¹青海大学研究生院，青海 西宁

²青海大学附属医院肾病内科，青海 西宁

收稿日期：2023年5月21日；录用日期：2023年6月14日；发布日期：2023年6月21日

摘要

特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy, IMN)，是一种病因未明的、由自身抗体介导的原发性肾小球肾炎，是构成原发性肾病综合征(nephrotic syndrome, NS)的常见病理类型之一。IMN治疗上主要包括非免疫抑制治疗和免疫抑制治疗，但随着对其发病机制的不断深入研究，B细胞在其中发挥重大作用。利妥昔单抗(RTX)，是一种小型嵌合鼠/人单克隆免疫抗体，通过作用于靶向B淋巴细胞上的CD20表面抗原，选择性地耗尽这些细胞，但RTX治疗IMN的效果是否优于传统免疫抑制剂尚存在争议，且RTX不同剂量在IMN中的应用目前尚未明确。本文就IMN的发病机制、治疗及RTX与其他免疫抑制剂对比及不同剂量用药治疗IMN的方案做一综述。

关键词

利妥昔单抗，特发性膜性肾病，发病机制，治疗及研究进展

Research Progress of Rituximab in the Treatment of Idiopathic Membranous Nephropathy

Xiaohui Liu¹, Feng Mei^2*

¹Graduate School of Qinghai University, Xining Qinghai

²Department of Nephrology, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining Qinghai

Received: May 21^st, 2023; accepted: Jun. 14^th, 2023; published: Jun. 21^st, 2023

ABSTRACT

Idiopathic membranous nephropathy is a primary glomerulonephritis mediated by autoantibodies of unknown etiology, which is one of the common pathological types of primary nephrotic syndrome. The treatment of IMN mainly includes non-immunosuppressive therapy and immunosuppressive therapy, but with the continuous in-depth study of its pathogenesis, B cells play an important role in it. Rituximab, a small chimeric mouse/human monoclonal antibody, selectively depleted B lymphocytes by targeting the CD20 surface antigen on these cells. However, the efficacy of RTX over conventional immunosuppressants in the treatment of IMN is controversial, and the application of different doses of RTX to IMN is not yet clear. This article reviews the pathogenesis and treatment of IMN, the comparison between RTX and other immunosuppressants, and the treatment of IMN with different doses.

Keywords:Rituximab, Idiopathic Membranous Nephropathy, Pathogenesis, Treatment and Research Progress

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

膜性肾病是一种自身抗体与足细胞上的内在抗原结合，在肾小球上皮下形成原位免疫复合物(主要由IgG4组成)为特征并局限于肾脏的自身免疫性疾病，免疫复合物形成后通过诱导足细胞产生氧自由基、刺激足细胞产生各种蛋白酶引起肾小球基底膜损伤、通过分离和重新分布膜的主要成分蛋白nephrin和podocin、影响足细胞的微丝骨架结构等各种机制激活补体，而具体的激活机制目前仍有争议，IMN患者体内凝集素和(或)经典补体通路被激活 [1] [2] ，而动物实验证明替代途径是激活致病补体所必需的 [3] ，后来，Zhang等 [4] 进一步研究表明，在抗PLA2R1阳性的患者中，补体的活化途径可能以凝集素途径为主；而在抗PLA2R1阴性的患者中，活化途径可能为替代途径。因此，MN患者补体系统三种主要的补体途径均涉及，三种途径汇聚在补体C3上，最终形成C5b-9复合物导致肾脏损伤产生蛋白尿 [5] 。MN为成人肾病综合征首要原因，其中大约30%有感染、肿瘤、系统性自身免疫疾病或者药物等明确的病因，称为继发性膜性肾病(secondary membranous nephropathy, SMN)。余70%病因未明者为特发性膜性肾病(IMN)。据统计，有1/3的患者未经治疗也能自行缓解，其余患者经各种治疗后疾病进展缓慢，但仍然有约30%~40%患者在起病后5~15年内进展为终末期肾病，甚至死亡。

