ABSTRACT

Since the aging society in our country, the nervous system, cardiovascular system and immune system of human will appear a series of problems, which have serious impact on the health and life quality of old people. The body takes advantage of autophagy to clear misfolding and degenerative protein in order to realize the self-renewal of the cell and the metabolism of the body. Autophagy plays an important role in a variety of age-related diseases. This paper will discuss the types of autophagy and regulatory mechanisms of autophagy and the research progress of several kinds of age-related diseases, and provide the direction for the clinical treatment of age-related diseases.

Keywords:Autophagy, Regulatory Mechanisms of Autophagy, Age-Related Diseases

自噬与老年病的研究进展

赵丹¹，刘玉萍¹，吴继周²，王硕¹，钟卫权^1*

¹徐州医科大学医学技术学院，江苏 徐州

²徐州医科大学公共卫生学院，江苏 徐州

收稿日期：2017年6月14日；录用日期：2017年7月1日；发布日期：2017年7月4日

摘 要

随着我国老龄化社会的加剧，神经系统、免疫系统和心血管系统等人体系统会出现一系列问题，严重影响老年人的健康和生活质量。机体通过自噬清除错误折叠和变性的蛋白质，以实现细胞自我更新及机体的新陈代谢，自噬在多种老年病的发生发展中发挥重要作用。本文着重综述自噬的类型、自噬的调控机制以及自噬在几种老年病中的研究进展，为老年病的临床治疗提供方向。

关键词 :自噬，自噬调控机制，老年病

Copyright © 2017 by authors and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

由于我国老龄化社会日益严重，老年病如神经退行性疾病、类风湿性关节炎、多种肿瘤等发病率逐年增加，对社会、家庭造成了巨大的负担，如何防治老年病成为现代医学的重要任务。大量临床研究表明自噬在延缓衰老和防治老年病中有重要作用，本文就自噬在老年病中的作用做一综述。

2. 自噬

自噬又称Ⅱ型细胞死亡，自噬是细胞通过单层或双层膜包裹内源性物质形成自噬体，并与溶酶体融合成自噬溶酶体，降解内容物，实现细胞物质和能量更新的过程 [1] 。自噬的主要功能如下：1) 维持细胞存活2) 维持细胞内稳态3) 有助细胞重构4) 诱导细胞死亡。

2.1. 自噬的类型

真核生物中自噬根据待降解物被转运到溶酶体内途径不同，可将细胞自噬分为大自噬(macroautophagy)、小自噬(microautophag)以及分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy, CMA)。大自噬是指通过双层膜结构将胞质中的蛋白质和细胞器包裹从而形成自噬泡，并与溶酶体融合消化降解的过程。小自噬是指在溶酶体或酵母液泡表面通过突出、内陷或分隔隔离细胞器的膜来直接摄取胞质、内含物(如糖原)和细胞器(如核糖体、过氧化物酶体)的自噬形式。小自噬的形式与大自噬不同，其为溶酶体膜自身变形，包裹吞噬细胞质中的底物。CMA指胞浆内一些特异性蛋白选择性地结合到分子伴侣热休克蛋白70上形成复合物，并识别结合溶酶体膜上２型受体，再转运到溶酶体中进行降解的过程。其中只有大自噬才有自噬体的形成，大自噬又可以分为选择性自噬(selective autophagy)和非选择性自噬(nonselective autophagy)，在线粒体、溶酶体等细胞器中均可发生非选择性自噬。三种自噬并非完全独立存在，它们的激活及相关功能在细胞内蛋白降解及适应不同环境中是相互协调的，当抑制或者阻断大自噬和CMA通路中的任何一个都可以导致另外一种自噬通路的活性增强，因此细胞的自噬是受机体严密调控的 [2] 。

2.2. 自噬的调控机制

2.2.1. mTOR通路

目前已发现30余种自噬相关基因(Autophagy related genes, Atg)，这些蛋白质调控了细胞自噬的起始、进展、成熟、与溶酶体融合 [3] 。由Atg编码的自噬相关蛋白是构成自噬的主要分子机制。泛素激酶(Ubiquitin like Kinase, ULK)复合物是自噬体形成启动阶段的核心分子，Atg1/ULKl受自噬调控分子雷帕霉素靶蛋白(mammaIian target of rapamycin, mTOR)的调控，这是自噬形成所需的蛋白 [4] 。mTOR是一种原始的抑制信号，在ATG蛋白上游参与信号转导。mTORC1和mTORC2是mTOR主要的亚型结构，两者在功能上存在明显差异。但是只有对雷帕霉素敏感的mTORC1能够通过抑制机体自噬来维持细胞稳态。当依赖mTOR自噬通路中上游的信号被激活后，mTOR活性受到抑制，ULKl去磷酸化，并激活Atg13等，活化后的ULKl复合物转移到内质网，自噬膜的形成开始 [5] 。

