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Botanical Research
Vol.2 No.3(2013), Article ID:12090,5 pages DOI:10.12677/BR.2013.23013

Biosynthesis of Tanshinone and Its Regulation in Salvia miltiorrhiza*

Lei Yang

Shanghai Chenshan Plant Science Research Center, Chinese Academy of Sciences, Chenshan Botanical Garden, Shanghai

Email: leiyang@sibs.ac.cn

Received: Jun. 19th, 2013; revised: Jun. 28th, 2013; accepted: Jul. 8th, 2013

Copyright © 2013 Lei Yang. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

ABSTRACT:

Salvia miltiorrhiza, whose root and rhizome were often used as medicine, was classified in family of Labiatae. Many studies showed that tanshinone has significant effects in cuing cardiovascular disease. As the secondary metabolites, it was reported that the biosynthesis for tanshinone was regulated by various biotic or abiotic factors. In the present article, new findings about the biosynthesis of tanshinone were discussed, many key genes in the biosynthesis pathway as well as many related investigation were summed. Moreover, a vision of futurity was also given on how to increase the product of active component from plant by gene engineering.

Keywords: Salvia miltiorrhiza; Tanshinone; Secondary Metabolism; Biosynthesis; Regulation

丹参中丹参酮类物质的生物合成及其调控研究进展*

杨  蕾

中国科学院上海辰山植物科学研究中心,上海辰山植物园,上海

Email: leiyang@sibs.ac.cn

摘 要:

丹参(Salvia miltiorrhiza)为唇形科(Labiatae)鼠尾草属常用中药,以根和根茎入药,药理学表明丹参中丹参酮类化合物对于治疗心脑血管疾病具有显著疗效。据报道丹参酮作为丹参中的次生代谢产物,其生物合成途径受到各种生物及非生物因子的诱导调控。本文综述了近年来丹参酮类物质的生物合成,对其生物合成途径中关键酶基因及其诱导调控的相关研究进行了归纳总结,并对基因工程方法来提高药用植物中有效成分的含量做出了展望。

收稿日期:2013年6月19日;修回日期:2013年6月28日;录用日期:2013年7月8日

关键词:丹参;丹参酮;次生代谢;生物合成;调控

1. 引言

丹参(Salvia miltiorrhiza)为唇形科(Labiatae)鼠尾草属常用中药,以根和根茎入药。丹参以中药入药史载于我国的《神农本草经》,被列为上品,具有活血,通心包络,治疝气痛的功效[1]。现代化学及药理学研究表明丹参中丹参酮类化合物对于治疗心脑血管疾病具有显著疗效,因此丹参作为药用植物的开发利用及其有效成分的代谢调控研究具有重要的意义。本文从丹参酮类的化学结构及其活性、丹参酮类的生物合成途径及其关键酶、丹参酮类的调控研究等几个方面进行综述。

2. 丹参酮类的化学结构及其活性

2.1. 丹参酮类的化学结构

唇形科鼠尾草属植物中大约有50多种二萜类化合物骨架,包含450余种二萜类化合物,根据这些化合物的结构可分为松香烷型(Abietane)、意烯萜烷型(Icetexane)、海松烷型(Pimarane)、克洛登烷型(Clerodane)和半日花烷型(Labdane)五种类型,其中数量最多的是松香烷型二萜及其多种变型[2]。丹参中以丹参酮IIA、丹参酮I、隐丹参酮和二氢丹参酮I为代表的化合物均属于松香烷型,其化学结构如图1所示。

2.2. 丹参酮类的药理活性

丹参酮类独特的结构和较强的药理活性越来越受到人们的普遍重视[3-5],其中丹参酮IIA在丹参根中的含量较高,且研究发现其具有保护心肌细胞抗氧化的功能[6],丹参酮I具有提高记忆力和学习能力的功效[7],而其他丹参酮类二氢丹参酮I、丹参酮IIB和隐丹参酮等具有抗菌活性[8]。因为丹参酮类具有显著的药用活性,所以近年来对其生物合成以及通过诱导来提高丹参酮类含量的相关研究受到众多研究者的青睐。