2. 发病机制

2.1. M型磷脂酶A2受体(Phospholipase A2 Re-Ceptor, PLA2R)的发现

随着对IMN发病机制的不断深入研究，表明IMN是一种以足细胞为靶点的自身免疫病。Beck等 [6] 在约70%的IMN患者血清样本中检测到一种与相对分子质量为1.85 × 10⁵蛋白反应的抗体，质谱鉴定该蛋白为PLA2R1。其位于肾小球的足细胞膜上，在MN患者的体内抗PLA2R1抗体与PLA2R1蛋白结合，影响了PLA2R1蛋白与可溶性磷脂酶A2的结合，从而导致患者体内可溶性磷脂酶A2不能及时被清除，致使足细胞发生病变 [7] 。这一发现极大地推进了MN的基础和临床研究。大部分患者抗PLA2R1抗体血清阳性发生在非肾病范围蛋白尿或肾活检的诊断之前，其水平与疾病程度相关，故应该在疾病早期检测血清抗PLA2R1抗体滴度 [8] ，且在评价治疗反应方面具有预后价值，优于临床缓解，可作为临床诊断、治疗预后、监测疾病缓解的替代标志物。

PLA2R1是由糖基化的胞外段、跨膜域及胞内段组成的跨膜糖蛋白。其中，胞外段由1个N端的半胱氨酸富集区域(cysteine enrichment region, CysR)，1个纤连蛋白样Ⅱ型区域(fibronectin-like type II region, FnII)以及7个C型凝集素样区域(C-type lectin-like domain 1-7, CTLD1-7)构成。血清抗PLA2R1抗体可能仅与足突细胞表面PLA2R1蛋白的一个特定构象区域结合 [9] ，Kao等 [9] 首次鉴定该抗原表位结构域为CysR-FnII-CTLD1蛋白复合物，CysR结构域为主要抗原表位 [10] 。Seitz-Polski等 [11] 进一步证实CysR、CTLD1和CTLD7是PLA2R1抗原的活性区域，而CysR区域是起始的抗原表位，可以扩展至CTLD1和CTLD7。且随访过程中发现，出现抗原表位扩展是IMN患者预后不良的独立危险因素。另抗原表位扩散与抗PLA2R1抗体滴度密切相关，基线水平的PLA2R1抗原表位扩散会致使MN的缓解率降低 [12] 。因此，PLA2R1相关MN患者不仅需要监测PLA2R1抗体的滴度，还需要考虑抗原表位的扩散。

2.2. 血小板反应蛋白7A域(THSD7A)

2014年Tomas等 [13] 首次报道了15名患者IMN患者的血清中发现了一种分子量为250 kd的肾小球抗原，即THSD7A，与PLA2R相比，该抗原在IMN患者中的比例约为5% [14] 。THSD7A是跨膜糖蛋白，包括胞外段、跨膜结构域以及胞内段，THSD7A的致病抗原表位目前尚不明确。抗THSD7A抗体与足细胞THSD7A抗原结合，可引起足细胞骨架重排和局部黏附信号活化，损伤足细胞，诱导蛋白尿和IMN的发生。血清抗THSD7A抗体滴度高的患者预后较差，且该抗体与疾病活动性相关，可能在THSD7A抗体阳性MN患者疾病进展中发挥重要致病作用 [15] [16] 。总的来说，虽然THSD7A与PLA2R相比不是一种常见的IMN抗原，但THSD7A相关MN的恶性肿瘤发生率显著增加，有大约20%THSD7A阳性的MN患者在诊断MN后发现恶性肿瘤 [14] [16] 。

2.3. 其他靶抗原类型

在一些研究中也发现了其他新的MN靶抗原类型，比如外泌素1/外泌素2 (exostosin, EXT1/EXT2)、神经表皮生长因子样1蛋白(neural epidermal growth factor-like 1 protein, NELL-1)以及神经细胞粘附分子(Neural Cell Adhesion Molecule 1, NCAM-1)及足细胞胞质抗原 [17] 。Tiffany Caza等 [18] 在一项纳入101例膜性肾病的患者研究中，发现只有2例原发性膜性肾病NCAM-1抗原阳性。上述靶抗原多见于继发性自身免疫性肾病比如膜性狼疮肾炎及肿瘤相关性膜性肾病中，在IMN较为罕见，还有待进一步探索与发现。

