¹山东第一医科大学附属省立医院，山东 济南

²山东第一医科大学，山东 济南

收稿日期：2023年1月14日；录用日期：2023年2月8日；发布日期：2023年2月15日

摘要

过氧化氢酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors, PPARS)是一种核受体超家族中的配体激活转录因子，该受体共有三种亚型，即PPARα、PPARβ/δ、PPARγ。他们在机体内调节脂质激活基因转录、参与脂质代谢、降低炎症反应、细胞增殖和分化。其中PPAR-γ配体具有抗增殖和促分化作用，在前列腺癌中具有抗肿瘤作用。现综述PPARγ在前列腺癌中的研究进展，旨在讨论PPARγ参与前列腺癌发生发展的机制及其在前列腺癌诊断、治疗的潜在价值。

关键词

PPARγ，前列腺癌，PPARγ激动剂

Research Progress of PPARγ in Prostate Cancer

Yao Chang^1,2, Zicheng Wang¹, Delong Zhao¹, Andong Guo¹, Sentai Ding^1*

¹Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University, Jinan Shandong

²Shandong First Medical University, Jinan Shandong

Received: Jan. 14^th, 2023; accepted: Feb. 8^th, 2023; published: Feb. 15^th, 2023

ABSTRACT

Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARS) is a ligand-activated transcription factor in the nuclear receptor superfamily, which has three subtypes, namely PPARα, PPARβ/δ and PPARγ. They regulate lipid-activated gene transcription, participate in lipid metabolism, and reduce inflammatory response, cell proliferation and differentiation in the body. Among them, the PPAR-γ ligand has anti-proliferation and differentiation-promoting effects, and has anti-tumor effects in prostate cancer. This article reviews the research progress of PPARγ in prostate cancer, aiming to discuss the mechanism of PPARγ involved in the development of prostate cancer and its potential value in the diagnosis and treatment of prostate cancer.

Keywords:PPARγ, Prostate Tumor, PPARγ Agonist

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

前列腺癌发病率高，是发达国家男性癌症死亡第二大原因，严重威胁着男性健康 [1] 。目前，欧美国家随着前列腺特异性抗原作为前列腺癌的筛查指标和公众健康意识的提高，使得初诊前列腺癌的分期明显下降，通过局部手术治疗达到治愈的时间更早，目前美国局限性前列腺癌只要治疗方法有主动监测、根治性手术治疗或者放疗，癌症5年特异生存率接近100% [2] 。但是我国新发前列腺癌患者中仍以局部晚期和晚期患者为主，初诊及治疗过程中多发生转移，欧美发达国家及我国经济较发达地区中心的统计结果显示，根治性治疗后复发或出现转移性疾病的前列腺癌生存率则较低，5年生存率仅不到30% [3] ，所以，尤其在我国需要找到新的方法来预防和治疗前列腺癌，以提高患者生存率，降低疾病和治疗的相关死亡率。

前列腺癌是一个多因素的疾病，危险因素包括年龄、种族、遗传易感性，以及饮食等环境和行为因素。前列腺癌的发展依赖雄激素和雄激素受体 [4] 。去雄治疗对于晚期患者有一定的缓解作用，针对抑制雄激素合成和雄激素受体(Androgen receptor, AR)信号转导的多个药物被批准用于治疗转移性前列腺癌 [5] ，但是大多数患者在几年内发展到雄激素抵抗状态，最终因为广泛的转移而死亡。在前列腺癌发生的早期阶段，AR介导管腔上皮细胞分化向恶性增殖的转化，这种恶性转化是肿瘤发生的关键环节，因此AR成为肿瘤细胞生长的主要驱动力 [4] 。雄激素和雄激素受体(AR)信号转导在前列腺癌的发生发展中起重要作用，但其他分子通路也起作用。其中包括PTEN丢失 [6] ，同源框转录因子(NKX3.1)丢失 [7] ，myc扩增 [8] ，FOXM1过度表达 [9] ，PI3K/AKT激活 [10] 。这些不同的致病机制可能发生在不同的患者中，并且不同的改变可能决定疾病进展的不同并需要不同的治疗策略 [11] 。既往研究发现过氧化氢酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors, PPARS)与前列腺癌的发生发展有关 [12] ，本文就PPARγ在前列腺癌中的研究进展进行综述。