3. 丹参酮类的生物合成

3.1. 丹参酮类的生物合成途径及其关键酶

丹参酮类化合物属于萜类家族,萜类化合物是植物次生代谢产物中最大的一个家族[9],目前发现的萜类化合物的生物合成都来自于一个共同的前体异戊烯基焦磷酸(IPP)及它的异构物二甲基烯丙基焦磷酸(DMAPP)[10]。在植物里,一共有两条途径参与了IPP和DMAPP的形成,如图2所示。一条是经典的MVA途径:首先两分子乙酰CoA(acetyl-CoA)在乙酰乙酰CoA硫解酶(acetoacetyl-CoA thiolase, AACT1/2)的催化下缩合生成乙酰乙酰CoA(acetoacetyl-CoA);乙酰乙酰CoA再与一分子的乙酰CoA被HMG-CoA合成酶(HMGS)缩合生成3-羟基-3-甲基戊二酸单酰CoA (HMG-CoA);HMG-CoA还原酶(HMGR1/2)利用NADPH将HMG-CoA还原为甲羟戊酸(MVA);甲羟戊酸在ATP参与下经过5-磷酸甲羟戊酸、5-焦磷酸甲羟戊酸最终转化为C5单位——异戊二烯焦磷酸(IPP),参与该过程的酶依次是甲羟戊酸激酶(MVK)、磷酸甲羟戊酸激酶(PMK)、5-焦磷酸甲羟戊酸脱羧酶(PMD);最终异戊二烯焦磷酸(IPP)在其异构酶(IPPI)的催化下可转变为二甲烯丙基焦磷酸(DMAPP)。该途径在细胞溶质中产生IPP,随后通过IPP异构酶实现到DMAPP的转化,而且线粒体内的萜类成分(如泛醌)也是来源于该途径。另一条途径是存在于质体中的MEP途径[11]:最初的前体物质是丙酮酸(pyruvate)和3-磷酸甘油醛(glycer aldehyde-3-phosphate, GAP)。丙酮酸和GAP由1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸合成酶(DXS)合成DXP;接着在DXP还原异构酶(DXR)催化经过一步可逆反应转变为MEP;在2-C-甲基-D-赤藓醇-4-磷酸胱氨酰转移酶(MCT)催化下MEP被胞苷三磷酸(CTP)活化成4-二磷酸胞苷-2-C-甲基-赤藓糖醇(CDP-ME);CDP-ME在4-焦磷酸胞苷-2-C-甲基-D-赤藓醇激酶(CMK)进一步被磷酸化成4-二磷酸胞苷- 2-C-甲基-赤藓糖醇-2-磷酸(CDP-ME2P),该过程消耗1个ATP;CDP-ME2P在2-C-甲基赤藓醇-2,4-环焦磷酸合成酶(MDS)催化下脱去1个CMP环化成甲基赤藓糖醇环化焦磷酸(MEcPP);接着在羟甲基丁烯基-4-磷酸合成酶(HDS)及羟甲基丁烯基-4-磷酸还原酶(HDR)催化下最终形成IPP和其异构体DMAPP,该途径亦存在于原生动物和很多致病细菌中,但是在动物和真菌中尚未见报道,MEP途径已成为新药研发的热点之一[12]

对于二萜类化合物生物合成途径的研究,目前主

Figure 1. The chemical structure of four kinds of tanshinone compounds in Salvia miltiorrhiza

图1. 丹参(Salvia miltiorrhiza)中4种丹参酮类化合物的化学结构

Figure 2. Biosynthetic pathway of tanshinone compounds (the solid arrow denotes identified steps and the dashed arrow denotes putative steps)

图2. 丹参酮类的生物合成途径(实线箭头表示已知的途径,虚线箭头表示推导的途径)