2.4. 其他因素

近年来，环境因素致IMN发生发展引起了众多学者的关注。机体长期暴露于吸烟和空气污染等外界环境中，首先诱发肺部出现炎症，致机体发生氧化应激和炎症反应，最终导致MN的发生发展 [19] 。吸烟可致MN患者肾功能恶化已被证实，因此戒烟可延缓疾病进展 [20] 。另有资料显示，在中国IMN发生率逐年增加，与PM2.5的变化有关。侯凡凡院士团队研究发现，长期暴露于PM2.5与IMN的发生密切相关，在PM2.5高于70 μg/m³的地区，其浓度每增加10 μg/m³，IMN发病率增加14% [21] 。其机制可能是PM2.5在肺部诱发机体产生抗PLA2R1抗体，该抗体随血液流入肾脏，发生免疫反应致MN发生 [22] 。未来我们可以通过建立动物模型来探讨具体的发病机制及肺在MN发生发展中的作用。

3. 治疗进展

IMN常规治疗包括非免疫抑制治疗和免疫抑制治疗，所有IMN患者伴蛋白尿均应接受最佳的支持治疗，主要包括控制血压、降低尿蛋白，纠正脂代谢紊乱，ACEI或ARB的使用等 [23] ；蛋白尿 < 3.5 g/d，血清白蛋白 > 30 g/l，eGFR > 60 ml/min/1.73m²，无需免疫抑制治疗。当存在至少一个导致疾病进展的危险因素或发生了严重并发症(如AKI、感染、血栓栓塞事件)时，应考虑免疫抑制治疗 [24] ，免疫抑制治疗包括糖皮质激素、烷化剂(包括环磷酰胺、苯丁酸氮芥)、钙调神经磷酸酶抑制剂(包括环孢素A、他克莫司)等。

3.1. 利妥昔单抗的作用机制

随着IMN的相关抗原逐渐被发现，足以表明IMN是一种以足细胞为靶点的自身免疫病。产生自身抗体的B细胞在MN中的致病作用逐渐被认知，针对B细胞靶向疗法治疗自身免疫性肾病的目的是清除导致产生致病性自身抗体的B细胞克隆。自身抗体不仅能造成组织病理变化，而且还可能通过恶性循环自发扩增，这一过程无需T细胞参与，属于自身反应的自续性恶性循环。B细胞耗竭疗法的核心理念就是打断这种循环，恢复免疫耐受，通过短期B细胞耗竭的治疗达到疾病持久缓解的目的。

B细胞的抗原呈递，以及细胞因子介导的基质细胞和辅助细胞相互作用可潜在激活自身反应性T细胞，在获得T细胞的帮助时，B细胞能高效呈递可溶性抗原，结合至抗原受体(表面免疫球蛋白)上。由于B细胞活化因子(B-cell activating factor, BAFF)和持续活化的Th细胞产生B细胞支持因子，产自身抗体的B细胞/浆细胞的激活和成熟会持续更长时间。自身反应的B细胞克隆可产生PLA2R抗体和抗THSD7A抗体，以及其他对抗足细胞的抗体。B细胞成熟后在细胞表面形成多种标志物，成为特异性单克隆抗体靶点。抗CD20单克隆抗体能结合并杀死表达CD20的B细胞(包括前B细胞、未成熟B细胞、成熟B细胞和活化B细胞)。另外，利用单克隆抗体阻断B细胞族谱上的各个环节，最终使得产生抗PLA2R抗体、抗THSD7A抗体的B细胞、浆细胞、凋亡，循环中抗PLA2R、THSD7A抗体水平下降，从而使膜性肾病缓解。

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，由人IgG1抗体恒定区Fc片段与鼠抗CD20单抗可变区Fab段构成。B细胞谱系的淋巴细胞经历一个有序地发育过程，CD20是一种B淋巴细胞特异性分子，在前B细胞阶段开始表达欲表面，随着B细胞分化为浆细胞，CD20在细胞表面的表达消失。RTX主要通过：阻断FcR-γ介导的抗体依赖的细胞毒性作用、补体依赖的细胞毒作用、抗体依赖的细胞吞噬作用或直接诱导凋亡减少B细胞生成 [25] 等作用机制特异性地抑制B淋巴细胞增殖及活化，进而减少抗体的生成，达到治疗IMN的作用 [26] 。有研究表明，RTX治疗IMN的缓解率达60%~80%，且安全性较高。

