¹山东第一医科大学(山东省医学科学院)，山东 济南

²青岛市市立医院，山东 青岛

³济南市槐荫人民医院，山东 济南

收稿日期：2021年5月1日；录用日期：2021年5月13日；发布日期：2021年6月7日

摘要

目前结直肠息肉(Colorectal polyp, CRP)发病率高且发病机制复杂，高脂饮食、遗传因素、肠道炎症反应及胆汁酸的代谢等多种因素与CRP的发病均有一定的相关性。胆汁酸(Bile acid, BA)作为人体消化液中胆汁的重要组成部分，其在体内的合成代谢及循环与CRP的发生有着密切的关系，本文主要阐述胆汁酸代谢与结直肠息肉的发生与研究进展，为结直肠息肉的精准防治提供新的思路和方法。

关键词

结直肠息肉，结直肠癌，胆汁酸，脱氧胆酸，TGR5，FXR

The Relationship between Bile Acid Metabolism and Colorectal Polyps

Shuchen Dong^1,2*, Xiaoying Deng³, Xiangjun Jiang^2#

¹Shandong First Medical University & Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan Shandong

²Qingdao Municipal Hospital, Qingdao Shandong

³Huaiyin People’s Hospital, Jinan Shandong

Received: May 1^st, 2021; accepted: May 13^th, 2021; published: Jun. 7^th, 2021

ABSTRACT

At present, colorectal polyp (Colorectal polyp, CRP) has a high incidence and complicated pathogenesis. Many factors such as high-fat diet, genetic factors, intestinal inflammation and bile acid metabolism are all related to the pathogenesis of CRP. Bile acid (BA) is an important part of bile in human digestive juice. Its anabolism and circulation in the body are closely related to the occurrence of CRP. This article mainly discusses the occurrence and research of bile acid metabolism and colorectal polyps. Progress provides new ideas and methods for the precise prevention and treatment of colorectal polyps.

Keywords:Colorectal Polyps, Colorectal Cancer, Bile Acid, Deoxycholic Acid, TGR5, FXR

Copyright © 2021 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

随着近年来我国经济水平显著提升，居民饮食结构也进一步改善，逐步向高脂高蛋白的西方饮食转化，在此基础上，我国结直肠息肉(Colorectal polyp, CRP)的发病人数越来越多，患病率处于上升趋势，CRP虽然属于人体肠道内的良性肿瘤，但研究发现一类特殊的息肉病理类型——腺瘤性息肉(Colorectal adenomatous polyp, CAP)是结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)的癌前病变。1947年Morson提出了腺瘤–不典型增生–癌的假说，此假说目前已得到全世界各专家认可，是CRC发病的主要模式之一，据相关数据统计，CRC病人中约75%是由CAP转化而来，早期切除息肉可使结直肠癌的发病风险降低约85% [1] [2]。年龄、性别、吸烟、饮酒、饮食结构、遗传因素、肠道炎症反应及胆汁酸的代谢等多种因素对于CRP的发病均有一定的相关性。胆汁酸(Bile acid, BA)作为人体消化液中胆汁的重要组成部分，其在体内的合成代谢及循环与CRP的发生有着密切的关系，本文主要阐述胆汁酸代谢与结直肠息肉的发病机制与研究进展。