2. PPARγ的概述

PPARγ是一种配体依赖性转录因子，属于核激素受体家族 [13] 。PPARγ基因位于染色体3p25，该分子mRNA中包含4000个核糖核苷酸以及4种蛋白异构体，包括PPARγ1、PPARγ2、PPARγ3、PPARγ4。γ2在脂肪组织中具有较高水平的表达能力，但是在骨骼肌中的表达水平较低。γ1除了在脂肪组织外，在其他多种组织中的表达如肝脏、胰腺、肾脏中的表达水平较高。γ3在胃肠细胞和免疫细胞中具有较高的表达水平。对于γ4表达水平的了解相对较少。PPARγ共有A/B区、C区、D区、E区、F区5个结构域，其中E区为配体结合区(Ligand binding domain, LBD)与配体结合 [14] 。PPARγ在细胞内与视黄酸受体RXRα异源二聚化，然后被配体激活后与PPAR应答元件相互作用来识别特定的DNA序列，调控目的基因的转录和表达。A/B区位于氨基末端，C区为DNA结合区，D区为铰链区。PPARγ特异的合成性配体主要是噻唑烷二酮(thiazolidinedione, TZD)类和一些非TZD类降糖药 [3] 。如曲格列酮是被广泛应用于胰岛素抵抗糖尿病的TZD，而且已经被确定为PPARγ的特异性配体。

3. PPARγ在前列腺癌中的表达水平

PPARγ的生物学功能多样化，例如参与糖、脂肪酸等营养物质的代谢、参与炎症反应的抑制、调控细胞凋亡、诱导肿瘤细胞的增殖和分化、改善心衰、降低心室重塑、对动脉粥样硬化的发展也有一定的抑制作用 [15] 。既往研究表明内源性和合成的PPARγ激动剂在体外和体内(结肠癌、乳腺癌和前列腺癌)都有显著的生长抑制作用，并能够抑制癌细胞的增殖和转移 [16] 。既往研究发现PPARγ与泌尿系统肿瘤的关系密切，在肾癌、前列腺癌、膀胱癌及其癌旁组织中均有表达 [17] 。PPARγ在多种肿瘤细胞内都有表达，且作为肿瘤抑制因子在肿瘤进展中具有关键作用，同时发现PPARγ在前列腺癌组织中的表达略低于良性前列腺组织 [18] ，这些结果得到了一些文献的支持，即与正常的前列腺组织相比，PPARγ在癌组织中的表达水平更低。

但是，有证据表明PPARγ不仅有抑制肿瘤的作用，在某些特定遗传背景的细胞中，具有促进肿瘤的作用，特别是在前列腺癌中 [6] [19] ，这可能是由于相同癌症中患者不同的遗传背景导致的，所以对于不同的个体需要个体化的治疗和分析。通过Park等 [20] 在实验中进行PPARγ免疫组化染色，结果表明PPAR-DNA在尿路上皮癌、前列腺癌和前列腺周围脂肪细胞中呈良好的核免疫反应阳性。并且证实PPARγ主要存在于细胞核中，通过直接或间接地方式调控转录来发挥其基因组效应。其他的研究也证实，在前列腺癌组织中，PPARγ有较高水平的表达。祝海等 [21] 通过对前列腺组织、前列腺增生组织和前列腺癌组织检测发现，在前列腺癌组织中PPARγ的表达水平高于前列腺组织和前列腺增生组织；PPARγ的表达水平与细胞分化程度、TNM分期有密切关系。有趣的是，该研究中发现，在正常前列腺组织及良性前列腺增生组织中，PPARγ多表达于基底细胞中，腺细胞层表达较少，与前列腺癌不同，其PPARγ多表达在腺细胞中，并且表达水平要高于良性组织。同样，Segawa等 [22] 通过200个样本同样发现相比于前列腺组织和前列腺增生组织，在前列腺癌组织中PPARγ的表达水平更高。