3.2. 利妥昔单抗与其他传统免疫抑制剂比较

GEMRITUX实验 [2] 将经过6个月的非免疫抑制抗蛋白尿治疗(NIAT)后的膜性肾病患者，随机分配到NIAT-RTX组(第1天和第8天375 mg/m²静脉注射)和单药NIAT组，在治疗6个月后，蛋白尿的完全缓解或部分缓解无显著差异。然而，在延长的随访，NIAT-利妥昔单抗组缓解率明显高于NIAT单独组。此外，NIAT-利妥昔单抗和NIAT组在第3个月时PLA2R抗体耗尽率分别为56.0%和4.3%。试验表明，血清白蛋白和PLA2R-Ab水平是NIAT-RTX疗效的早期标志，在NIAT中添加利妥昔单抗对安全性没有影响。

RI-CYCLO试验 [27] 将RTX (1 g方案)与糖皮质激素和环磷酰胺治疗膜性肾病进行了对比。在随访12个月和24个月时观察两者的完全缓解及部分缓解，这项试验没有发现利妥昔单抗与糖皮质激素–环磷酰胺方案相比有更大的益处或更小的危害，但在12个月的完全缓解率方面，利妥昔单抗治疗的患者明显低于环磷酰胺和皮质类固醇治疗的患者(13% vs 34%)。另在STARMEN试验中 [28] 表明，尽管他克莫司(6个月)和利妥昔单抗(单剂量375 mg/m²)的序贯治疗在诱导缓解方面不如环磷酰胺和泼尼松龙联合治疗(24个月时84%对58%)，但单剂量利妥昔单抗可以防止他克莫司停药后的复发。

刘纯玲等 [29] 选取了149例MN研究对象进行对比研究，利妥昔单抗组(375 mg/m²，静脉滴注，1 d、7 d两次给药)和他克莫司组(起始剂量0.03~0.05 mg·kg⁻¹·d⁻¹，早、晚餐前1 h服用，间隔12 h)皆给予了小剂量糖皮质激素治疗(0.25~0.5 mg·kg⁻¹·d⁻¹)。治疗12个月，得出结论：利妥昔单抗与他克莫司均能有效缓解特发性膜性肾病，降低蛋白尿，但与他克莫司比较，利妥昔单抗具有不良反应低、复发率低、更经济便利的优点。

紧接着又有学者就RTX与环孢素进行了对比研究，MENTOR试验 [30] 比较了RTX (两次注射，每次1 g，间隔14天)和环孢素A(开始剂量为3.5 mg/kg·d，持续12个月)治疗MN的随机对照试验。本研究指出利妥昔单抗在诱导12个月的蛋白尿完全或部分缓解方面不劣于环孢霉素，在维持蛋白尿缓解至24个月方面优于环孢霉素。

综上所述，国内外学者进行了多项研究，将RTX与NIAT、糖皮质激素和环磷酰胺、他克莫司及环孢素等药物用于MN的疗效进行对比，实验结果各异，我们不能断言RTX优于临床常用的其他治疗方法。但是有可靠的证据支持使用利妥昔单抗作为诱导治疗，大约三分之二的患者在不需要同时使用皮质类固醇治疗的情况下获得缓解。且之前的CNI疗程并不能提高利妥昔单抗诱导缓解的疗效，尽管目前仍缺乏利妥昔单抗与经典周期治疗之间的直接比较。

3.3. RTX剂量

根据2021 KDIGO指南 [31] 推荐，目前主要用于临床的RTX剂量为：① RTX静脉注射，每次375 mg/m²，1周1次，连续4周为1个疗程；② RTX静脉注射，1 g/次，间隔2周使用，共计使用2次为1个疗程；对上述两种使用方法，于治疗后第6个月时根据患者B细胞回升程度、抗PLA2R抗体水平、临床缓解情况决定是否再注射1次，其后每半年左右重复评估是否再注射1次。Remuzzi等首次将RTX用于治疗IMN患者，研究共选取8例持续NS的IMN患者，予RTX375 mg/m² 1次/周，连续4周(标准四剂量)。在第20周患者平均蛋白尿水平较治疗前下降70%，血清白蛋白升高31%。其中3例患者出现输注相关反应，经观察或激素治疗后缓解。鉴于RTX治疗IMN的短期风险与获益情况优于传统免疫抑制药物，各国学者展开了一系列研究。