2. 结直肠息肉

结直肠息肉是局部突出于结直肠内壁黏膜的赘生物，分为有蒂和无蒂两类，在未进行医学病理诊断前统称为CRP [3]。腺瘤根据不典型增生程度，分为低度上皮内瘤变(包括轻度/中度不典型增生)和高度上皮内瘤变(称为肉眼不典型增生或原位癌)，也根据其结构外观分为管状腺瘤、绒毛状腺瘤、管状–绒毛状腺瘤和锯齿状腺瘤。其他组织学息肉占比较低，包括错构瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、增生性及炎性息肉。腺瘤性息肉临床发病率较其他非腺瘤性息肉高，且癌变的风险更大 [4]，在结直肠息肉的总发生率中占比为40%~65%，非肿瘤性息肉虽然发病率及癌变风险均较低，但可以通过多种方式影响及作用后转化为CAP [5]，一般认为从CAP发展到癌需要数年甚至十年之久 [6]。近十年来我国结直肠癌发病人数总计增长了约34%，占恶性肿瘤发病率的第五名 [7]，当前我国正在进入老龄化社会，但区域医疗水平及各项服务设施仍不平衡，胃肠镜的普及率也远未达到欧美日等先进国家标准，而我国肠镜检查的设备及技术却在不断更新提高，越来越多的消化科医生也对内镜操作进行了系统的培训及考核，肠息肉的检出率较前有明显进步，尽早完善检查发现并切除CRP，可以有效的降低患结直肠癌的风险，也将成为预防其发生的重点。

3. 胆汁酸代谢

胆汁酸作为机体消化液中的重要组成成分，由亲水性的羟基和羧基与疏水性的甲基和烃核共同组成，这就使其具有界面分子的活性特征，一方面可以促进脂类物质的乳化，帮助其消化、吸收、转运；另一方面，作为重要的信号传导分子，可以通过多种作用来调控机体的代谢反应。

1) 胆汁酸的分类：BA的分类主要依据其结构与来源，根据BA的结构可以分为游离型以及结合型，游离型BA包括胆酸(CA)、脱氧胆酸(DCA)、鹅脱氧胆酸(CDCA)、石胆酸(LCA)；结合型BA包括甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸。根据胆汁酸的来源又可以分为初级胆汁酸(Primary bile acid, PBC)和次级胆汁酸(Secondary bile acid, SBA)，初级胆汁酸包括CA及CDCA，通过肠道中不同的菌群的进行的一系列脱羟基去偶联作用，形成次级胆汁酸DCA及LCA。

2) 胆汁酸的合成：胆固醇在进入肝脏后，经过一系列酶促还原反应，生成胆汁酸。其合成途径主要为经典途径和替代途径，BA的合成主要以经典途径为主，该途径的调节启动起点为胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)，经过一系列复杂的化学酶促反应生成CA和CDCA。替代途径主要通过激活甾醇27α羟化酶，将胆固醇转化成27-羟基胆固醇，在肝脏、类固醇合成组织以及巨噬细胞中非特异性氧化甾醇羟化后形成初级胆汁酸。另外，极少量人体肝脏内的非CYP450辅酶中的类固醇25-羟化酶及人体大脑中所存在的类固醇24-羟化酶等都可以直接参与胆汁酸的氧化与合成过程。

3) 胆汁酸的肝肠循环：BA最先于肝细胞中合成，经胆汁酸盐输出泵(BSEP)通过小管膜排泄，并于胆囊中储藏起来，摄入食物后胆汁酸分泌入小肠，在肠腔中充当洗涤剂和信号分子的作用，在回肠远端再由钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)主动重吸收。重吸收的BAs从顶端进入肠上皮细胞的基底外侧膜，并通过有机溶质转运蛋白α/β异源二聚体(OSTα/β)转运到门脉循环中，最终在牛磺胆酸钠转运多肽(NTCP)的帮助下进入肝细胞，从而建立起胆汁酸的肠肝循环。

4. 胆汁酸及代谢产物对于结直肠息肉形成的分析

大量的研究表明胆汁酸及其代谢产物对于结直肠黏膜具有一定的双向作用，其一方面能够通过抑制肠道菌的活动保护肠道上皮免受破坏，减少肠黏膜的炎症反应；另一方面胆汁酸及其代谢产物本身所具有的毒性作用可以诱导产生活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)损伤肠上皮，使细胞膜和细胞内线粒体破坏，细胞内修复酶的功能也会受此影响，细胞内DNA产生损伤，导致上皮细胞的异常增殖，从而加速CRP的形成。

