ABSTRACT

Endometrial carcinoma is one of the three big malignant tumors in female reproductive system, and sixth largest common malignant tumor in the world. The incidence increased gradually in recent years. Surgical treatment was chosen firstly for early endometrial carcinoma; the main treatment of recurrent and special type of endometrial carcinoma is chemotherapy. In recent years other therapies about endometrial cancer have been kept in a high profile including molecular targeted therapy and hormone therapy. Chinese medicine treatment is a research hotspot. This review explores the literature regarding these advancements in endometrial cancer.

Keywords:Endometrial Cancer, Chemotherapy, Molecular Targeted Therapy, Hormone Therapy, Traditional Chinese Medicine Treatment

子宫内膜癌的药物治疗研究进展

张丽¹，樊杨^2*

¹西北民族大学医学院，甘肃 兰州

²西北民族大学附属宁夏回族自治区人民医院妇产科，宁夏 银川

收稿日期：2017年8月15日；录用日期：2017年8月30日；发布日期：2017年9月5日

摘 要

子宫内膜癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，同时也是世界范围内第六大常见的恶性肿瘤，近年来发病率逐渐上升，早期子宫内膜癌以手术治疗为主，晚期、复发性及特殊类型子宫内膜癌治疗以化疗为主，另外近年来关于子宫内膜癌的分子靶向治疗，激素治疗，中药治疗也处于研究热点，本文旨在将近年来对子宫内膜癌的多种药物治疗进展做出综述。

关键词 :子宫内膜癌，化疗，分子靶向治疗，激素治疗，中药治疗

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1. 引言

子宫内膜癌是起源于子宫内膜上皮的恶性肿瘤，是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，好发于中老年妇女，早期子宫内膜癌患者5年生存率达70% ~ 80%，晚期患者疗效较差。根据《FIGO 2015妇癌报告》，每年有290000例新发病例，高收入国家发病率明显高于低收入国家，后者病死率高于前者，在西方国家，子宫内膜癌为最常见的女性生殖系统恶性肿瘤。子宫内膜癌分为两种亚型：I型为雌激素依赖型，II型为非雌激素依赖型，I型恶程度较低，II型恶性程度较高，I型子宫内膜癌通常认为与k-ras，PTEN(磷酸酶与张力蛋白同源物)等基因的缺失有关 [1] [2] ，PTEN是一种抑癌基因，通过调节相关细胞信号通路来对细胞的增殖和活动进行调控，PTEN的缺失或突变与多种癌症的发生相关，如乳腺癌，肺癌，甲状腺癌，黑色素瘤，肾癌等 [3] 。PTEN的缺失与肿瘤组织类型有关，与肌层浸润，淋巴结转移及病理分期无关 [4] 。K-ras的突变往往发生在子宫内膜癌的早期，K-ras基因的表达与其组织学分级及临床分期有关，组织学分级越差，临床分期越晚，K-ras基因的表达阳性率越高 [5] 。II型子宫内膜癌的发病通常认为与p53基因突变，HER-2 (人类表皮生长因子受体2)等基因的过度表达有关 [6] [7] 。近年也有研究发现子宫内膜癌组织中C-erB-2蛋白的表达阳性率明显高于正常组织 [8] 。有研究人员发现STAT-3基因与子宫内膜癌的发病相关，子宫内膜癌组织中STAT-3基因高表达 [9] 。有研究发现磷酸激酶蛋白B(P-AKT)在I型和II型子宫内膜癌中均有较高比例的活化，P-AKT与PTEN同时阳性对肿瘤增殖有协同促进作用，并且P-AKT的活化与PTEN失表达、P53和HER-2的表达均无相关性 [10] 。子宫内膜癌的治疗方法有化疗，新辅助化疗，分子靶向治疗，激素治疗、有关中药治疗也有一定的研究，本文旨在将近年来有关子宫内膜癌的药物治疗最新研究进展做出综述。

2. 化疗

2.1. 传统化疗

化疗主要适用于晚期子宫内膜癌患者，化疗的目的主要是缩小肿瘤的体积，提高手术切除率，降低淋巴结及远处转移率，传统化疗方案为TP方案(紫杉醇 + 卡铂)和AP方案(多柔比星 + 顺铂/卡铂)，曾有研究表明卡铂与紫杉醇联合治疗子宫内膜癌有一定的疗效 [11] ，最近《FIGO 2015妇癌报告》提出针对III/IV期子宫内膜癌，标准化疗方案为卡铂 + 紫杉醇，但化疗方案不可避免地带来了多个脏器的不良反应，如高热，过敏性休克，头晕，消化道反应，皮肤，心血管，呼吸系统的毒性反应 [12] 。这种不良反应严重影响了患者的生活质量及长期治疗的依从性。化疗除了对癌症患者的身体有较大的损伤之外，在其心理方面的影响更是巨大，有关调查显示，部分术后化疗患者出现了创伤后应急障碍的症状，并且化疗副反应越严重，这种创伤后应激障碍的症状越严重 [13] 。

