设为首页 加入收藏

1. 引言

转移性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)指Ⅲb或Ⅳ期NSCLC。NSCLC基因型中，人体表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor, HER1或EGFR)突变、ALK易位是疗效预测指标。采用靶向NSCLC这些异常基因型的小分子化合物和单克隆抗体、反义寡核苷酸、基因治疗具有显著疗效，并且毒性较小，从而取代细胞毒药物化学治疗(化疗)。全身化疗后中位总生存期(overall survival, OS)7.4月~9月，1年生存率31%~43%，客观缓解率(objective response rates, ORR)为20%~40%。

2. 靶向EGFR受体酪氨酸激酶的小分子化合物成为EGFR活化性突变NSCLC的 一线治疗

靶向EGFR受体型酪氨酸激酶小分子化合物(tyrosine kinases inhibitor, TKI)包括吉非替尼和厄洛替尼、国产盐酸埃克替尼，它们与EGFR中的酪氨酸激酶结合并使其失活，进而阻断EGFR通路的活化，最终达到抑制瘤细胞增殖、转移、血管生成。

EGFR突变位点很多，但EGFR基因19外显子缺失或21外显子替代(L858R)突变与TKI疗效有关。临床上存在优势人群，如亚洲妇女、不吸烟或以前轻微吸烟者，因其EGFR基因活化性突变率高，所以对EGFR TKI有效。例如不吸烟或以前轻微吸烟者中，60%呈EGFR突变，96%的突变者呈19、21外显子活化性突变。

2.1. 一线治疗

美国及FDA欧洲药品局已批准吉非替尼或厄洛替尼单药用于EGFR基因活化性突变的转移性NSCLC的一线治疗。

三个大型多国多中心试验(IPASS, West Japan Oncology Group, North-East Japan Study Group试验)形成了吉非替尼一线治疗地位^[1-5]。二个大型多国多中心试验(OPTIMAL，EURTAC试验)形成了厄洛替尼一线治疗地位^[6,7]。Ⅱ期研究根据NSCLC分子特征一线用厄洛替尼或吉非替尼ORR达50%~90%^[8]。

1217例IPASS试验入组者均为EGFR突变优势人群(不吸烟或以前轻微吸烟者、晚期肺腺癌)，一线使用吉非替尼，与卡铂和紫杉醇联合化疗组比较，提高了ORR(43% vs 32%；HR 0.74，95% CI 0.65~0.85)和延长了无进展生存时间(progress-free survival, PFS) (PFS HR 0.74，95% CI 0.65~0.85)；EGFR突变者获益更明显(PFS HR 0.48，9.5月vs 6.3月)；EGFR无突变者疗效更差(PFS 1.5月vs 6.5月，HR 2.85)，但未能延长OS。西班牙Ⅲ期2105例研究针对非亚洲人口，EGFR突变率为17%，厄洛替尼一线治疗113例EGFR突变者的PFS 14月和ORR 71%，19号外显子缺失者疗效优于21外显子L858R突变者。NEJGSG 002和First-SIGNAL研究也支持IPASS试验结果。厄洛替尼作为晚期NSCLC的一线治疗，同样获得延长PFS和提高RR效果。OPTIMAL试验结果显示厄洛替尼PFS (13.1 vs 4.6月，HR 0.16，95% CI 0.10~0.26)，RR (83% vs 36%)。

在无明显毒性时，EGFR TKI连续使用至无效为止。EGFR TKI联合铂类为基础双药化疗用于一线治疗，Ⅲ期研究的ORR、PFS、OS无明显差异^[6,7]，即使选择TKI敏感者，也不延长生存期。

Herbst RS评价了274例k-ras和EGFR突变，EGFR突变率13%，EGFR突变者用吉非替尼或厄洛替尼治疗较野生型PFS和OS明显延长；EGFR突变者厄洛替尼 + 化疗较单用化疗PFS有延长趋势；野生型EGFR单用化疗较厄洛替尼 + 化疗联合者PFS有延长趋势；k-ras突变率21%，几乎只出现在EGFR野生型患者中；k-ras突变者中，厄洛替尼 + 化疗组与化疗组比较，PFS明显缩短和生存率明显降低。