Ruggenenti等 [32] 报道了首个大规模前瞻性研究，选取100例持续NS的IMN患者(包括32例使用其他免疫抑制剂治疗失败的患者)，2005年10月前予标准四剂量方案，2005年10月后予B细胞滴定方案：第1天予RTX375 mg/m²，1周后监测外周血CD20阳性B细胞数量，若大于5个/mm³，再次予RTX 375 mg/m²。分析发现后者效果不差于前者，但费用降低，不良反应减少，且使用RTX前有无使用其他免疫抑制治疗者缓解率差异无统计学意义。

袁仲飞等 [33] 纳入了32例难治性IMN且PLA2R抗体阳性病例，接受低剂量RTX治疗(每周1次，100 mg/次，共４次)方案，收集随访1年的临床资料。低剂量RTX治疗难治性IMN总体有效率为87.5%，且能显著降低CD19+B细胞、血清总IgG及抗PLA2R抗体水平(P < 0.05)，病情缓解程度与抗PLA2R抗体水平密切相关。同时徐潇漪等 [34] 也探讨了小剂量利妥昔单抗(0.2~1.0 g，累积剂量为1.0 g)对特发性膜性肾病的治疗效果及其影响治疗效果的因素，结果显示，RTX无论作为初始治疗抑或免疫抑制治疗效果欠佳时的治疗药物，对IMN均能获得较好疗效，初始就选择使用RTX更有利于疾病缓解。

低剂量的利妥昔单抗是否在同等疗效的情况下更安全、更经济，目前仍有争论。在最近的一项对膜性肾病患者的回顾性分析比较了2周1 g利妥昔单抗(Nice方案)和375 mg/m²/周(GEMRITUX方案)的治疗方案。Nice队列更有效，6个月的缓解率更高(64%vs30%)，中位缓解时间更短(3个月vs 9个月)，利妥昔单抗循环水平更高(3.3 mg/l vs 0.0 mg/l)，第3个月CD19 计数更低(0.0 vs 16.5)。以及6个月时PLA2R Ab水平降低(0.0 vs 8.3) [35] 。此外，研究发现在治疗3个月时，NICE方案中患者血液残存的RTX水平较高(P < 0.010)，提示RTX疗效呈现剂量依赖性。因此，本研究提出更高剂量的RTX有利于促进IMN的缓解。类似的，一项多中心前瞻性研究 [36] 评估了临床实践中低剂量利妥昔单抗(RTX)治疗IMN患者的有效性和安全性。375 mg/m²的低剂量方案给予利妥昔单抗1次(18名患者)或2次(16名患者)治疗12个月和24个月时的缓解率均低于50%。所有患者在利妥昔单抗第一次输注后2周内观察到B细胞完全耗尽，但在随访期间，B细胞水平和PLA2R抗体滴度的评估均缺失，这妨碍了两种方案之间的直接比较 [37] 。此外，基线时PLA2R抗体滴度高的患者反应率较低，因此可能受益于较高剂量的利妥昔单抗。

3.4. RTX的不足及治疗新方向

研究表明有23%至43%接受利妥昔单抗治疗的患者在随访期间产生抗利妥昔单抗抗体，这些患者的蛋白尿停止减少或者增加，且在使用RTX治疗后2年内出现更多复发，抗RTX抗体可导致更快的B细胞重建和更高的复发率。其原因可能与RTX可耗竭外周B细胞，但保留了浆细胞和组织中很少的B细胞有关，且RTX作用于B细胞，抑制了IMN的起病源头，但致病通路下游的一系列因子仍被激活，因此导致RTX起效作用慢。因此，IMN治疗的新方向仍在不断进展。新的针对CD20的单克隆抗体为MN的治疗提供了新方向，包括Obinutuzumab、Ofatumumab等。

Obinutuzumab是一种人源化的II型抗CD20单克隆抗体，它与RTX的作用机制相似，但有不同的结合位点及更大的抗原表位。KLOMJIT等 [38] 及SETHI等 [39] 对MN或RTX治疗后未能缓解的MN患者使用Obinutuzumab后，使用患者均完全或部分缓解率前景可观。该抗体在使用6个月时缓解率大于RTX，且在后期不需要额外的维持剂量，虽然目前关于此类研究较少，但Obinutuzumab治疗MN患者的有效性和安全性值得肯定，对于RTX耐药或致敏的患者，Obinutuzumab是一种很有效的替代疗法，也可能是治疗MN的一线药物，需要更多的前瞻性研究来证实。