2.2. 新型辅助化疗药物

二甲双胍是用来治疗II型糖尿病的降糖药，近年报道其具有抗肿瘤增殖的作用，也用来预防和治疗多种癌症如卵巢癌、肝癌、肺癌等。有研究表明二甲双胍在子宫内膜癌细胞中能增强紫杉醇的药物敏感性，能明显增强紫杉醇的抗子宫内膜癌细胞增殖的作用，并且二甲双胍与紫杉醇有协同抗子宫内膜癌增殖作用 [14] 。AMPK为腺苷酸活化蛋白激酶，FOXO1是一种转录因子，AMPK-FOXO1通路在调节细胞的增殖与分化方面起着关键的作用。研究人员发现二甲双胍抗子宫内膜癌增殖的作用机制可能与二甲双胍激活AMPK-FOXO1信号通路有关 [15] ，也有研究发现体内高糖环境能够激活STAT-3基因的表达，而二甲双胍抑制了高葡萄糖介导的STAT3的激活 [16] ，这项研究结果在一定程度上能解释糖尿病作为子宫内膜癌的发病因素之一的原因。也有研究人员发现，在常规化疗药物多柔比星的基础上联合IL-11受体的靶向治疗能够抑制高级别子宫内膜癌的生长 [17] ，而相关研究也发现与正常子宫内膜组织相比，子宫内膜癌组织中的IL-6、IL-11的表达率明显升高。研究人员通过对裸鼠荷人子宫内膜癌HEC-1-A细胞移植瘤动物模型的研究分析，证明三氧化二砷(AS₂O₂)对鼠荷人子宫内膜癌移植瘤的生长有抑制作用，且治疗剂量的AS₂O₂对子宫内膜癌移植瘤的抑制作用强于子宫内膜癌常用药物顺铂，AS₂O₂对荷瘤裸鼠的体质量，活动，饮食等方面的不良反应明显低于顺铂 [18] 。相关研究人员发现在子宫内膜腺癌组织中COX-2蛋白显著高表达，PPAR-γ蛋白的表达相对降低，两者有负相关关系，COX-2选择性抑制剂塞来昔布与罗格列酮可以有效抑制RL95-2子宫内膜癌细胞的增殖、侵袭、转移能力，联合应用抑制肿瘤的效果明显强于单独药物组 [19] 。

2.3. 新辅助化疗

新辅助化疗(neoadjuvant or primary chemotherapy NACT)也称早期化疗，是指在手术或放疗前进行全身或局部有效疗程的化疗，能够使肿瘤体积缩小，减少与周围组织粘连，能够为部分晚期患者赢得手术机会，并且提高手术质量。有学者发现NACT在一定程度上可以增加最大减瘤率，提高了晚期子宫内膜癌患者的生存率，减轻了不良反应 [20] 。也有研究发现对于有经腹膜转移的子宫内膜癌病人，新辅助化疗能够提高其满意的间断性减瘤手术的比例 [21] 。相关研究人员对44例4期子宫浆液性腺癌患者作了回顾性的调查研究，术前化疗(NACT组)后手术与初始减瘤术(PCS组)进行比较，中位无疾病进展生存期(PFS)和总生存期(OS)差异无统计学意义，但NACT明显地缩短了手术时间与住院时间，提高了满意肿瘤切除率，明显改善了患者的生存质量 [22] 。有研究显示，对于有宫颈或者宫旁组织转移的子宫内膜癌，在实施筋膜外子宫切除术前利用新辅助化疗使手术更加安全可行，并且降低了术后的并发症 [23] 。有关研究人员通过免疫组化检测67例接受NACT的子宫内膜癌患者耐药基因产物P-糖蛋白(P-gp)的表达，发现P-gp表达阴性患者的疗效显著高于P-gp表达阳性患者(Z = 2.550, P = 0.011)，P-gp与子宫内膜癌患者新辅助化疗的疗效密切相关 [24] 。

