¹济宁市兖州区人民医院肝胆胃肠血管外科，山东 济宁

²济宁市兖州区人民医院创伤骨科与小儿骨科，山东 济宁

收稿日期：2023年7月18日；录用日期：2023年8月11日；发布日期：2023年8月18日

摘要

瞬时受体电位香草醛亚家族1 (Transient receptor potential vanilloid subfamily member 1, TRPV1)，又称辣椒素受体(Vanilloid receptor, VR1)，是一类非选择性阳离子通道。近年来研究发现TRPV1具有多种生物学功能，与消化系统恶性肿瘤的发生发展密切相关，TRPV1有望成为判断肿瘤预后的新型生物学标志物及治疗的新靶点。本文就TRPV1在消化系统恶性肿瘤中的研究进展作一综述，旨在为肿瘤的诊断和治疗提供新思路。

关键词

TRPV1，消化系统，恶性肿瘤

Research Progress of TRPV1 in Malignant Tumors of the Digestive System

Wendeng Li^1*, Jie Zheng^2*, Peitao Gong¹, Ke Zhai¹, Chenlong Liang¹, Shan Shao¹, Yalu Song^1#

¹Department of Hepatobiliary, Gastrointestinal and Vascular Surgery, Yanzhou District People’s Hospital, Jining Shandong

²Department of Orthopedics of Trauma and Pediatric Orthopedics, Yanzhou District People’s Hospital, Jining Shandong

Received: Jul. 18^th, 2023; accepted: Aug. 11^th, 2023; published: Aug. 18^th, 2023

ABSTRACT

Transient receptor potential vanilloid subfamily member 1 (TRPV1), also known as capsaicin receptor (VR1), is a class of non-selective cation channels. In recent years, TRPV1 has been found to have a variety of biological functions, which are closely related to the occurrence and development of malignant tumors of the digestive system, and TRPV1 is expected to become a new biological marker and new target for judging tumor prognosis. This article reviews the research progress of TRPV1 in malignant tumors of the digestive system, aiming to provide new ideas for the diagnosis and treatment of tumors.

Keywords:TRPV1, Digestive System, Malignant Tumors

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. TRPV1概述

1997年，美国科学家David Julius从基因数据库中鉴定出对辣椒素敏感的基因，命名为辣椒素受体，因对皮肤神经末梢中对热反应，又称为瞬时受体电位香草醛亚家族1通道(transient receptor potential vanilloid-1, TRPV1)或香草酸受体(vanilloid receptor 1, VR1) [1] ，并于2021年10月4日被授予诺贝尔生理学或医学奖，因此明星分子TRPV1分子也逐渐收到更多医学研究者的热爱 [2] 。TRPV1是一个四聚体通道，每个亚基的N端和C端都位于细胞内 [1] 。除辣椒素之外，TRPV1还可被多种物理和化学刺激所激活，包括高热、细胞外低pH值、二价的阳离子(如Mg²⁺和Ca²⁺)以及动物毒素等 [3] 。越来越多的证据表明，TRPV1通道作为一种热敏感受器，在生理和病理生理过程中都起着重要作用，受到外界刺激后，促进Na⁺和Ca²⁺的流入，流入的这些离子反过来激活Ca²⁺依赖性的各种系统和器官的生理反应 [3] 。TRPV1作为TRP蛋白家族发现最早、研究最广泛的非选择性受体门控阳离子通道，对Ca²⁺等离子具有高度通透性，广泛分布于哺乳动物各个系统中，包括消化系统 [4] 。TRPV1生物学作用十分复杂，不仅可介导神经系统的感觉传导，而且可介导瘙痒、疼痛、心血管疾病、呼吸系统疾病、抗肿瘤等多种疾病 [4] [5] 。