2.2.2. beclin复合物

Beclin-1又称作Vps30，是酵母Atg6的同系物，主要由内质网的Bcl-2释放。mVps34也是细胞自噬的激活因子，能与Beclin1的 CCD和BCD结构域结合成mVps34-Beclinl复合物，Vps34/P13K-Beclin-1复合物是自噬体核化阶段的核心调控分子，可以上调细胞自噬 [6] 。Vps34-Vps15-Beclin-1复合物可与其他相关蛋白结合来激活或抑制自噬现象的发生，磷脂酰肌醇-3-激酶可与该复合物结合促进产生磷酸酰肌醇-3-磷酸(phosphatidylinositol 3-phosphate, PIP3)，P1P3在自噬膜的起始阶段起重要作用 [7] ，同样该复合物在自噬泡的成熟和运输中也发挥重要作用 [8] 。Bif-1也可以促进UVRAG与Beclin1相互作用来诱导细胞自噬 [9] 。

2.2.3. 磷酸腺苷活化蛋白激酶AMPK

AMPK是细胞内高度保守的一个感受器，在细胞AMP/ATP高比例条件下被激活，是参与维持细胞能量稳态的重要介质 [10] 。AMPK调节自噬的作用主要依赖于其对mTOR的抑制作用。在营养充足的情况下，Akt/mTOR激活后促进细胞能量利用及蛋白质、脂肪的合成，并抑制自噬反应。在能量缺乏或应激时，激活AMPK抑制mTOR活性，从而促进自噬 [11] 。

2.2.4. P53

P53是一种重要的抑癌基因，P53可以通过转录激活DRAM、DAPK-1等自噬反应相关基因表达，也可以减轻mTOR通路对自噬的抑制作用，从而诱导自噬发生 [12] 。在营养缺乏或毒性压力等刺激下，P53 被磷酸化，AMPK被激活后抑制mTOR，从而调节自噬 [13] 。

3. 自噬与老年病

3.1. 自噬与神经退行性疾病

神经退行性疾病常见的病因是神经元细胞和其他类型神经细胞中存在突变或异常的蛋白质聚集体，如阿尔茨海默症中的Tau蛋白、帕金森氏症中的α-Synuclein蛋白、亨廷顿舞蹈症中的Huntingtin蛋白等 [14] 。这些有聚集倾向的突变蛋白通常对细胞有毒害作用，尤其是在神经元细胞，自噬在清除这些突变蛋白中发挥重要作用。

3.1.1. 自噬与阿尔茨海默病(AD)

阿尔茨海默病又称老年痴呆症，是一种神经退化失调疾病，以记忆力减退、认知功能障碍、人格改变和语言障碍等神经精神症状为特征，病理基础是进行性痴呆和脑部形态学变化,如脑萎缩、β-淀粉样蛋白沉积形成老年斑、过度磷酸化的tau蛋白组成的神经原纤维缠结 [15] 。在阿尔茨海默症患者的脑中，大量β-淀粉样蛋白在自噬空泡中堆积，这表明细胞自噬参与阿尔兹海默症的发病过程 [16] 。患者脑部细胞中Beclin1表达水平减少可能会导致自噬缺陷，在阿尔茨海默症模型的转基因小鼠中提高Beclinl的表达会减少β-淀粉样蛋白的病理发生 [17] 。大量临床研究证实，在AD患者和AD模型鼠的大脑中都存在着依赖mTOR (雷帕霉素靶蛋白激酶)自噬调节途径。雷帕霉素作为自噬诱导剂，可以利用自噬溶酶体途径来降解高度磷酸化的Tau蛋白，从而减轻AD的神经退行性症状，这进一步说明自噬可以调节脑细胞Tau蛋白的水平 [18] 。因此，自噬与阿尔兹海默症的发生发展密切相关。

3.1.2. 自噬与帕金森病

帕金森病又称震颤麻痹，它是一种中枢神经退行性疾病，以静止性震颤、姿势反射减少及始动困难为特征，其病理基础是脑黑质致密部多巴胺能神经元的变性死亡和以α-synuclein为主要成分的路易小体的形成 [19] 。细胞自噬与帕金森症发生之间的联系体现在PINK1蛋白，正常的PINK1蛋白与Beclin1相互作用，正调控细胞自噬，敲除PINK1基因可以抑制细胞自噬水平 [20] 。另一个与帕金森症有关的蛋白是Parkin蛋白，是导致线粒体功能失调的选择性自噬的一种信号。Meka DP等人通过研究发现，经线粒体损伤剂处理，Parkin可以诱发自噬，清除受损线粒体，从而可以治疗帕金森病 [21] 。