1) 胆汁酸及其代谢产物对于结直肠息肉形成的抑制作用：研究发现，阻塞胆汁流通后可以导致部分肠道菌加快增殖并产生移位，在给予胆汁酸后细菌的增殖及移位均有不同程度的减弱，这说明BA有限制部分肠道菌的定植及增殖功能，从而帮助减轻其对肠上皮产生的炎症反应。有研究人员发现，胆汁酸及其代谢产物也具有直接破坏部分肠道菌细胞膜的功能，从而起到直接杀伤细菌的作用 [8]。多项研究表明DCA及LCA在抑制肠道内艰难梭菌的增殖中起到很大的作用 [9]。CA与UDCA也可以通过降低疏水性胆汁酸的比例间接保护肠上皮细胞，减弱因上皮细胞破坏而产生的不典型增生的作用。Hess等 [10] 在研究中发现可以通过减少DCA/UDCA值，使得肠道内亲水性的胆汁酸进一步升高，通过下调MAPKs通路，减弱肠上皮的异常增殖，降低CRP形成的风险。

2) 胆汁酸及其代谢产物对于结直肠息肉形成的促进作用：大量研究表明胆汁酸与CRP发生有紧密的联系，过多的胆汁酸进入肠道使机体活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)数量显著增加，对结直肠上皮产生一定的细胞毒性作用，易造成细胞膜和细胞内线粒体破坏，细胞内修复酶的功能也会受此影响，其最终会导致细胞内DNA的损伤，基因组的稳定性也受到一定程度的破坏，基因突变机率也会增加 [11] [12]。已经有多项研究证实胆酸和鹅脱氧胆酸能够激活人体内的肥大细胞，其具备的洗涤剂特点可以对体内细胞膜中的磷脂进行溶解，受刺激后产生的组胺、类胰蛋白酶等相关炎性介质，可以通过激活蛋白激酶受体，破坏肠道粘膜屏障使肠上皮通透性增加，易造成肠壁细胞出现不可逆的损伤 [13]。研究发现几乎所有的胆汁酸都有助于促进链球菌在结直肠黏膜的定植，而胆酸及鹅脱氧胆酸又是艰难梭菌生长必须的营养成分，有害的肠道菌通过介导一系列的炎性反应，将会进一步损伤肠壁上皮细胞 [14] [15]。REDDY [16] 早在1977年就已经证实了CRP及CRC患者粪便内的次级胆汁酸的平均含量明显高于一般正常人群，因此考虑胆汁酸是CRC的辅助诱变因素。过多的食用高脂质的肉类及高脂质的饮食也是导致CRP发病的一个重要危险因素，高脂饮食不仅加快了人体胆汁的合成与分泌，使得PBC在肠道内含量不断增加；另一方面高脂饮食也易使得肠道内的部分肠道菌群加快活动与增殖，并通过一系列脱羟基去偶联的作用使得肠道内SBA的含量明显增加，特别是DCA的浓度水平 [17]。肠道内高浓度的DCA可以通过产生氧化应激作用破坏肠黏膜屏障，从而引起肠上皮细胞的损伤，并激活EGFR及WNT通路，抑制肠上皮的凋亡并增强细胞的增殖能力 [18]。DCA也可以通过干扰细胞内线粒体的活动等方式直接刺激启动核因子-κB (NF-κB)通路，促进了肠道中的炎症反应的发生，并导致一些拮抗凋亡的特定性突变细胞DNA的过度受损，使其逐步演变为息肉及恶性肿瘤 [19]。国外一项META分析表明胆囊结石患者和CRP的发病之间具有密切的相关性，这与胆囊切除后并没有直接的关联，研究结论显示胆囊结石患者含有比健康人更多的DCA，而高浓度的DCA会加速CRP的形成 [20]。M. Barone等 [21] 在小鼠结肠上皮细胞模型中已经表明了小鼠肠道内的胆汁酸对结肠上皮细胞具有直接促增生功能；Daniela等 [22] 研究结果表明，脱氧胆酸可以通过诱导LT97结肠腺瘤细胞中的C-fos和Cox-2基因上调，而C-fos基因与细胞的异常增殖之间存在着直接的关系，Cox-2基因更是恶性肿瘤细胞的代谢产物，这就充分说明了DCA可以使得腺瘤更易于向癌进行转化。Zhu等 [23] 研究发现DCA能够通过PKC的途径诱导激活Cox-2，且Cox-2的激活可以显著地增加结直肠上皮细胞的增殖性，加快对肠上皮细胞的破坏。Dianhua Qiao等 [24] 研究表明，DCA可以通过蛋白激酶来抑制p53基因，且p53基因是属于其中一类对肿瘤具有抑制效果的基因，对其进行抑制将会使CRC的发生风险显著增高。