要集中在植物激素赤霉素类(GAs)、裸子植物红豆杉中二萜类次生代谢产物紫杉醇[13]和云杉中松香烷酸[14]的关键酶基因的克隆和功能研究,有些生物合成途径已经明晰。丹参酮类化合物生物合成途径的相关研究,多集中于共同生源途径研究,包括HMGR、DXR和GGPS等[15-18],GGPP下游合成途径的相关研究还较少。对丹参基因组测序结果进行初步分析,筛选到40个与萜类合酶相关的基因,其中归属于19个家族的27个基因获得新注释[19]。由Gao等克隆的GGPP下游的丹参酮类合酶基因柯巴基焦磷酸合酶SmCPS和类贝壳杉烯合酶SmKSL[20],分别为GGPP起始萜类合酶II(class II terpene synthase)和下游相邻的萜类合酶I(class I terpene synthase),分别含有DXDD和DDXXD基序,理论上可以在GGPP的环化过程中具有起始环化的功能和与Mg2+结合而激活class I萜类合酶的磷酸离子化功能。它们位于GGPP代谢途径的下游,催化二萜共同前体GGPP形成CPP,接着催化形成二萜化合物Miltiradiene的生成[20],基于以上生物合成途径及其关键酶生产Miltiradiene的工程菌也被人工合成。最近,Guo等克隆并鉴定了一个P450酶CYP76AH1,催化Miltiradiene生成了Ferruginol[21],使丹参酮生物合成途径研究更深入了一步。尽管如此,丹参酮类化合物生物合成途径还尚需进一步发掘和研究,如图2所示,很多P450酶类被预测参与了生物合成下游的代谢途径,大量的研究工作还需要进一步去挖掘。随着第二代高通量测序技术的发展,未知基因的发现和功能挖掘方面的研究速度将大大提高[22-24],基于Solexa的丹参转录组测序以及cDNA芯片的相关研究也都陆续展开,其对于我国传统中药材丹参的有效开发和利用至关重要。

3.2. 丹参酮类生物合成的组织分布特征

倪学斌等认为丹参酮类只分布在丹参的根部,而地上部分不含有脂溶性丹参酮类[25]。通过组织化学定位观察,发现丹参地上部和根部均含有红色的脂溶性成分。我实验室利用HPLC对两年生栽培丹参的根、茎、叶和花中4种丹参酮含量的测定发现,在地上部的茎和花中能够检测到较低含量的丹参酮IIA,而叶中未能检测到4种丹参酮类,结果如表1所示。将丹参根的周皮与中柱剥离开,分别测其丹参酮的含量,

Table 1. The contents of four kinds of tanshinone accumulated in different organs of Salvia miltiorrhiza

表1. 丹参不同组织中4种丹参酮的含量

表明丹参酮类主要积累在成熟丹参根的周皮中。

4. 丹参酮类生物合成的调控研究

4.1. 丹参酮类生物合成的诱导条件

丹参酮作为萜类物质,是丹参中一类重要的次生代谢产物,次生代谢产物是植物在长期进化中与环境(生物的和非生物的)相互作用并适应环境的结果,次生代谢产物在植物提高自身保护和生存竞争能力、协调与环境关系上充当着重要的角色,其产生和变化比初生代谢产物与环境有着更强的相关性和对应性[26,27]。人们对次生代谢的研究已经深入到分子生物学、基因工程等方面[28]。植物次生代谢在植物对环境的适应过程中起着重要的作用,受到各种生物和非生物因子的调控,许多植物在受到病原微生物浸染后,产生并积累次生代谢产物,用以增强自身的抵抗力;有些次生代谢产物与植物异种相克,种子传播,吸引昆虫以及防御捕食有关;另有一些次生物质,可以作为信号物质参与植物的生理活动。丹参酮类次生代谢产物对于丹参等药用植物的生物学功能目前尚未见报道,还需要进一步的研究致力于此。