3. 分子靶向治疗

肿瘤的发生与多条信号通路活化异常密切相关，分子靶向性药物能特异性地针对这种异常活化的信号通路，调控信号通路，减少对正常细胞的损伤，实现高效、特异性的肿瘤杀伤，分子靶向性治疗药物有受体酪氨酸激酶抑制剂(包括表皮生长因子受体EGFR、血小板生长因子受体FGFR、血管内皮生长因子受体VEGFR)，酪氨酸激酶通路下游分子抑制剂，血管内皮活性因子抑制剂，血管生长素类抑制剂。

3.1. 酪氨酸激酶抑制剂

表皮生长因子受体(EGFR)是目前研究最热的分子靶点，针对EGFR的分子靶向治疗药物有2种：酪氨酸激酶抑制剂与人工合成单克隆抗体。现处于研究热点的酪氨酸激酶抑制剂有吉非替尼，埃洛替尼、度维替尼等。有关研究表明埃洛替尼可能作为复发或者转移的子宫内膜癌患者的治疗方法之一。体内体外实验均证明度维替尼能通过调节细胞周期相关蛋白的表达来抑制EGFR-2受体变异的子宫内膜癌细胞的细胞周期 [25] 。酪氨酸激酶抑制剂治疗子宫内膜癌导致癌细胞克隆性增殖，容易复发，最近有研究显示索拉菲尼可能成为治疗易复发的子宫内膜癌的一种潜在的选择 [26] 。帕纳替尼是一种口服的多靶向的酪氨酸激酶抑制剂，有关研究发现帕纳替尼能通过抑制多种信号通路来抑制子宫内膜癌细胞的增殖与转移 [27] 。

3.2. 单克隆抗体

贝伐单抗是一种重组的人类抗血管生成单克隆抗体，通过选择性抑制VEGF的表达，抑制肿瘤血管的生成，发挥抗肿瘤作用，单药二期临床研究表明有良好的安全性及有效性，并且VEGF表达越高，贝伐单抗疗效越强。Aghajanian等人在II期临床研究中发现贝伐单抗与替西罗莫司联合使用对于治疗持续性及复发性子宫内膜癌有效 [28] 。此外，相关人员发现赫赛汀(曲托珠单抗)能够抑制子宫内膜癌细胞增殖，引起细胞G1期阻滞，诱导子宫内膜癌Ishikawa细胞凋亡，其机制可能为其与肿瘤细胞膜上人类表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)癌基因高表达产物p158蛋白的结合有关 [29] 。HER-2是一种原癌基因，调节肿瘤细胞的生长、分化及存活，与肿瘤的发生，转移，预后及治疗密切相关 [6] 。相关研究表明用曲托珠单抗单药治疗子宫浆液性癌效果不佳，但其与靶向治疗药物拉帕替尼联合后明显提高了子宫浆液性癌的治疗有效率 [30] 。另有相关报道说明曲妥珠单抗与紫杉醇联合治疗HER-2阳性的子宫内膜癌效果不明显 [31] 。Lewis Y寡糖抗原是一种肿瘤相关的糖抗原，在正常子宫内膜组织中不表达，而在子宫内膜癌组织中高表达，相关研究发现在体外实验中人参皂苷Rg3和Lewis Y单克隆抗体均能抑制子宫内膜癌A431细胞的增殖，也有研究发现紫杉醇联合Lewis-Y单克隆抗体能明显增强两种药物抗子宫内膜癌A431细胞的生长繁殖 [32] 。促黄体激素释放激素是一种促性腺激素，最早是从小鼠的促性腺细胞中提取出来的。最近有研究发现抗促黄体激素释放激素受体单克隆抗体4F3B10对人子宫内膜癌Ishikawa细胞有抑制生长的作用 [33] 。纳米抗体是骆驼科动物血清中存在的一种天然缺失轻链的抗体，该抗体只包含一个重链可变区(VHH)和两个常规的CH2区和CH3区，与传统抗体相比，纳米抗体具有亲和力高，相对分子质量小，穿透性强等特点。研究人员发现利用基因工程在大肠杆菌中制备的EGFR纳米抗体，能显著抑制子宫内膜癌Ishikawa细胞的增殖及迁移 [34] 。