4. PPARγ在前列腺癌中的可能作用机制

有文献指出，PPARγ通过调控糖酵解和脂代谢，诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖和侵润能力等方面来发挥抗肿瘤作用 [15] 。Dong等 [23] 发现PPARγ2在前列腺癌组织中低表达，使用PC3和LNCAP细胞来研究恢复PPARγ2活性对前列腺癌的作用。PPARγ2在PC3和LNCAP细胞中的恢复抑制了细胞的增殖和迁移。HE染色显示PC3-PPARγ2组织癌区坏死，周围间质有白细胞浸润。免疫组化染色发现癌组织中混合谱系激酶结构域样蛋白(MLKL)表达较高，微管相关蛋白1轻链3 (LC3)表达较低。这些数据表明，PPARγ2在人前列腺癌中通过引发坏死和炎症反应发挥重要的抑癌作用。Torrano等 [24] 发现过氧化物酶体增殖物激活的受体γ共激活剂1α (PGC1α)抑制前列腺癌的进展和转移，表明了PGC1α激活雌激素相关受体α (ERRα)依赖性转录程序，以引发分解代谢状态进一步转移抑制。Fröhlich等 [25] 发现PPARγ激动剂TZD，通过激活PPARγ抑制PI3K/AKT信号通路诱导人前列腺癌细胞的凋亡。一项研究发现，PPARγ激动剂通过促进转录因子特异性蛋白1 (SP1)的蛋白酶体降解而抑制细胞生长 [26] 。其他研究提出了PPARγ激动剂亦可通过其他方式抑制前列腺癌细胞是生长，包括抑制Bcl-XL/Bcl-2功能 [27] ，抑制CXCR4/CXCL12轴 [28] ，抑制Akt信号通路 [29] 。

然而，越来越多的证据表明PPARγ不仅有肿瘤抑制的作用，在某些特定的遗传背景的细胞中，PPARγ还可以发挥促进肿瘤的活性 [19] 。Forootan等 [30] 通过抑制PPARγ发现可显著降低前列腺癌细胞的体外增殖率和侵袭性，发现PPARγ通过与前列腺癌细胞VEGF基因启动子区的PPAR反应元件作用而上调VEGF的表达。在雄激素依赖性前列腺癌细胞中，虽然雄激素可以通过VEGF启动子上的SP1/SP3结合位点调控VEGF的表达，但是随着细胞逐渐失去雄激素依赖性，该途径会减弱并消失，可能被PPARγ-VEGF信号通路所取代，所以PPARγ-VEGF信号轴可能是抑制去势抵抗性前列腺癌血管生成的新靶点 [30] 。因此，PPARγ可能通过上调VEGF的表达，促进血管生成，发挥促进前列腺癌的作用。Ahmad等 [31] 研究发现PPARγ编码配体激活的转录因子，通过激活脂质信号通路作为转移前列腺癌的驱动因素，包括上调脂质合成酶(FASN)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)。既往研究证实了在前列腺癌中PPARγ的原癌基因的作用。TEW等 [12] 发现，抑制PPARγ后，会抑制其下游脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, FASN)的表达，最终抑制前列腺癌的发展。AHMAD等 [31] 发现，在PTEN^−/−的前列腺特异性小鼠中插入PPARG基因片段会增加PPARγ及其FASN、ACYL、乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase, ACC)的表达, 从而促进前列腺癌的发展和转移。Galbraith等 [32] 研究还发现PPARG与前列腺癌的转移有关，PPARG过度表达驱动对丝氨酸/苏氨酸激酶3 (AKT3)水平的增加，进一步作用下游效应，增加PPARG共激活因子1α (PGC-1α)在细胞核内的定位，促进AMPK-PGC-1α通路，驱动线粒体发生生物变化并提高ATP水平，这可能促进肿瘤细胞通过上皮间充质转化的进展，并最终发生转移。