现有的研究发现,丹参酮类的生物合成受到各种环境因子(生物因子和非生物因子)的调控和诱导。参与丹参酮类生物合成上游MVA途径中的HMGS在SA处理的48 h表达最高,该途径中的HMGR在MJ处理后表达也达到较高水平[29]。在丹参毛状根体系建立的基础上,YE处理能够促进丹参酮类含量的明显增加[30,31],Ag+、Co2+和Cd2+等离子对丹参酮类的积累也起到积极的作用[32],很多研究表明渗透胁迫也能够促进丹参酮类次生代谢物质的生成和积累[31]。在丹参的毛状根培养体系中,山梨醇处理过的丹参毛状根,其总丹参酮类物质的含量达到对照的4.5倍[33]。本实验室前期的实验结果表明,光能够显著影响丹参酮类的生物合成,是丹参酮生物合成的负调控因子,完全避光培养的丹参不定根培养系中丹参酮类明显获得积累,而与避光相比较,在见光处理2 h其生物合成途径中的几种关键酶的转录水平即发生显著的表达差异。

4.2. 丹参酮类生物合成的调控因子

在植物中,多种转录因子参与了植物的次生代谢调控[34],次生代谢产物的时空特异性分布和受诱导积累通常在转录水平严格地受到转录因子的调控[35]。一些家族的转录因子已经被证实参与了植物次生代谢的调控,包括MYB、bHLH、AP2/ERF、WRKY、Zinc finger、bZIP和NAC等等。Hua等通过De novoSolexa转录组测序从丹参中挖掘到1341条转录因子unigene,包含了C2H2、Homeobox、WRKY、AP2- EREBP和MYB等家族[24]。我们实验室利用454转录组测序技术,也从丹参中找到了600余条转录因子,并进一步挖掘到能够调控丹参酮类生物合成相关的光调控因子PIF和DET等,响应激素处理相关的ERF类调控因子,以及参与根发育的GRAS家族的转录因子等,这些转录因子的功能还需要进一步的研究确认。

目前,对于丹参中转录因子调控丹参酮类生物合成的研究尚未见报道,但是其他物种中转录因子调控萜类生物合成的相关研究已经有很多。WRKY是调控萜类生物合成的一个重要的转录因子家族,烟草中WRKY3和WRKY6与挥发性萜类的生物合成紧密相关[36]。在棉花中GaWRKY1通过与(+)-δ-cadinene合酶基因启动子的结合来正调控棉酚的生物合成[37]。在药用植物黄花蒿(Artemisia annua L.)中,AaWRKY1通过与倍半萜合酶基因启动子特异性结合来正调控青蒿素的生物合成。最近,在黄花蒿中两个AP2/ERF家族的转录因子AaERF1和AaERF2被鉴定具有激活编码青蒿素(倍半萜)生物合成途径中紫穗槐二烯合酶(amorpha-4,11-diene synthase, ADS)和CYP71AV1基因的转录表达活性,从而提高青蒿素和青蒿酸的产量[38]。MYC2通过结合倍半萜合酶基因启动子区域的顺式元件也能正调控倍半萜类的生物合成[39]。这些转录因子调控萜类生物合成的生理及分子生物学机制研究和方法学,为丹参酮类生物合成的转录调控研究提供了指导与借鉴。

5. 展望

植物的次生代谢产物是药物的重要来源,有很多的工作集中在植物次生代谢过程的阐明,其目的在于利用植物进行医药工程及天然产物的开发。丹参为我国的传统中药,研究其丹参酮类次生代谢物质的生物合成,探索和阐明次生代谢的调控机制,既有利于提高资源植物生物工程的效率和质量,也为植物有效成分的开发利用提供了科学依据。

6. 致谢

诚挚感谢我的合作导师中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所陈晓亚研究员对研究工作的指导,以及对本论文撰写的支持与帮助。

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NOTES

*基金项目:国家自然科学基金(31200222)。

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