3.3. mTOR通路抑制剂

PI3K/AKT/mTOR信号通路在调节细胞周期，细胞凋亡和血管生成等方面有重要作用，而这些信号通路的基因改变是细胞异常增殖，发生肿瘤的重要原因 [35] 。研究发现mTOR抑制剂分为mTORc1抑制剂与mTORc1/2双重抑制剂，在子宫内膜癌中，正处于临床研究的mTORc1 抑制剂依维莫司、地磷莫司、雷帕霉素、坦西莫司等 [36] 。相关I期临床试验表明拓扑替康与坦西莫司联用出现明显的骨髓抑制，且有盆腔放疗史者无法耐受联合用药 [37] 。依维莫司在子宫内膜癌动物模型中证实有抑制肿瘤生长的作用 [38] 。有关依维莫司的II期临床试验研究显示可以延长子宫内膜癌患者的生存时间 [39] ，也有II期临床研究发现对于化疗抵抗的病人，依维莫司是一种潜在的治疗选择 [40] 。有研究人员发现用雷帕霉素预先治疗子宫内膜癌患者能减少紫杉醇的用药，从而减轻了化疗药物的不良反应 [41] 。有关研究发现胰岛素生长因子1受体(IGF-1-R)的新型抗体AMG49抑制子宫内膜癌两种细胞(ECC-1/PRAB72，RL-95-2)的生长，有关IGF-1-R通路的调控有望成为未来治疗子宫内膜癌的一种途径 [42] 。miRNA是一种没有编码的由18~24个核苷酸组成的长链RNA分子，相关研究表明mir -99a 能抑制子宫内膜癌细胞的生长繁殖及浸润性生长，而这种抑制作用是通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路实现的 [43] 。去泛素化酶是泛素依赖性的蛋白质降解通路的关键成分，去泛素化酶也是许多代谢过程中的主要的调节因素，包括细胞的生长，分化和凋亡。去泛素化酶在许多的人类癌症组织中的表达是下调的，其异常活动与癌症的进展及化疗耐药的启动有关，选择性的去泛素化酶抑制剂可成为癌症靶向性治疗的一种方式。去泛素化酶USP14是一种潜在的针对子宫内膜癌的标记物，这种标记物是基于子宫内膜癌的诊断是在复发风险分层的基础上确立的。此外，USP14在子宫内膜组织中与Ki67基因同时表达，FDA批准USP14的小分子抑制剂VLX1570，在具有化疗抵抗性的子宫内膜癌细胞中降低癌细胞的活性，这与细胞周期的阻滞及caspase-3介导的细胞凋亡有关 [44] 。

除以上所述之外，Chuwa AH等人发现survivin是一种由BIRC5基因编码的抗凋亡蛋白，在83%的子宫内膜癌中survivin的表达是上调的。有关研究证明survivin蛋白抑制剂YM155在一定程度上可以影响细胞周期，进而起到抑制癌细胞增殖，促进癌细胞凋亡的作用，但有关方面的研究较少，还需大量的试验数据来验证。有关分子靶向的研究较多，但大部分仍然处于临床研究中，需要进一步的临床试验来证明其效果 [45] 。

4. 激素治疗

I型子宫内膜癌为雌激素依赖型，其发病与无孕激素拮抗的雌激素长期刺激子宫内膜增生有关。激素治疗主要针对I型子宫内膜癌，传统的治疗子宫内膜癌的激素类药物有孕激素，抗孕激素类药，促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)和芳香化酶抑制剂。

传统认为孕激素能通过拮抗雌激素作用间接抑制癌细胞的生长，最近有研究发现孕激素还能直接抑制癌细胞，通过与癌细胞的特异性结合使癌细胞趋向于高分化，使细胞凋亡；还可抑制癌细胞的DNA与RNA的复制，同时减少子宫内膜癌细胞表面的硫酸酯，减少与细胞层黏连蛋白的结合，减少了肿瘤的转移 [46] 。孕激素主要治疗原发性I型子宫内膜癌患者，对于晚期及复发性的子宫内膜癌可选用孕激素联合他莫昔芬，他莫昔芬作为乳腺癌的治疗和预防药物，已被证实会提高子宫内膜癌的患病风险，但在治疗过程中间断给予他莫昔芬在一定程度上提高孕激素受体的表达水平，使部分患者对孕激素治疗敏感性增强，增强孕激素治疗的可能性及疗效，醋酸甲羟孕酮也常用来治疗晚期及复发性的子宫内膜癌，抗孕激素类药最常用的有米非司酮，GnRH-a类药物有亮丙瑞林。氟维司群一般用来治疗抗雌激素疗法治疗无效，雌激素受体(ER)阳性的绝经后晚期转移性乳腺癌的药物 [47] ，其机制为阻止内源性雌激素与其受体的结合来阻断雌激素调节的基因转录通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖 [48] 。有关氟维司群治疗复发或者转移性子宫内膜癌的II期临床研究显示，所有患者耐受性良好，没有患者因为毒性反应而停止治疗 [49] 。相关研究发现口服避孕药及孕激素治疗对子宫内膜癌是一种保护性因素，但在一定程度上能诱发乳腺癌，卵巢癌等 [50] 。研究人员发现宫腔镜电切术联合孕激素治疗早期子宫内膜癌效果优于单一宫腔镜电切术，明显缩短了发热时间、住院时间，降低了复发率与转移率，提高了患者的生存质量 [51] 。宫内放置孕酮或左炔诺孕酮缓释系统可提高子宫内膜局部组织中孕酮或左炔诺孕酮的浓度，避免了激素全身用药的不良反应 [52] 。对于高分化子宫内膜样癌，激素保守治疗，临床效果明显 [53] 。最新研究提出大多数I型和II型子宫内膜癌雌激素受体为阳性，II型子宫内膜癌不完全为非雌激素依赖型，I型和II型可能有相同的发病机制 [54] ，但该项研究范围近局限于中国的汉族，故在很大程度上具有局限性。