2. TRPV1在消化系统恶性肿瘤方面的研究进展

2.1. TRPV1与肝癌

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新增确诊病例约75万人，其中我国占一半左右，因此也被称为“肝癌大国”，在原发性肝癌中，肝细胞癌约占90%，且多数肝细胞癌患者在确诊时已为中晚期，失去了最佳手术治疗机会 [6] 。研究发现TRPV1在肝细胞癌和转移性肝细胞癌的发生和发展中发挥重要作用 [7] 。Liu等 [8] 从Oncomine数据库获得肝细胞癌的样本数据，结合有效的挖掘和筛选方法，并收集临床样本对肝细胞癌和邻近组织进行实时荧光定量和免疫组化染色，分析发现 TRPV1在肝癌中低表达，并与肝细胞癌的预后不良密切相关。Miao等 [9] 的研究也发现，高表达TRPV1的肝细胞癌患者的无病生存率明显高于低表达TRPV1的肝细胞癌患者，并与组织分化程度具有相关性，这表明TRPV1具有抗肝细胞癌进展的作用，可被用做肝细胞癌的预后指示性指标。细胞迁移主要依赖细胞内Ca²⁺浓度紧密调节，TRPV1通道是细胞迁移所需的重要Ca²⁺流入通道 [10] 。Vriens等 [11] 利用膜片钳和Ca²⁺成像技术研究Ca²⁺在肝细胞癌HepG2细胞的机制，结果发现肝细胞生长因子/分散因子(Hepatocyte growth factor/scatter factor, HGF/SF)可通过TRPV1，但不通过TRPV4增加Ca²⁺内流，可引发信号级联的早期反应，引起癌细胞的运动和迁移。然而，韩璐等 [12] 研究发现，TRPV1阻滞剂Capsazepine可将肝细胞癌G0/G1的周期阻滞，诱导肝细胞癌的凋亡，从而抑制肝细胞癌HepG2细胞的增殖，机制上可能与上调促凋亡蛋白Bax蛋白和下调抑凋亡蛋白Bcl-2有关。Xie等 [13] 结合体内和体外实验等多种实验技术以及对二乙基亚硝胺诱导的基因模型、小鼠和人体标本的生物信息学，分析发现TRPV1在肝细胞癌中过表达，敲除TRPV1基因不仅促进了肝细胞癌的生长，还可导致邻近肿瘤边界的门静脉三联体结构的破坏，胆管和紧密连接等胆管细胞的形态异常，对肝癌的发生发展具有可塑性。在异体移植模型中，TRPV1激动剂辣椒素可抑制肝癌细胞的生长 [13] 。TRPV1在肝细胞癌中表达增高或降低，仍存在争议，需进一步扩大样本量进行研究并鉴定。

上皮-间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)是上皮细胞失去上皮表型，获得间质表型的过程，其典型特征是上皮分子标志物(如E-cadherin)的丢失和间质细胞标志物(Vimentin和纤连蛋白)的表达上调 [14] 。新近出现的证据表明，EMT不仅发生在肝细胞癌转移过程中，也在肝细胞向肌成纤维细胞的转化过程中发挥着重要作用 [15] 。研究证实，TRPV1基因敲除通过Ovol2失活和Zeb1激活而驱动的EMT，随后与Sox10协调，从而导致肝细胞癌发生过程中的表型可塑性 [13] 。Chen等 [16] 通过细胞活力和光学显微镜研究了静磁场(Static magnetic field, SMF)与辣椒素的组合抗癌作用，通过蛋白质印迹分析和免疫荧光显微镜评估凋亡信号通路，结果发现，SMF可通过线粒体依赖的凋亡途径增强天然化合物辣椒素抗肝细胞癌的作用，为开发细胞毒性和副作用最小的抗癌新策略打开了一扇大门。TRPV1表达量的高低变化与肝细胞癌的进展和预后不良有关，为以后肝细胞癌的治疗提供一个强有力的预后相关标记物。

2.2. TRPV1与胃癌

胃癌的发病率和死亡率在全球范围内均位居前列，我国是胃癌大国，占全球胃癌新发病例的43.9%及死亡病例48.6%，5年总体生存率仅为35.1%，预后较差 [17] [18] 。研究发现TRPV1在胃癌中异常高表达，且与胃癌患者生存期呈显著负相关 [19] [20] 。邓蕊等 [19] 研究表明辣椒素可通过促进胃癌细胞上TRPV1蛋白功能表达，增加胃癌细胞变形及运动能力，进而加速胃癌转移过进程。然而，Gao等 [21] 研究发现TRPV1在人原发胃癌组织中的表达显著低于其邻近组织，且与肿瘤大小、组织学分级、淋巴转移、临床分期呈正相关，并与胃癌患者的不良预后密切相关。此外，研究还发现TRPV1蛋白主要表达在胃癌细胞系的质膜上。TRPV1过表达可将细胞周期阻滞在G1期，从而抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭，TRPV1过表达可显著减少了胃癌的大小、数目及体内扩散。机制上，TRPV1过表达可使胃癌细胞内Ca²⁺升高，激活CaMKKβ和AMPK磷酸化，降低Cyclin D1和MMP2的表达。TRPV1在胃癌中的表达量高低也存在争议，仍需更多科研者进行研究并证实。传统中草药吴茱萸的主要成分吴茱萸二胺(Evodiine, EVO)是TRPV1的激动剂，具有抗肿瘤的作用，但具体作用机制仍不清楚 [22] 。最新的研究发现，EVO通过介导TRPV1的Ca²⁺内流，诱导线粒体的Ca²⁺摄取，产生活性氧(Reactive oxygen species, ROS)和自由基，进而引发细胞毒作用，触发胃癌细胞的死亡 [20] 。TRPV1的激活是许多细胞内信号转导的关键部分，TRPV1可能成为未来胃癌治疗的一个有前途的靶点。