5. PPARγ在前列腺癌治疗中的应用

PPARγ激动剂在癌症中具有抑制癌细胞增殖和促进细胞凋亡的作用 [33] 。PPARγ激动剂如吡格列酮、罗格列酮在临床上主要应用于2型糖尿病。有研究证明噻唑烷二酮(TGZ)的抗肿瘤特性已经为前列腺癌的临床治疗和研究提供了希望，在晚期前列腺癌患者的临床试验中，TGZ治疗的晚期前列腺癌患者中，结果显示前列腺特异性抗原(PSA)水平长期稳定 [34] [35] 。Yoshimura等 [36] 人报道的TGZ和15-脱氧前列腺素J2 (15dPGJ2)对所有膀胱和前列腺癌细胞株的生长都有明显的抑制作用，且这些生长抑制作用是一致的。没有因组织分型不同而引起的生长抑制效应不同。Christine L Chaffer等 [37] 研究表明TGZ和15dPGJ2通过不同的机制诱导生长抑制，TGZ诱导细胞周期阻滞，15dPGJ2诱导细胞凋亡。这为这些PPARγ配体实现独特的细胞内信号通路提供了进一步的证据。

朱绍兴等 [34] 人研究发现在雄激素依赖性前列腺癌细胞株LNCaP中，吡格列酮(PGZ)可以抑制细胞周期蛋白D1的表达和p38MAPK和NFKB的激活，而在在雄激素非依赖性前列腺癌细胞株LNCaP和PC3中，细胞生长抑制主要受NFκB途径的调节。这些数据表明，PGZ具有预防前列腺癌的潜力。Suzuki等 [38] 人同样证明PGZ可抑制TRAP大鼠模型前列腺癌的发生。其预防机制似乎涉及到通过NFκB途径调节细胞增殖。有研究证明，替米沙坦(ARB)具有PPARγ激活活性，替米沙坦是一种中等强度的选择性PPARγ部分激动剂 [39] 。Uemura等 [39] 报道，在临床上对患有高血压的前列腺癌患者使用坎地沙坦后，前列腺特异性抗原水平下降，患者的表现状况得到改善。然而，也有报道坎地沙坦在体外对肿瘤生长没有影响，也没有检测到细胞凋亡 [40] 。因此ARB的抗肿瘤作用可能不是直接毒性或诱导凋亡的结果，而是其抗血管生成作用的结果。

综上所述，PPARγ具有多样的生物活性，在前列腺癌的发生发展中可能具有双重的作用，PPARγ作为靶点有望成为前列腺癌治疗的新方法，但是，PPARγ对于治疗前列腺癌的机制还需进一步研究。同时作为前列腺癌靶向药物的治疗还需要更多的理论和研究。

6. 展望

前列腺癌是世界上最常见的男性相关恶性肿瘤。它通常始于一种雄激素依赖性肿瘤，通过药物或手术治疗阻断雄激素刺激而产生反应。然而随着时间的推移，大多数患者在几年内逐渐复发。这种疾病通常在几年内以低分化、雄激素非依赖性的形式再次出现。因此需要寻找新的靶点来治疗晚期前列腺癌患者的治疗，以提高他们的生存质量。随着对PPARγ在前列腺癌中的研究更加深入，人们对其作用机制有了更进一步的了解。PPARγ作为前列腺癌治疗的一个新靶点，对PPARγ进一步的研究和探索，可以对前列腺癌的诊断、预后和治疗提供新的依据。但是在临床应用中依旧存在着许多难题。人们对其机制还需要更进一步的认识和了解。

文章引用

常 耀,王子成,赵德龙,郭安东,丁森泰. PPARγ在前列腺癌中的研究进展
Research Progress of PPARγ in Prostate Cancer[J]. 临床医学进展, 2023, 13(02): 1962-1967. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.132272

参考文献