Afatinib为第2代TKI，不可逆抑制TKs，RR 56%，而化疗RR 22%、PFS11.1月，而化疗6.9月^[9,10]。TKI耐药或脑转移，使用Afatinib有效。

2.2. TKI维持治疗

Cappuzzo等SATURN Ⅲ期研究晚期NSCLC一线治疗后厄洛替尼维持治疗，较安慰剂明显延长PFS(HR 0.71)；EGFR突变者使用厄洛替尼维持治疗后，死亡危险减少约90%。

2.3. 二线治疗

美国FDA及欧洲已批准吉非替尼或厄洛替尼单独用于晚期或转移性NSCLC的二线治疗。二线用吉非替尼或厄洛替尼能明显延长生存，其疗效与单药多西他赛相近，明显优于最佳支持治疗；稳定者的生存期也得到延长。Maruyama 2008年和INTEREST试验支持该结果(吉非替尼或厄洛替尼、Doc的OS分别为7.6月、8.0月)。美国FDA批准吉非替尼用于既往用过吉非替尼或对吉非替尼有效者，是基于1692例ISEL研究未发现全组吉非替尼的OS益处，但在未吸烟者亚组OS有差异(8.9月vs 6.1月)；亚洲人OS有差异(9.5月vs 5.5月)。2线或3线治疗用厄洛替尼的731例III期研究，与安慰剂比较，ORR明显升高(9% vs <1%)；OS明显延长(6.7月vs 4.7月)；症状明显减少；大于或等于70岁患者的疗效与小于70岁者比较疗效相同。对厄洛替尼或吉非替尼耐药后，两者相互换用，仍可能有效，Kaira总结11项研究，吉非替尼无效后换用厄洛替尼，ORR 10%~29.2%。

3. 克唑替尼是含ALK融合基因的NSCLC的一线治疗药物

间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)融合基因者，采用口服克唑替尼(Crizotinib) 治疗有效率55%；1、2年生存率分别为74%、54%^[11,12]。Ⅱ和Ⅲ期试验仍在研究中。约4%美国腺癌阳性，非吸烟和年轻者较常见。检测融合基因的金标准方法是荧光原位杂交(FISH)。采用TSATM信号放大、抗体增强聚合物的免疫组化仍在研究中。

4. 非EGFR突变、非EML4-ALK融合基因者，采用联合化疗作为一线治疗

1) 铂类为基础的两药化疗使用4周期是标准治疗(1A级证据)^[13]。与最佳支持治疗或单药化疗比较，铂类为基础当代双药化疗延长生存期^[14]。培美曲塞不用于鳞癌中。铂类包括顺铂或卡铂。Ⅲ期随机试验显示顺铂为基础化疗，较卡铂为基础化疗或者非铂类方案疗效稍提高。老年人，双药铂类一线化疗OS，优于单药化疗。无单一方案适合所有NSCLC。常用方案包括顺铂 + 长春瑞滨，顺铂 + 紫杉醇、吉西他滨 + 顺铂、顺铂 + 培美曲塞，顺铂 + 伊立替康，顺铂 + 多西他赛。

2) 单药培美曲塞维持治疗显著延长NSCLC的OS。

一部分NSCLC一线治疗有效或稳定者适用维持治疗。PARAMOUNT研究针对一线使用顺铂 + 培美曲塞达到病情控制后，改为单药培美曲塞继续维持用药直至病情进展，可显著延长OS至16.9月(安慰剂组14.0个月)^[15]。另有研究发现健择单药继续维持治疗显著延长KPS体力评分大于80分患者的OS。

3) 多西他赛二线治疗能改善生存和生活质量。

一线治疗后病情进展仍良好体力状态者改为二线治疗，二线治疗只用单药治疗(为1A级证据)。多西他赛二线化疗增加生存，每周用法比每三周，耐受性更好。

5. 贝伐单抗联合铂类化疗作为转移或复发性NSCLC一线治疗提高PFS和OS

Ⅲ期随机试验显示，贝伐单抗联合铂类为基础化疗提高无进展生存期、提高总生存，美国FDA已批准用于非鳞癌、PS 0~1、无咯血、转移性或复发NSCLC的一线治疗(2B级证据)^[16]。在AVAiL研究中贝伐单抗未显著延长OS的原因也待阐明。