2.3. TRPV1与结直肠癌

结直肠癌是我国第二大癌症，据国家癌症中心发布的最新统计数据显示，每年新发肠癌达40.8万人 [23] 。研究发现TRPV1通过限制结肠癌的发生发展发挥保护作用 [24] 。付俊文等 [25] 在TCGA数据库中发现结肠癌组织和正常组织中TRPV1蛋白存在差异表达，TRPV1蛋白在癌组织中的表达量明显低于其在正常组织中的表达量，并在临床样本中得到了证实。加入TRPV1激动剂后结肠癌HCT116细胞增殖能力显著减弱，细胞凋亡增多。黄贤威等 [26] 研究发现辣椒碱处理结肠癌SW480细胞后能够明显上调凋亡途径中相关蛋白(如p53, p-p53, Bax, cleaved Caspase-3, cleaved Caspase-8, cleaved PARP等)的表达和下调Bcl-2蛋白的表达，沉默TRPV1能明显抑制辣椒碱诱导的细胞凋亡及凋亡通路蛋白表达。这表明TRPV1抑制SW480细胞增殖，阻滞细胞周期并诱导细胞凋亡。进一步研究发现，辣椒素Capsazepine通过ROS–JNK–CHOP介导的信号通路下调抗凋亡蛋白和上调促凋亡蛋白增强肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)的凋亡作用 [27] 。Hou等 [28] 研究证明，TRPV1通过钙调神经磷酸酶(calcineurin)诱导细胞内Ca²⁺内流，调节细胞的凋亡和P53的激活，从而抑制了结直肠癌的生长并诱导了癌细胞的凋亡。此项研究表明TRPV1通过Calcineurin-NFAT2-p53信号通路引发癌细胞凋亡，可作为一种肿瘤抑制因子。de Jong等 [29] 研究发现，肠上皮细胞产生的TRPV1，可在EGFR刺激下被内在激活，活化后的TRPV1通过Ca²⁺/calpain和激活蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白1B (protein tyrosine phosphatase 1B, PTP1B)抑制EGFR诱导的上皮细胞增殖。小鼠模型中TRPV1缺陷增加了肿瘤的形成，EGFR激酶抑制剂治疗后可逆转了致瘤表型，加入TRPV1激动剂抑制了肿瘤的发生。这表明靶向TRPV1具有预防肿瘤的作用。Faris等 [30] 研究发现，外源性硫化氢(hydrogen sulfide, H₂S)能够激活TRPV1和Na⁺/Ca²⁺的反向模式，触发细胞外Ca²⁺进入转移性结直肠癌细胞中，进入细胞内的Ca²⁺反过来通过阻止转移性结直肠癌的S期，从而达到抑制其增殖的目的。本次研究证实了H₂S的外源性传递可为治疗转移性结直肠癌患者的提供新思路。在非精神药物类植物大麻素大麻酚抗结直肠癌的实验模型中也有TRPV1的参与 [31] 。Chen等 [32] 的研究证实Fibulin-5通过抑制结直肠癌细胞TRPV1表达而促进细胞凋亡和ROS的产生。TRPV1参与结直肠癌的发病过程，为结直肠癌的诊断和治疗提供了新的靶点。