Ofatumumab是一种全人源化单克隆抗体，靶向作用于B细胞表面CD20分子的一个抗原表位。由于其抗原结合位点由deep pocket与富含疏水残基的表位相互作用组成，因此有望比其他单克隆抗体更有效。为了克服RTX的免疫原性并改善B细胞的消耗，BOYER等 [40] 对3例抗RTX抗体阳性的患者使用ofatumumab治疗3个月后出现缓解，且其中两例患者的抗RTX抗体消失，上述研究为RTX治疗MN的疗效提供了新的检测指标，同时也为MN的治疗提供了新方向，但需要更多研究提供循证医学证据。

4. 安全性

烷基化剂除了增加感染风险外，还有潜在的致命毒副作用，包括贫血、白细胞减少、血小板减少、感染、恶心、厌食、膀胱粘膜刺激伴血尿、肝功能异常、脱发、不孕、恶性肿瘤、骨髓发育不良等。CNIs表现出广泛的副作用比如肾毒性、糖尿病、毛发生长、牙龈增生、高血压、肝功能障碍及神经毒性等 [41] ，且CNI相关的肾毒性是最相关的治疗限制因素 [42] 。

在多项研究中表明利妥昔单抗用于IMN的不良反应与免疫抑制剂相比无明显差异。其不良反应主要是输液反应，多表现为首次输液后出现咽喉部不适、颜面潮红、寒战发热、皮疹等，治疗前可给予激素或抗组胺等药物预防，减少不良反应的发生 [2] 。其他的副作用包括进行性多灶性白质脑病、乙型肝炎再激活在内的罕见但严重的不良事件。其中关于利妥昔单抗诱导乙型肝炎被认为是乙肝再激活(HBVr)的高风险。HBVr通常见于HBsAg和抗HBc阳性的人，但也发生在乙肝表面抗原(HBsAg)阴性和乙肝核心抗体(anti-HBc)阳性的患者中，因此建议患者进行RTX治疗前进行肝炎病毒筛查 [43] ，并且建议在使用利妥昔单抗或基线HBV DNA水平 > 2000 IU的情况下，继续使用预防性抗病毒治疗(核苷类似物药物如拉米夫定、替诺福韦等)，直到免疫抑制药物治疗停止后6个月或更长的时间 [44] [45] 。另外利妥昔单抗诱导肺结核再活化的风险也值得关注，有研究报道利妥昔单抗在用于类风湿性关节炎的治疗中，在LTBI (潜伏性结核病感染)患者中，重新激活的风险较低 [46] 。但是Parikh等人在印度报道了两例利妥昔单抗诱导的结核病患者在系统性红斑狼疮和皮肌炎采用利妥昔单抗治疗的情况下重新激活结核病。同样，也有学者报道了一例诊断为淋巴瘤的患者，既往感染过结核病，使用利妥昔单抗治疗1年后出现了结核病的症状 [47] 。但RTX诱导结核再活化的风险在膜性肾病中的报道及研究尚需更多的数据支持。

5. 总结与展望

RTX作为新兴生物制剂，已逐渐用IMN治疗，目前多项小样本研究已经证实RTX单药治疗IMN的有效性及安全性，并发现RTX在降低抗PLA2R抗体滴度和提高抗PLA2R抗体转阴率方面优于其他免疫抑制剂。同时有学者提出将RTX作为IMN的初始治疗方案，可有效提高IMN的缓解率。2021年KDIGO指南指出，RTX应作为中高风险IMN患者的初始治疗方案，同时RTX也被推荐作为首次复发或治疗6个月后抗PLA2R抗体未转阴患者的治疗选择 [31] 。在不久的将来，在IMN的治疗药物方面可能会取得实质性进展，其他CD20靶向的人源化抗体(ofatumumab, obinutuzumab)现已上市，它们诱导长时间的B细胞耗尽，免疫风险非常低，目前主要用于利妥昔单抗出现血清病的患者及难治性或多次复发的MN患者，但还需要进一步的研究 [38] [48] 。未来的研究应确定适合患者的最佳剂量和方案，并整合免疫治疗领域的新进展，包括新的CD20抗体、belimumab、抗浆细胞治疗和抗补体治疗。

文章引用

刘晓辉,梅 峰. 利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的研究进展
Research Progress of Rituximab in the Treatment of Idiopathic Membranous Nephropathy[J]. 临床医学进展, 2023, 13(06): 9807-9815. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.1361372

参考文献