二线治疗中，吉非替尼或厄洛替尼联合贝伐单抗是否优于单药的研究结果不一致。Hainsworth等2008年的636例接受(厄洛替尼 + 贝伐单抗)或厄洛替尼的III期研究：OS虽无改善(9.3月vs 9.2月)，但PFS和ORR明显改善。

6. EGFR免疫组化阳性NSCLC，西妥昔单抗抗表皮生长因子受体治疗联合化疗，提高总生存，但不延长无进展生存时间

使用前要衡量获益/害处比，评价毒性后，有选择性使用西妥昔。在FLEX试验和BMS-099中未见西妥昔与EGFR或k-ras状态的关系。

西妥昔和帕尼(panitumumab)单克隆抗体：两者均与EGFR胞外区结合，使EGFR不能活化。1125例Ⅲ期FLEX试验显示西妥昔添加至(NVB + 顺铂)化疗一线治疗EGFR蛋白表达的NSCLC^[7]，OS明显延长(11.3月vs 10.1月)，ORR明显升高(36% vs 29%)，但PFS无差别(均为4.8月)。但是BMS-099Ⅲ期试验676例一线治疗添加西妥昔至卡铂 + 紫杉类中，PFS和OS无差别。预见西妥昔疗效指标仍有争论，76例Ⅱ期研究显示肿瘤组织EGFR基因FISH阳性是预见西妥昔疗效指标^[9]，(西妥昔 + 化疗)治疗EGFR FISH阳性与阴性者的ORR分别为45%与26%、12个月PFS为20%与3%、OS为15月与7月。

7. 其他治疗

1) 脑转移：预后差异很大。年龄、KPS评分、颅外转移存在或不存在、脑转移瘤的数量是独立影响生存因素。中位生存期为3个月至15个月。部分EGFR活化突变者脑转移，对吉非替尼或厄洛替尼治疗有效。

2) 脑膜转移：脑膜转移预后特别差，中位生存期约3个月。全脑RT和/或鞘内化疗没有影响生存。有证据表明，突变者表皮生长因子受体抑制剂治疗可能有益。

3) 短疗程的放射治疗能减轻症状。

8. 实验治疗

针对NSCLC靶向治疗大量研究结果相互冲突，仍需继续行多中心Ⅲ期研究。

1) RAS基因突变后治疗研究很多。约20%~25%的美国肺腺癌呈激活性KRAS突变。激活性KRAS突变常与有吸烟史有关。KRAS突变肿瘤对厄洛替尼疗效有冲突。55例KRAS突变，卡铂和紫杉醇化疗RR 23%；而化疗联合厄洛替尼RR 8%，OS更差(HR 2.1)。

2) ROS1的酪氨酸激酶对克唑替尼高度敏感。ALK和ROS的酪氨酸激酶结构域高度同源性。8例(57%)ROS1易位者使用克唑替尼后有效。

3) 靶向HER2治疗：曲妥珠是针对HER2人源化单抗，治疗NSCLC研究结果不一致。拉帕替尼是抑制EGFR和HER2的TKs小分子化合物，治疗NSCLC效果不明确。初治，HER2蛋白阳性表达的NSCLC使用曲妥珠 + 化疗的3个Ⅱ期研究中2个获益。

4) 靶向胰岛素样生长因子-1受体(IGF1R)的单克隆抗体：CP-751871(Figitumumab)单抗能结合IGF1R。CP-751871治疗晚期NSCLC 156例Ⅱ期研究显示，加用CP-751871至(紫杉醇 + 卡铂)后ORR明显升高(54% vs 42%)^[12]；21%(20例/97例)发生严重高血糖症。

5) 靶向干细胞因子受体的小分子化合物(尼罗替尼和伊马替尼)对NSCLC作用不明确。

6) p53基因治疗：早期的Ⅰ期试验显示：9例复发性NSCLC p53基因突变者的肿瘤灶，局部注射携带野生型p53基因的逆转录病毒后，3例肿瘤灶PR，3例肿瘤灶SD。瘤内注射递加剂量野生型p53基因腺病毒载体治疗 + 顺铂治疗24例晚期NSCLC病人，17例SD，2例PR。之后的1线治疗晚期NSCLCⅡ期研究显示，接受(卡铂 + 紫杉醇)或(顺铂 + 长春瑞滨)者，直接瘤内注射腺病毒介导的野生型p53基因，与自身的未注射p53基因的肿瘤病灶比较，结果未见p53基因治疗的益处。由于病毒载体的高免疫原性和发生交叉反应抗体，p53基因治疗宜局部注射。

