Studies in Synthetic Chemistry
Vol. 07  No. 02 ( 2019 ), Article ID: 30643 , 4 pages
10.12677/SSC.2019.72002

The Synthesis of 1-Benzylpiperidine Derivatives

Jun Wang, Ziren Chen, Chenjiang Liu*

The Key Laboratory of Oil and Gas Fine Chemicals of Ministry of Education & Xinjiang Uygur Autonomous Region, School of Chemistry and Chemical Engineering, Xinjiang University, Urumqi Xinjiang

Received: May 17th, 2019; accepted: May 29th, 2019; published: Jun. 5th, 2019

ABSTRACT

The compound 2 was prepared by the Strecker reaction of 1-benzylpiperidone with aniline and trimethylsilyl cyanide. Then 1-benzylpiperidone derivatives were synthesized in 26% overall yield by amidation, methyl esterification and N-propionylation. The structure of the product was characterized by 1H NMR, 13C NMR and HRMS. The method is green and simple.

Keywords:1-Benzylpiperidine, Derivative, Synthesis, Characterization

1-苄基哌啶衍生物的合成研究

王君,陈子仁,刘晨江*

新疆大学化学化工学院,石油天然气精细化工教育部&自治区重点实验室,新疆 乌鲁木齐

收稿日期:2019年5月17日;录用日期:2019年5月29日;发布日期:2019年6月5日

摘 要

以1-苄基哌啶酮为原料,先与苯胺和三甲基硅氰发生Strecker反应得到化合物2,再经过酰胺化、甲酯化、N-丙酰化等三步反应,以26%的总收率合成了1-苄基哌啶酮衍生物,产物结构经1H NMR、13C NMR和HRMS表征。该方法具有绿色、简便的特点。

关键词 :1-苄基哌啶,衍生物,合成,表征

Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

1962年,Janssen等人 [1] 首次报道一种镇痛药——芬太尼,该药物在临床中被广泛用于中、重度癌症治疗的镇痛和麻醉药物 [2] ,具有起效快、作用强、代谢不依赖肝肾功能等优点 [3] 。因此,该类化合物的研究受到人们的关注 [4] [5] [6] [7] 。1-苄基哌啶衍生物是芬太尼类化合物的基本骨架,因此探索1-苄基哌啶衍生物的合成方法至关重要。本文在前人研究的基础上,以1-苄基哌啶酮(化合物1)为原料,先与苯胺和三甲基硅氰在甲醇和水的混合溶剂中反应,再在碳酸钾存在的条件下与双氧水作用发生酰胺化反应,继而以对甲苯磺酸为酸性催化剂与甲醇反应,最后和丙酰氯作用制备了1-苄基哌啶衍生物(合成路线见图1),产物总收率26%,其结构经1H NMR、13C NMR和HRMS确证。

Figure 1. Synthesis of 1-benzylpiperidine derivatives

图1. 1-苄基哌啶衍生物的合成

2. 实验部分

2.1. 仪器与试剂

Varian inova-400型核磁共振仪(美国瓦里安有限公司);美国Thermo Q-Exactive高分辨质谱仪(美国Waters公司);瑞士Büchi B-560型熔点仪(瑞士Büchi公司)等。

所用药品和试剂均为市售分析纯;溶剂在使用前进行重新蒸馏处理。

2.2. 1-苄基哌啶衍生物的合成

2.2.1. 1-苄基-4-氰基-4-苯氨基哌啶(化合物2)的合成

在冰浴、搅拌的条件下将58.8 mmol苯胺加入到溶有53.9 mmol 1-苄基哌啶酮的10.0 mL甲醇溶液中,继而将溶有58.0 mmol三甲基硅氰的26.0 mL蒸馏水和甲醇混合溶剂(V蒸馏水:V蒸馏水 = 1:1)缓慢滴加到上述溶液中,然后缓慢滴加5.4 mL冰醋酸。撤去冰浴,反应液在30℃反应24 h,抽滤,依次用甲醇和蒸馏水洗涤滤饼,真空干燥24 h,以75%产率得到化合物2,白色粉末状固体。

化合物2结构表征如下:

化合物2 [8] : white solid, m.p. 145℃~146℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.29 (m, 4H), 7.29-7.21 (m, 3H), 6.96-6.86 (m, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.82 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 11.2 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.43, 129.44, 129.18, 128.52, 127.47, 121.12, 120.80, 118.00, 62.71, 53.25, 49.43, 36.21.HRMS (ESI) calcd for C19H21N3 ([M+H]+): 292.18082, found 292.18039.

