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Advances in Clinical Medicine
Vol. 12  No. 03 ( 2022 ), Article ID: 49929 , 6 pages
10.12677/ACM.2022.123344

维生素D与儿童肺炎支原体肺炎的相关性研究进展

安建鹏1，王继春2*

1内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特

2内蒙古医科大学附属医院儿科，内蒙古 呼和浩特

收稿日期：2022年2月28日；录用日期：2022年3月21日；发布日期：2022年3月31日

摘要

肺炎支原体肺炎是儿科的常见病和多发病，其发病机制可能与肺炎支原体直接黏附和感染后机体免疫功能紊乱、炎症反应有关，并可引起多种肺内外并发症。随着肺炎支原体肺炎发病率逐年升高，耐药现象越来越明显，且难治性肺炎支原体肺炎(refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia, RMPP)及重症肺炎支原体肺炎(severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia, SMPP)的报道不断增加，对其早期识别和探索有效的防治措施对预后具有重要意义。近年来，维生素D的免疫调节作用得到广泛关注，维生素D缺乏或不足在儿童中呈高发态势，现就维生素D与儿童肺炎支原体肺炎的相关研究进行归纳、总结。

关键词

维生素D，肺炎支原体肺炎，儿童，免疫调节

Research Progress on the Relationship between Vitamin D and Mycoplasma pneumoniae Pneumonia in Children

Jianpeng An1, Jichun Wang2*

1Inner Mongolia Medical University, Hohhot Inner Mongolia

2Department of Pediatrics, The Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot Inner Mongolia

Received: Feb. 28th, 2022; accepted: Mar. 21st, 2022; published: Mar. 31st, 2022

ABSTRACT

Mycoplasma pneumoniae pneumonia is a common and frequently-occurring disease in pediatrics. Its pathogenesis may be related to the direct adhesion of Mycoplasma pneumoniae, immune dysfunction and inflammatory response after infection, which can cause a variety of internal and external complications. With the increasing incidence of Mycoplasma pneumoniae pneumonia, the phenomenon of drug resistance is becoming more and more obvious, and refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia (RMPP) and severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia (SMPP) are increasing year by year. It seriously damages the physical and mental health of children. Early identification and exploration of effective preventive measures are of great significance to prognosis. In recent years, the nutritional status of vitamin D and its immune regulation in children have received great attention. Vitamin D deficiency or insufficiency is common in children. The related research on vitamin D and MPP in children are summarized.

Keywords:Vitamin D, Mycoplasma pneumoniae Pneumonia, Children, Immune Regulation

Copyright © 2022 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae, MP)属柔膜体纲，是一种介于细菌和病毒之间的致病微生物。主要通过飞沫接触传播，可诱发呼吸道感染 [1]。肺炎支原体肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia, MPP)是重要的临床疾病。在非流行期，约4%至8%的社区获得性肺炎由MP引起，然而在流行期间，这一比例可高达20%至40%，在封闭人群中甚至可达70% [2]。学龄儿童和青少年是最常见的受感染人群。MPP全年发生，秋冬季最常见 [2] [3]。机体对MP感染的自然免疫短暂，用于治疗的大环内酯类抗生素是抑菌剂，不能完全消除病原体，因此可导致MP长时间携带，甚至反复感染。大多数MPP临床自限，然而近年来RMPP、SMPP，甚至死亡病例报道逐渐增多 [3]。对其早期识别，寻求新的防治措施显得尤为重要。维生素D作为一种新型的免疫调节剂在感染性疾病及自身免疫性疾病中受到广泛关注，维生素D与MPP关系值得深入探讨。

2. 维生素D

VD是一种机体不可或缺的脂溶性维生素，主要由皮肤从7-二氢胆固醇经紫外线照射后合成。VD3经肝脏中细胞色素酶CYP2R1和CYP27A1羟化后成为25(OH)D3，初具生物活性。再经肾脏中CYP27B1酶羟化形成全活性代谢物1,25(OH)D3。研究发现 [4]：1,25(OH)D3生物作用广泛，除调节钙磷稳态和控制骨代谢外，对免疫系统也有重要影响。1,25(OH)D3作为一种类固醇激素可从胞液扩散进入胞核，与核内VD受体(vitamin D receptor, VDR)结合并诱发其发生构象改变，再与视黄酸类X受体(retinoic acid X receptor, RXR)形成异二聚体；1,25(OH)D3-VDR-RXR复合物通过与目标基因启动子区域的VD反应元件(vitamin D response element, VDRE)结合，进而参与调节靶细胞中的基因表达 [5]，如抑制核因子kB(nuclear factor kappa-B, NF-k B)的Nfkbia基因 [6]。另外中枢神经系统、造血系统、心、肌肉、胰腺、结肠、前列腺、免疫系统等30多种组织器官均表达VDR [7]；此外，单核细胞、巨噬细胞和呼吸道上皮细胞、B和T淋巴细胞等也表达CYP27B1等VD活化所需的酶 [4]。这些组织细胞产生的1,25(OH)D3具有自分泌和/或旁分泌作用，可以发挥局部的免疫调节作用。