5. 胆汁酸受体对结直肠息肉形成的影响

胆汁酸在人体中主要通过两个受体影响其功能，分别是法尼酯X受体(FXR)和G蛋白偶联受体(TGR5)。以下通过对两个受体的介绍，分析其对CRP形成的影响。

1) G蛋白偶联胆汁酸受体1 (GPBAR1)即TGR5 (膜受体)，是2003年日本学者Kawamata通过利用人类脾脏的cDNAS，从而在人类基因库中探测到的 [25] [26]。TGR5在人体中多个组织中均有表达，在整个肠道中表达水平较高，尤以回肠为甚。BA是内源性TGR5的天然配体，LCA对其亲和力最强，其次分别为DCA、CDCA、CA [27]。激活后的TGR5可以有效调节机体内胆汁酸、糖类、脂类的代谢，起到抑制肠道炎症、维护肠壁上皮屏障、维持细胞正常的生理活动的作用 [28]。Xia [29] 根据研究实验结果分析发现，激活后的TGR5可以有效地促进体内cAMP受体水平的快速提高，cAMP受体水平的快速升高能够有效地诱导肠上皮内膜表面ASBT的正常转运功能，不仅增加了机体对BA的重吸收效果，也改善了BA在机体的代谢作用，激活后的TGR5可以通过抑制核因子-κB (NF-κB)，减少Kupffer细胞释放促炎因子，有助于维持肠上皮物理及化学屏障不受破坏。Cipriani等 [30] 发现，TGR5选择性的激动剂可以帮助维持肠上皮的完整性，可以有效的减轻肠道内的炎症反应。实验证明，TGR5基因敲除小鼠结肠组织出现黏膜细胞的分布与动力学的改变，容易加剧巨噬细胞在局部肠道内的聚集，易产生严重的炎症反应，同时结肠紧密连接的分子结构(Zonulin-1蛋白和Occludin蛋白)也出现显著破坏，导致肠道上皮的通透性增加。Keitel等 [31] 研究显示，胆汁酸可以有效激活肝脏内Kupffer细胞的TGR5，使细胞水平的的cAMP显著升高，使得IL-1α、IL-1β、IL-6等促炎因子分泌减少，这提示TGR5的激活具有一定的抗炎效果。然而在CAP的发病进程中TGR5的作用尚不明确，仍需进一步研究。