2.2.2. 1-苄基-4-氨甲酰基-4-苯氨基哌啶(化合物3)的合成

将6.2 mmol K2CO3加入到溶有41.2 mmol化合物2的72 mL二甲亚砜溶液中,再将10.1 mLH2O2 (30 wt%水溶液)缓慢滴加到上述溶液中,室温条件下反应24 h,倒入蒸馏水中,抽滤,用蒸馏水洗涤滤饼,除去残留二甲亚砜,真空干燥24 h,以90%产率得到化合物3,白色粉末状固体。

化合物3结构表征如下:

化合物3 [9] : white solid, m.p. 192℃~193℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.26 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.67-6.59 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.75 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.42-2.24 (m, 2H), 2.12 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 12.8 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 178.62, 143.81, 129.31, 129.10, 128.38, 127.23, 119.37, 116.28, 63.08, 58.35, 48.87, 31.47.HRMS (ESI) calcd for C19H23N3O ([M+H]+): 310.19139 found 310.19095.

2.2.3. 1-苄基-4-甲氧羰基-4-苯氨基哌啶(化合物4)的合成

将8.1 mmol化合物3、29.0 mmol对甲苯磺酸和22.5 mL甲醇加入高压反应瓶中,105℃下反应36 h。冷却,减压旋除甲醇,滴加氨水将pH调至7~8,用二氯甲烷(3 × 50 mL)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,抽滤除去干燥剂,将所得滤液减压旋除得残余物,经柱层析分离(V石油醚:V乙酸乙酯 = 4 : 1 ),以50%产率得到化合物4,棕色油状液体。

化合物4结构表征如下:

化合物4 [10] : brown oily liquid, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.18 (m, 5H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.68-2.50 (m, 2H), 2.40 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.96, 145.02, 138.40, 129.12, 128.29, 127.10, 118.63, 115.35, 63.02, 58.31, 52.32, 48.96, 33.05.HRMS (ESI) calcd forC20H24N2O2 ([M+H]+): 325.19105 found 325.19070.

2.2.4. 1-苄基-4-甲氧羰基-4-丙酰苯氨基哌啶(化合物5)的合成

在冰浴、搅拌的条件下,将15.4 mmol丙酰氯缓慢滴加到溶有7.7 mmol化合物4的10 mL无水二氯甲烷溶液中,加毕,撤去冰浴,40℃回流8 h。冷却,滴加氨水将pH调至7~8,用二氯甲烷(3 × 30 mL)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,抽滤除去干燥剂,将所得滤液减压旋除得残余物,经柱层析分离(V石油醚:V乙酸乙酯 = 4:1),以78%产率得到化合物5,黄色油状液体。

化合物5结构表征如下:

化合物5 [8] : yellow oily liquid,1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.60 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.49-2.33 (m, 2H), 2.27 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.87 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.71-1.56 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.08, 173.88, 139.28, 138.14, 130.49, 129.11, 128.87, 128.45, 128.03, 127.96, 126.76, 125.12, 62.74, 62.62, 51.82, 49.58, 33.34, 28.84, 8.94.HRMS (ESI) calcd for C23H28N2O3 ([M+H]+): 381.21727 found 381.21658.

3. 结果与讨论

前人报道的化合物2的合成方法 [8] [9] [10] 大多都用剧毒物质KCN和NaCN作为氰基化试剂,本文采用相对绿色的有机氰化试剂TMSCN,并用甲醇和水的混合溶剂代替了冰醋酸,使得反应过程相对温和,同时产物以沉淀形式生成,易于后处理。我们参考文献 [9] 合成了化合物3,即采用K2CO3为碱性添加剂、H2O2为氧化剂和DMSO为溶剂的水解体系代替浓硫酸的水解体系 [8] [10] ,实现了氰基水解成酰胺的高效转化,具有操作容易、后处理简单和产率高的优点。化合物4的N-丙酰化过程中,文献 [8] [9] [10] 报道的方法需要加入有机碱,本文将化合物4和丙酰氯在无碱的条件下反应,较好地避免了化合物4的分解,以78%的产率合成了N-丙酰化产物。

4. 结论

1-苄基哌啶酮为原料,经过Strecker反应、酰胺化、甲酯化、N-丙酰化等步骤得到了1-苄基哌啶衍生物,总收率26%。该方法具有绿色、简便的特点。

基金项目

乌鲁木齐市科学技术计划(NO.G151310001)。

文章引用

王 君,陈子仁,刘晨江. 1-苄基哌啶衍生物的合成研究
The Synthesis of 1-Benzylpiperidine Derivatives[J]. 合成化学研究, 2019, 07(02): 7-10. https://doi.org/10.12677/SSC.2019.72002

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  11. NOTES

    *通讯作者。

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