7) 蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)：Ⅱ期研究硼替佐米单药治疗晚期NSCLC患者有效。114例初治NSCLC，在(硼替佐米 + GEB + 卡铂)4周期后，继续单用硼替佐米1年，ORR23%，OS11月，1和2年生存率分别为47%和19%。另一Ⅱ期试验155例复治患者单用硼替佐米，与硼替佐米 + TXT比较，ORR和OS相似。

参考文献 (References)

[1]       T. S. Mok, Y. L. Wu, S. Thongprasert, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. New England Journal of Medicine, 2009, 361(10): 947-957.

[2]       M. Fukuoka, Y. L. Wu, S. Thongprasert, et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/ paclitaxel in clinically selected patients with advanced nonsmall-cell lung cancer in Asia (IPASS). Journal of Clinical Oncology, 2011, 29(21): 2866-2874.

[3]       T. Mitsudomi, S. Morita, Y. Yatabe, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): An open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncology, 2010, 11(2): 121-128.

[4]       M. Maemondo, A. Inoue, K. Kobayashi, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. New England Journal of Medicine, 2010, 362(25): 2380-2388.

[5]       S. Oizumi, K. Kobayashi, A. Inoue, et al. Quality of life with gefitinib in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer: Quality of life analysis of north east Japan study group 002 trial. Oncologist, 2012, 17(6): 863-870.

[6]       R. S. Herbst, D. Prager, R. Hermann, et al. TRIBUTE: A phase III trial of erlotinib (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology, 2005, 23(25): 5892-5899.

[7]       U. Gatzemeier, A. Pluzanska, A. Szczesna, et al. Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: The tarceva lung cancer investigation trial. Journal of Clinical Oncology, 2007, 25(12): 1545-1552.

[8]       S. Morita, I. Okamoto, K. Kobayashi, et al. Combined survival analysis of prospective clinical trials of gefitinib for non-small cell lung cancer with EGFR mutations. Clinical Cancer Research, 2009, 15(13): 4493-4498.

[9]       F. R. Hirsch, R. S. Herbst, C. Olsen, et al. Increased EGFR gene copy number detected by fluorescent in situ hybridization predicts outcome in non-small-cell lung cancer patients treated with cetuximab and chemotherapy. Journal of Clinical Oncology, 2008, 6(20): 3351-3357.

[10]    J. V. Heymach, L. Paz-Ares, F. De Braud, et al. Randomized phase II study of vandetanib alone or with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology, 2008, 26(33): 5407-5415.

[11]    G. Goss, F. A. Shepherd, S. Laurie, et al. A phase I and pharmacokinetic study of daily oral cediranib, an inhibitor of vascular endothelial growth factor tyrosine kinases, in combination with cisplatin and gemcitabine in patients with advanced non-small cell lung cancer: A study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. European Journal of Cancer, 2009, 45(5): 782-788.

[12]    D. D. Karp, L. G. Paz-Ares, S. Novello, et al. Phase II study of the anti-insulin-like growth factor type 1 receptor antibody CP-751, 871 in combination with paclitaxel and carboplatin in previously untreated, locally advanced, or metastatic non-smallcell lung cancer. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27: 2516- 2522.

[13]    M. Reck, J. von Pawel, P. Zatloukal, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAiL. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(8): 1227-1234.

[14]    H. Wakelee. Antibodies to vascular endothelial growth factor in non-small cell lung cancer. Journal of Thoracic Oncology, 2008, 6(Suppl. 2): S113- S118.

[15]    L. Paz-Ares, F. de Marinis, M. Dediu, et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): A double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncology, 2012, 13(3): 247-255.

[16]    R. Porta, J. M. Sánchez-Torres, L. Paz-Ares, et al. Brain metastases from lung cancer responding to erlotinib: The importance of EGFR mutation. European Respiratory Journal, 2011, 37(3): 624-631.

NOTES

^*通讯作者。