2.4. TRPV1与胰腺癌

胰腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)是一种发病隐匿，发展迅速，治疗效果及预后极差的消化道恶性肿瘤，绝大多数患者死于疾病的广泛转移，发病率几乎等于致死率，5年生存率不足10%，因此也被称为“癌中之王” [33] [34] 。近年来，胰腺癌的发病率在世界范围内呈持续上升态势。2021年统计数据显示，在美国所有恶性肿瘤中，胰腺癌新发病例男性居第10位，女性居第9位，占恶性肿瘤相关死亡率的第4位 [35] 。中国国家癌症中心2017年统计数据显示，胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率的第7位，女性第11位，占恶性肿瘤相关死亡率的第6位 [36] [37] 。作为预后极差的消化道肿瘤，胰腺癌具有早期诊断困难，手术切除率低、术后易复发转移等临床特点，临床诊治极具挑战性。Hartel等 [38] 通过对正常胰腺组织和胰腺癌组织进行实时荧光定量，分析发现胰腺癌组织中TRPV1 mRNA表达量显着增加，且主要存在于胰腺癌细胞、导管细胞、腺泡细胞和神经细胞中，同时发现疼痛评分较高的胰腺癌患者中有更多的TRPV1蛋白表达。此次结果表明TRPV1参与胰腺癌的发生发展。体外实验结果证实TRPV1在胰腺癌细胞系PANC-1中高表达，TRPV1过表达后显著降低了KRAS和AKT2两个癌基因的mRNA水平 [39] 。表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR)是一种受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)受体，连接细胞外信号(如生长因子和细胞因子)，控制细胞的生存、生长、增殖和分化，其异常表达往往会诱导肿瘤细胞增殖、浸润、转移 [40] [41] 。研究表明EGFR参与胰腺癌的发生发展 [42] 。Huang等 [39] 研究发现EGFR的表达水平受TRPV1过度表达或激动剂的诱导而下调；相反，沉默TRPV1后EGFR的表达增加。结果显示TRPV1可通过诱导EGFR的泛素化和降解来下调EGFR水平，从而调节肿瘤的发生发展。靶向作用于TRPV1为胰腺癌的治疗带来了希望，有望成为胰腺癌的预后标志物。

2.5. TRPV1与食管癌

食管癌是世界上第八大最常见的癌症，同时也是第六大常见的癌症死亡原因 [18] 。在全球范围内，2020年估计有604,100例新食管癌病例和544,100例食管癌死亡病例，年龄标准化发病率和死亡率分别为6.3‰和5.6‰。大多数病例为鳞状细胞癌，如果发病率保持稳定，预计2040年将有957,000例新发食管癌患者和88,000例食管癌死亡人数 [43] 。Huang等 [44] 采用实时荧光定量和蛋白免疫印迹技术检测食管鳞状细胞癌细胞系(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)中TRPV1的表达情况，发现TRPV1蛋白在ESCC细胞系中表达上调，且主要存在于ESCC细胞系的胞膜上，在辣椒素、有害热刺激和低张刺激后，ESCC细胞系中TRPV1过度激活，进一步促进食管癌的增殖和转移。TRPV1参与食管癌的发生发展，但仍需进一步的基础研究阐明其潜在的分子机制。

3. 结语

综上所述，TRPV1在消化系统恶性肿瘤异常表达，表现为在结直肠癌低表达，在食管癌、胰腺癌高表达，在肝癌和胃癌中的表达高低存在争议，具体原因仍需进一步探索。多项研究表明TRPV1的表达水平与患者的预后及病理分期密切相关，提示TRPV1参与消化道恶性肿瘤的发生发展过程，与肿瘤的生长、转移等过程有关。但国内关于TRPV1在消化系统恶性肿瘤的靶向免疫治疗及具体作用机制的研究仍较少，亟需进一步深入研究。TRPV1作为新的明星分子，能否为消化系统恶性肿瘤的诊疗及预后提供新思路，需要大量临床试验和基础试验的研究，期望TRPV1为肿瘤的靶向治疗及预后提供新思路。

重要声明

作者贡献声明：李文登、郑杰负责查阅文献、设计选题及撰写文稿；公佩涛、翟珂、梁辰龙和邵山负责整理文献；宋亚鲁负责指导文稿撰写、审阅并提出修改意见。

文章引用

李文登,郑 杰,公佩涛,翟 珂,梁辰龙,邵 山,宋亚鲁. TRPV1在消化系统恶性肿瘤中的研究进展
Research Progress of TRPV1 in Malignant Tumors of the Digestive System[J]. 临床医学进展, 2023, 13(08): 13179-13185. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.1381841

参考文献