2) 法尼酯X受体(FXR)是胆汁酸、脂类物质和葡萄糖等营养物质的主要调节剂，属于核受体(NR)超家族的成员，分类为NR1H4。有两个已知的FXR基因，分别称为FXRα和FXRβ，FXRα是人类中是保守的，由于启动子的使用不同和RNA的可变剪接，其编码四种FXRα亚型。FXR蛋白具有典型的NR结构，该结构由模块化结构域组成，包括N端不依赖配体的转录激活AF1域，DNA结合域(DBD)，铰链区和C端配体结合域(LBD) [32]。FXR受体主要分布于小肠、肝脏、肾脏和肾上腺等相关组织，其中分布最为广泛的是回肠 [33]。研究发现FXR在生理浓度下可以与BA相结合，其两者相互作用可以协同活化因子和抑制辅助因子的募集，说明BA是内源性FXR的配体。不同类型的BA对于肠道FXR的激活程度也不尽相同，强度由强及弱依次为CDCA、DCA、LCA，此外UDCA对FXR受体有显著的抑制作用。FXR也被称为BA的传感器，它通过控制BA的合成，转运和代谢维持BA在体内平衡中起关键作用 [34]。FXR受体在机体被激活后，一方面上调FGF15/19 (小鼠为FGF15，人类为FGF19)，FGF15/19经门静脉到达肝脏后，通过抑制CYP7A1的活性，减少胆汁酸的合成，同时肠道内的胆汁酸含量也因此降低 [35]；另一方面，被激活的肠道FXR能够抑制ASBT，促进BA的排泄。激活后的FXR受体在回肠中调节几种基因的产物，其中包括Ang1、iNos和IL-18，多种活性物质可以建立起抗菌作用，避免肠上皮屏障受到肠道菌群的破坏 [36]。实验证明，在结肠炎的小鼠中，应用FXR激动剂INT-747可明显减轻肠道炎症反应，改善受损的肠黏膜屏障，降低肠上皮细胞的通透性；作为对照，FXR敲除的小鼠应用FXR激动剂后，结肠炎症未有明显改善。Gadaleta等 [37] 研究发现，激活FXR可以抑制肠黏膜细胞分泌INF-γ、IL-17、TNF-α等炎性因子，具有减轻肠道炎症反应，抑制肠上皮通透性增加，减少杯状细胞消亡的功能。FXR受体表达缺失对于CAP的发生也有一定的意义，在CAP中，FXR mRNA表达较正常黏膜组织降低，而在CRC的中其表达进一步减少，FXR基因缺失使小鼠模型的肠道肿瘤数目增加、体积增大 [38]。De Gottardi等 [39] 对于CAP及CRC的患者进行了大样本的对照研究，其中FXR在各个细胞内的表达水平均不相同，在CAP中，FXR的mRNA表达比正常肠镜检查结果阴性的人群减少5倍，在CRC阶段FXR的mRNA表达下降了将近10倍。在FXR过度表达的肿瘤动物学模型中，FXR 受体的激活能够有效的限制恶性肿瘤细胞的异常增殖，并加快其凋亡，对恶性肿瘤的发展起到明显的抑制作用 [40] [41]。FXR在阻止一部分肠道菌群移位中也有显著的效果，其主要是通过产生抗菌肽及维持肠道内的酸碱度，使肠壁化学屏障稳定，抑制部分肠道菌的过度增殖 [42] [43]。可以看出，FXR受体对于肠道炎症、细胞增殖及凋亡、结直肠息肉的发生发展方面着重要意义。

6. 展望

综上所述，胆汁酸及其代谢产物在抑制某些肠道菌的活动及增殖上虽然起到了保护肠上皮的积极作用，但其对于肠上皮通透性的增加、肠黏膜屏障的破坏以及肠上皮细胞异常的增殖产生了更为消极的影响。TGR5及FXR两个胆汁酸受体可以有效地调节肠道炎症反应，对于肠上皮细胞的增殖及凋亡、息肉及肿瘤发生与发展产生了一定的影响，其可能存在对机体的进一步作用，研究认识尚不足，随着科研人员的不断发现，胆汁酸及其代谢产物与胆汁酸受体在肠道免疫调节作用、息肉的发生与发展的问题将会有新的突破，TGR5及FXR受体也可以作为新的治疗靶点，为CRP的预防及治疗提供新的方法和思路。

文章引用

董书辰,邓晓颖,姜相君. 胆汁酸代谢与结直肠息肉发生的相关性探讨
The Relationship between Bile Acid Metabolism and Colorectal Polyps[J]. 临床医学进展, 2021, 11(06): 2564-2571. https://doi.org/10.12677/ACM.2021.116369

参考文献