3. MPP临床特征

MPP大多临床自限，一般病程为14~20天，部分病例可发展成为RMPP及SMPP，甚至出现一些严重并发症 [2]，如胸腔积液、坏死性肺炎、支原体脑炎、心肌炎、免疫性溶血性贫血等，使治疗难度及成本增加。普通型MPP发展成为RMPP及SMPP的机制尚不明确，目前研究多倾向与免疫紊乱有密切关系 [8] [9]，尤其是T细胞亚群及细胞因子方面。MP感染可引起患者Th1/Th2细胞比例失衡，主要表现为Thl型细胞因子介导的免疫应答处于相对优势，而Th2型免疫应答受抑制 [10]。MPP中可能存在Thl型细胞向Th2型细胞转化的过程 [11]。MPP中也存在着TH17/Treg细胞失衡，主要表现为MPP患儿中Th17细胞比例升高，Treg细胞比例降低 [12] [13] [14] 且TH17/Treg失衡与MPP喘息、肺功能下降 [13]、病情严重程度 [14] [15] 及肺外并发症 [16] 相关。MPP中也存在多种细胞因子紊乱，表现为MPP患儿血清促炎因子IL-6、TNF-α、抑炎因子IL-10水平均有升高，SMPP患儿高于普通MPP患儿且急性期高于恢复期 [17]，提示MPP中促炎和抑炎都有升高，二者相互作用，共同参与致病过程。BALF中亦存在此种情况，TNFα，IFNγ，IL6，IL10，IL-8，IL-17等异常升高，重症及难治性患儿更为明显，BALF标本较血浆更能反应疾病严重程度 [10] [15]。

4. VD与MPP

4.1. VD状态与MPP联系

VD与肺炎支原体肺炎密切相关。VD缺乏可增加MPP的发病风险 [18] [19]，研究发现，MPP患儿血清VD含量低于健康儿童 [20] [21]，且病情越重VD水平下降越明显，VD水平与病情严重程度负相关 [19] [22] [23]。研究发现，低血清25(OH)D水平与MPP患儿肺部啰音、呼吸音低、胸腔积液、肺部坏死性炎症 [24]、喘息及肺功能下降等发生有关 [25]。且VD缺乏的MPP患儿住院时间长，咳嗽时间长，住院费用高 [26]。VD不足或缺乏的MPP患儿更易发生肺外脏脏器受累 [27]。

研究发现，25-(OH)D3是MPP的独立影响因素 [23] [28]，并可作为早期诊断指标 [25]，诊断MPP的ROC曲线下面积0.732，以21.09 ng/ml为截断值，敏感度为56.97%，特异性为82.86%；诊断RMPP的ROC曲线下面积为0.751，以18.57 ng/ml为截断值，敏感度为55.95%，特异性为81.66%。检测血清25(OH)D水平具有一定临床应用价值。

4.2. VD与免疫指标联系

VD水平与Th17/Treg平衡关系密切，研究发现：MPP患儿25(OH)D与IL-17水平呈负相关，与IL-10呈 [20] 正相关，MPP伴喘息患儿的25(OH)D3、Foxp3 [13] 表达、IL-10的水平低于不伴喘息 [26] 者，而RORγt表达及IL-17水平增加，提示VD可能通过影响Th17与Treg细胞平衡与参与MPP疾病过程 [13]。此外，MPP患儿体内存在IL-6/STAT3信号通路激活，IL-2/STAT5信号通路活性下调 [29]，IL-6/STAT3通路活化可促进T细胞向Th17转化，而IL-2/STAT5通路活化可促进T细胞向Treg转化 [30]，引发Th17/Treg失衡。

VD水平与体液免疫关系尚不明确，研究发现，MPP组患儿的血清25-(OH)D3、IgM、IgA、IgG、补体C3、补体C4水平均低于健康儿童，而SMPP组患儿上述指标均低于轻症组 [24]，另有研究 [23] [29] 发现SMPP患儿25-(OH)D3、IgA、IgG水平显著低于nSMPP和健康儿童，而IgM水平无差异；且25-(OH)D3与IgA正相关，与IgG负相关，而与IgM未发现相关性。VD与免疫球蛋白尚需进一步研究。