3.1.3. 自噬与亨廷顿舞蹈病

亨廷顿舞蹈症是一种家族显性遗传型疾病。以舞蹈样不自主动作、精神障碍和进行性痴呆为特征，病理基础是编码亨廷顿蛋白的常染色体基因突变。亨廷顿蛋白在脑内逐渐积聚成大的分子团，导致神经元丢失，引起神经功能失调和退化 [22] 。研究发现抑制mTOR后诱导自噬可降解突变的亨廷顿蛋白，减少异常亨廷顿蛋白在脑内积聚，减轻神经退化症状 [23] 。上调自噬可减轻Htt的神经毒性，降低聚积物水平，减轻亨廷顿舞蹈症症状 [24] 。

3.1.4. 自噬与肌萎缩性侧索硬化

肌萎缩性侧索硬化又称渐冻人症，是累及上运动神经元，又影响到下运动神经元及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的一种慢性进行性变性疾病。临床表现为四肢肌肉无力，逐渐进展为肌萎缩或吞咽、言语困难，直至呼吸肌瘫痪出现呼吸衰竭，严重导致死亡。有研究表明自噬异常可能参与了肌萎缩性侧索硬化的发病机制。周风华 [25] 等人分别于肌萎缩性侧索硬化发病早、中、晚期通过RT-PCR、免疫荧光检测小鼠海马组织中Atg4B、LC3-II在mRNA、蛋白水平的表达及变化，发现小鼠海马的Atg4B表达下调以及LC3-II表达上调，说明自噬相关基因Atg4B及LC3-II参与了肌萎缩性侧索硬化的发病。刘永新 [26] 等人也通过研究说明自噬相关基因ATG5表达异常与肌萎缩性侧索硬化发生密切相关。

3.2. 自噬与类风湿性关节炎

类风湿性关节炎是一种以累及周围小关节为主的多系统炎症性的自身免疫性疾病，主要特征是关节滑膜的慢性炎症。肿瘤坏死因子TNF-α因子在关节损坏中发挥重要作用 [27] ，TNF-α因子可以通过增加beclin-1表达来促进自噬，从而延长关节滑膜成纤维细胞的生存时间 [28] ，这表明自噬在TNF-α因子引起的关节疾病中有重要作用。Zhu L等人通过研究表明自噬水平的滑膜活检可能是诊断RA的有效方法，减少自噬相关基因的表达水平可能成为治疗类风湿性关节炎的新型手段 [29] 。

3.3. 自噬与肿瘤

自噬在肿瘤的发生发展中起到了促进与抑制的双重作用 [30] 。自噬可以通过多个方面促进肿瘤发展 [31] ：1) 自噬维持肿瘤细胞增长的营养需求2) 自噬激活促进肿瘤转移3) 自噬激活促进肿瘤细胞对化疗、放疗产生抵抗。Mani [32] 等利用棉籽酚在膀胱癌细胞系中诱导自噬水平的提高，导致肿瘤化疗耐药的形成，而通过使用自噬抑制剂3-MA、巴佛洛霉素A1及RNAi技术降低Atg5基因表达而抑制自噬后，细胞毒性和总体的死亡率均有所增加，说明自噬可以促进肿瘤发生发展。自噬抑制肿瘤的发生，可能由于以下原因 [33] ：1) 自噬降解、清除受损的细胞器，稳定基因组2) 自噬通过抑制坏死以及促炎免疫细胞浸润来抑制肿瘤转移3) 细胞自噬有加强细胞检验点的检查作用，从而减少了细胞的癌变。Wu MY [34] 等研究发现在MCF-7乳腺癌细胞中，通过敲迁移抑制因子表达基因，诱导细胞自噬的形成，则能够提高阿霉素和依托泊苷的细胞毒性，表明自噬可以抑制肿瘤的形成。所以深入研究自噬调节肿瘤的机制，将自噬途径作为抗肿瘤药物的研究靶点，为肿瘤治疗提供理论支撑，将有着广阔的前景。

4. 总结与展望

自噬普遍存在于真核细胞中，作用于正常及病理过程中的细胞。临床研究表明自噬是治疗神经退行性疾病、类风湿性关节炎、肿瘤的可行手段，但其在神经退行性疾病、类风湿性关节炎及肿瘤中的作用和意义还没有完全明确。通过调节自噬活性来影响疾病进程还需进一步研究，自噬的调控机制及相关通路的深入研究也会为人类开发药物、治疗相关疾病提供指导。

文章引用

赵 丹,刘玉萍,吴继周,王 硕,钟卫权. 自噬与老年病的研究进展
Autophagy and Age-Related Diseases[J]. 生物医学, 2017, 07(03): 31-36. http://dx.doi.org/10.12677/HJBM.2017.73006

参考文献 (References)