刺激后，过表达

LRRFIP1 能够显著增强 IFN-β的表达量[19]，同时，特异性地敲降 LRRFIP1 的siRNA 能抑制

干扰素的

产生，进一步的研究表明，LRRFIP1 能够与 β-catenin 相互作用并使得后者激活并结合到转录因子 IRF3

的羧基端，从而启动 IFNβ的转录，说明 LRRFIP1 能够调节 I型干扰素的表达，而该调节过程是通过识

别B型、Z型DNA和dsRNA、RNA 病毒实现的[20]。另外也发现，LRRFIP1 能增加 IFN-β在肝细胞中

的表达，丙肝病毒的存在可以增强这种诱导作用，但是并不能诱导胞质中 LRRFIP1 的表达，过表达

LRRFIP1 可以抑制丙肝病毒的复制[21]。

LRRFIP1 还有其他功能，如 lrrfip1 被miR-132 敲降之后，能抑制平滑肌细胞的增殖[22]；磷酸化的

LRRFIP1 会下调其本身的抑制活性，促使巨噬细胞多核化[23]；LRRFIP1 能调控血栓形成，通过与血小

板表面相关的蛋白相互作用来改变血小板细胞骨架结构，影响血小板的凝血功能[24]。另外，lrrfip1 基因

的SNP 与肥胖、炎症以及精神分裂等病症有关[25]。

4. LRRFIP2 的功能

相比 LRRFIP1，LRRFIP2 的功能研究较少。研究发现，它在各组织如肺、肝、脑、肌肉等的细胞中

赵晓婷，汲广东

都有广泛表达，主要参与细胞内信号通路的活化和调控，在发育和免疫中起作用[26]。在发育方面，

LRRFIP2 在其基因组第 26-29 外显子上发生的突变和林奇综合症有关[27]。LRRFIP2 能够与 Dvl 相互作

用来增加细胞内 β-catenin 的表达水平，并激活 β-catenin/LEF(淋巴细胞增强子结合因子)/TCF(T 细胞因子)

依赖的转录活性，爪蟾胚胎中高表达LRRFIP2 可诱导双脊形成和 Wnt靶向基因的表达，说明 LRRFIP2

在Wnt 信号转导过程中起作用[28]。在免疫方面，LRRFIP2 和LRRFIP1 可以竞争性地和 MyD88 相互作

用来激活 TLR4 信号通路[4]，由于LRRFIP2 含有很多丝氨酸残基，有研究者发现了对 LPS 刺激敏感的第

202 位磷酸化位点的变化。进一步的研究发现，这个位点的磷酸化修饰可以动态调控LRRFIP2-MyD88

之间的相互作用，从而调控 TLR4 信号通路的强度和持续时间[29]。另外，也发现泛素化修饰 LRRF IP2

可以降低其对 LPS 刺激的敏感性[30]，而在 LPS 刺激巨噬细胞之后，LRRFIP2 能正向调控 NFκB以及促

进细胞因子的产生。最近的研究表明，在巨噬细胞中，LRRFIP2 是炎性复合体活化的负向调控蛋白，

LRRFIP2 可以通过与 NLRP3 相互作用促进 Flightless-I蛋白发挥其抑制 Caspase-1 活性的功能，从而抑制

炎性复合体的活化以及 IL-1β的剪切成熟[26]。在无脊椎动物如凡纳滨对虾中也发现了 LRRFIP2 基因，

在昆虫细胞中过表达 LRRFIP2 可以增强抗微生物多肽的表达，对肠炎弧菌的抵抗具有一定效果[31]。

5. LRRFIP 的演化

蛋白同源性搜索发现，LRRFIP仅存在于后生动物中，在植物、真菌和原生生物中并没有发现它的同

源基因，它是一类非常小的蛋白家族。选择几种代表性物种的同源基因的蛋白利用邻接法(NJ)构建该基

因的系统进化树，结果如图 2所示：在低等多细胞动物海绵中，只有单拷贝的 LRRFIP，已知的文昌鱼中

Figure 2. Phylogenetic tree of LRRFIP

图2. LRRFIP系统进化树

LRRFIP1

LRRFIP2

Proto-LRRFIP

NP 001131024 LRRFIP1 Hom o sapi ens

X P 009442892 LRRFIP1 P an trogl odyt es

NP 001095778 LRRFIP1 Bos taurus

NP 001104781 LRRFIP1 Mus m us culus

X P 004942528 LRRFIP1 Gal l us gal l us

X P 011611989 LRRFIP1 T akif ugu rubri pes

X P 005168781 LRRFIP1b Danio rerio

X P 009302975 LRRFIP1a Dani o rerio

X P 012826459 LRRFIP1 X enopus t ropicali s

X P 012819798 LRRFIP2 X enopus t ropicali s

X P 015137128 LRRFIP2 Gal l us gal l us

X P 005169574 LRRFIP2 Dani o rerio

X P 011601205 LRRFIP2 T akif ugu rubri pes

X P 005222480 LRRFIP2 B os t aurus

NP 001158310 LRRFIP2 Mus m us culus

NP 006300 LRRFIP2 Hom o sapi ens

X P 009443442 LRRFIP2 P an trogl odyt es

X P 002606206 LRRFIP B ranchi ost om a f l ori dae

NP 573082 LRRFIP Dros ophi l a m el anogaster

NP 741208 LRRFIP1 Caenorhabdit i s el egans

X P 003382638 LRRFIP A m phi m edon queenslandi ca

100

0.05

赵晓婷，汲广东

只含有一个 LRRFIP，而当进化到脊椎动物时，明显的分为两簇，一簇为 LRRFIP1，另一簇为 LRRFIP2，

在鱼类如斑马鱼中，由于基因组的复制，LRRFIP1 还分化出 LRRFIP1a 和LRRFI P1b，它们分别处在第 9

和第 6号染色体上，但 LRRFIP2 (在第 13 号染色体上)并没有发生复制现象。

6. 总结与展望

通过 20 多年的研究，人们对 LRRFIP 基因家族有了初步的认识。LRRFIP 不仅能够作为转录抑制因

子在发育中起作用，而且还可以作为模式识别受体识别外源核酸，在免疫反应中起作用。在医学上，

LRRFIP1 与癌细胞转移，血栓形成，炎症反应等都有关系，因此，需要在模式生物中利用基因组编辑技

术如 TALEN、Cas9 或NgAgo-gDNA 对LRRFIP 基因家族的基因功能以及调控机制进行深入的研究。同

时，由于 LRRFIP 基因在低等无脊椎动物中如文昌鱼中只有单拷贝，研究它的功能或许能为高等物种同

源基因的功能研究提供有益启示。

基金项目

山东省自然科学基金( ZR2012CM015)。

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