4.3. VD辅助治疗MPP

目前小样本量研究提示VD辅助治疗MPP具有一定效果，叶明仪等 [31] 研究发现维生素D治疗组患儿咳嗽消失时间、退热时间、肺部啰音消失时间以及住院时间少于常规治疗组；不良反应(恶心、呕吐、腹痛及腹泻)率低于常规治疗组；且随访一年后，MPP再发生率少于常规治疗组。提示维生素D佐治MPP具有一定应用价值。章淑敏等 [32] 研究发现，MPP经治疗后，两组免疫指标CD4+、CD4+/CD8+较治疗前上升、而CD8+、CRP、IL-6、IL-10较治疗前显著下调；且维生素D联合阿奇霉素治疗组免疫指标CD4+、CD4+/CD8+显著高于阿奇霉素治疗组，而CD8+、CRP、IL-6、IL-10显著低于阿奇霉素治疗组。两组间不良反应发生率无差异。提示维生素D联合阿奇霉素治疗具有免疫调节及降低炎症反应的作用，具有临床推广意义。关于VD辅助治疗MPP的应用剂量及时机、有效性、不良反应发生情况等尚需要进一步研究。

4.4. VD治疗MPP可能机制

VD对固有免疫及适应性免疫均具有一定的免疫调节作用，VD通过增加组织蛋白酶抑制素抗菌肽(cathelicidin antimicrobial peptide, CAMP)和多种防御素(defensins)的生成而增强杀菌功能 [33]。充足的VD可能通过提高固有免疫屏障能力参与MP致病过程。

另外，VD可调节T细胞的优势转化：对于Th1/Th2细胞而言，实验模型中，下调Th1细胞介导的免疫反应，抑制促炎细胞因子的产生，如IFN-γ、IL-6、IL-2和TNF-α等 [34]。大多数评估VD对Th2影响的体外研究表明，1,25(OH)D3上调Th2细胞活性。1,25(OH)D3通过JAK/STAT通路 [35] 抑制Th1细胞分化和细胞因子的产生，另一方面促进Th2增殖，增强体液免疫。对于Th17/Treg细胞而言，一方面，VD通过阻断T细胞的核因子(NFAT)活化，隔离RUNT相关转录因子1 (RUNX1)与IL-17启动子结合；抑制IL-17的转录因子RAR相关孤儿受体γt (RORγt)表达，从而抑制Th17的形成和活性 [4]；另一方面，VD通过诱导Treg细胞表面表达CD25+并增加其转录因子Foxp3的表达 [4]；VD通过加快IKAROS家族锌指蛋白2 (Helios, Ikzf2)和甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶1 (Bhmtl)的基因转录，增加BHMT1的酶活性，将同型半胱氨酸循环转化为蛋氨酸，降低同型半胱氨酸毒性，并且维持DNA甲基化，稳定CD4+Helios+Foxp3+Treg细胞优势 [36]，促进T细胞向Treg细胞转化，从而调节Th17/Treg细胞平衡。临床研究 [37] 发现其可能通过升高IL-10水平及Treg细胞比率，降低IL-17水平及Th17细胞比率，改善患儿Th17/Treg失衡，从而缩短咳嗽及喘息时间，具有一定疗效。此外，VD可降低促炎因子IL-6、IFN-γ、TNF-α的表达，促进抗炎因子IL-10、可能通过升高抗菌肽LL-37的水平增强其抗菌作用，并调节抑制核因子κB蛋白-α的表达抑制其炎性通路佐治儿童MPP [38]。

综上，VD可能通过增加抗菌肽产生，抑制NF-κB信号通路及调节T细胞优势转化等参与MPP病程演变。

5. 展望

近年来人群VD缺乏和不足呈现出高发现象。我国儿童VD水平不容乐观，一项Meta分析显示，健康儿童VD不足率、缺乏率及严重缺乏率分别为28.71%、21.57%、2.46% [39]。另一项Meta分析显示，纳入的133,441例健康儿童青少年平均血清25(OH)D水平为(29.62 ± 12.45) ng/ml，低于正常值水平 [40]。此类儿童通过合理补充VD是有益的，可在一定程度上降低肺部感染的可能性。但关于VD的补充剂量、补充时间尚无定论，其免疫调节功能临床应用还有待深入的研究。

文章引用

安建鹏,王继春. 维生素D与儿童肺炎支原体肺炎的相关性研究进展
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    *通讯作者。

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