5. 中药治疗

近年来，随着子宫内膜癌发病率的逐年上升，化疗等治疗方式由于治疗效果有限且不良反应较多，而对于癌症患者，人们的思想观念也开始转变，从追求治愈到以提高患者的生存质量，延长生命为目标。传统中医认为癌症是由于机体正气不足，感受邪毒，情志抑郁，饮食损伤，气血亏虚，气滞血瘀，痰湿聚结，脏腑失调等原因引起的一类疾病。

研究人员发现部分中药对子宫内癌有一定的疗效，同时发现中药治疗子宫内膜癌的作用机制包括抑制子宫内膜癌细胞的增殖，诱导子宫内膜癌细胞的凋亡，调节机体免疫功能，抗肿瘤血管的生成，逆转肿瘤的耐药性等 [55] 。早有研究人员发现葛根提取物能够明显抑制子宫内膜Ishikawa细胞株的体外增殖，并随着药物浓度的增加其抑制作用更加明显，在一定浓度范围内成剂量依赖型 [56] 。相关研究也发现紫草素能够抑制子宫内膜癌Ishikawa细胞增殖并促进其凋亡 [57] 。研究人员通过建立小鼠子宫内膜癌皮下移植肿瘤模型，将40只成瘤小鼠随机分为4组，对照组(生理盐水)，PTX组(紫杉醇组)，LBP组(枸杞多糖治疗)，联合治疗组(枸杞多糖与紫杉醇联合治疗)，结果发现联合治疗组抑制肿瘤生长和提高小鼠平均存活时间的效果最明显，枸杞多糖对肿瘤有一定的抑制作用，枸杞多糖对紫杉醇癌症治疗的增效作用是通过其本身对肿瘤的杀伤作用以及通过提高免疫力来实现的 [58] 。

有关研究将92例晚期子宫内膜癌(IV)期患者，随机分为2组，对照组43例(培美曲塞二钠与奈达铂静滴)，治疗组40例(培美曲塞二钠,奈达铂静滴，同时服用桂枝茯苓丸)结果显示对照组有效率83.7%，治疗组有效率为95.9%，P < 0.05，试验证明桂枝茯苓丸明显增强了培美曲塞二钠与奈达铂抗肿瘤的作用 [59] 。研究人员发现对于高危子宫内膜癌患者，在术后施与化疗方案的同时，黄芪注射液辅助治疗可以降低外周血中CA125和HE4的水平，达到抗癌的作用，同时减轻了患者的不良反应，提高了对化疗药物的耐受性 [60] 。

综上所述，关于子宫内膜癌的药物治疗，化疗尽管具有较多副反应，但其作用仍不可替代，而化疗药物结合其他相关药物可明显减轻全身不良反应，新辅助化疗在一定程度上缩短了手术时间与住院时长，提高了手术的治疗效果。分子靶向治疗研究范围较广，但大多数药物目前仍然处于临床研究阶段，可能成为未来治疗子宫内膜癌的主要途径；激素治疗仅针对雌激素受体阳性的I型子宫内膜癌，在一定程度上改善了患者的生存质量，但治疗效果不明显；中药对子宫内膜癌也有一定的疗效，对于子宫的药物治疗，未来的研究也将趋向于多种药物联合应用，在实现最小剂量、最小不良反应的基础上达到最佳的治疗效果。

文章引用

张 丽,樊 杨. 子宫内膜癌的药物治疗研究进展
The Advance in the Medical Therapy of Endometrial Cancer[J]. 世界肿瘤研究, 2017, 07(04): 81-89. http://dx.doi.org/10.12677/WJCR.2017.74013

参考文献 (References)