¹潍坊医学院附属益都中心医院神经内科，山东 潍坊

²潍坊医学院附属益都中心医院功能检查科，山东 潍坊

收稿日期：2023年12月19日；录用日期：2024年1月13日；发布日期：2024年1月22日

摘要

目的：探讨急性脑梗死患者发生阿司匹林抵抗与相关危险因素的关系。方法：潍坊益都市中心医院2022年10月至2023年5月急性脑梗死患者共358名，患者于入院当日开始口服阿司匹林肠溶片100 mg/d，服用阿司匹林10 d后，根据血小板聚集实验结果将患者分为阿司匹林抵抗(Aspirin Resistance, AR)组和阿司匹林敏感(Aspirin sensitivity, AS)组，分别就AR组和AS组的血小板内皮聚集受体1 (Platelet-endothelial aggregation receptor 1, PEAR1)基因型的分布情况、高血压、2型糖尿病、性别、年龄、吸烟、饮酒等数据进行收集。结果：与AS组患者比较，AR组患者在性别、高血压、2型糖尿病、吸烟史等方面差异有统计学意义(P < 0.05)；而年龄、饮酒史方面比较，差异无统计学意义(P > 0.05)；AR组PEAR1野生型GG基因频率低于AS组，差异有统计学意义(P < 0.05)；AR组PEAR1纯合突变型AA基因频率高于AS组，差异有统计学意义(P < 0.05)。结论：急性脑梗死患者发生阿司匹林抵抗与患者PEAR1基因的多态性、高血压、2型糖尿病、性别和吸烟等因素有关。

关键词

急性脑梗死，阿司匹林抵抗，PEAR1基因

Analysis of Risk Factors Related to Aspirin Resistance in Patients with Acute Cerebral Infarction

Xibo Sun¹, Qian Gao², Mingjian Wang¹, Hongxin Liu¹, Zhen Li¹, Chuanlei Chen¹, Aiwu Hou¹

¹Department of Neurology, Yidu Central Hospital of Weifang Medical University, Weifang Shandong

²Functional Examination Department, Yidu Central Hospital of Weifang Medical University, Weifang Shandong

Received: Dec. 19^th, 2023; accepted: Jan. 13^th, 2024; published: Jan. 22^nd, 2024

ABSTRACT

Objective: To investigate the relationship between aspirin resistance and related risk factors in patients with acute cerebral infarction. Methods: A total of 358 patients with acute cerebral infarction were diagnosed in Weifang Yidu Central Hospital from October 2022 to May 2023. The patients began to take aspirin enteric-coated tablets 100 mg/d orally on the day of admission, and after taking aspirin for 10 days, according to the platelet aggregation test results, the patients were divided into Aspirin Resistance (AR) group and Aspirin Sensitivity (AS) group. Platelet aggregation receptor 1 (PEAR1) genotype distribution, hypertension, type 2 diabetes, gender, age, smoking, alcohol consumption and other data were collected in AR and AS groups. Results: Compared with AS group, AR group had significant differences in gender, hypertension, type 2 diabetes, smoking history and other aspects (P < 0.05). There was no significant difference in age and drinking history (P > 0.05). The frequency of PEAR1 wild type GG gene in AR group was lower than that in AS group, and the difference was statistically significant (P < 0.05); the frequency of PEAR1 homozygous mutant AA gene in AR group was higher than that in AS group, the difference was statistically significant (P < 0.05). Conclusion: The occurrence of aspirin resistance in patients with acute cerebral infarction is related to PEAR1 gene polymorphism, hypertension, type 2 diabetes, sex and smoking.

Keywords:Acute Cerebral Infarction, Aspirin Resistance, PEAR1 Gene

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1. 引言

缺血性脑卒中是导致人类死亡和残疾的常见疾病之一，复发率高达17.7%，卒中后1年的死亡率为11.4%~15.4%，极大的威胁人民健康 [1] 。我国每年约有300万新发卒中患者，缺血性脑卒中的二级预防为抗血小板治疗，药物有阿司匹林和氯吡格雷等，其安全性及有效性已得到大量的研究证实 [2] 。但部分患者服用推荐剂量阿司匹林后，并未达到预期的抗血小板效果，实验室检测显示血小板聚集率未达到有效抑制标准，导致心脑血管疾病的发生率增加，这种现象称为阿司匹林抵抗。阿司匹林抵抗的机制是复杂的、多方面的，如高血压病、糖尿病、高脂血症等，此外，阿司匹林抵抗可能与遗传因素密切相关，最常见的是基因多态性 [3] 。血小板内皮聚集受体1 (Platelet-endothelial aggregation receptor 1, PEAR1)是一种血小板跨膜蛋白，可促进血小板的粘附和聚集，参与血栓形成，PEAR1基因变异会影响血小板的聚集功能，可能导致阿司匹林抵抗 [4] 。为此，本研究对我院急性脑梗死患者中发生阿司匹林抵抗的相关危险因素进行分析，以期能通过开展用药前危险因素评估，指导临床用药决策，预防或减少脑卒中复发。

2. 资料与方法

2.1. 数据来源

潍坊益都市中心医院2022年10月至2023年5月急性脑梗死患者共358例，年龄49~80岁。均符合第四届全国脑血管病会议修订的诊断标准，并经影像学检查确诊，均为首次发病，发病时间4~72 h。排除标准：① 具有出血倾向者；② 血小板计数 > 450 × 10⁹/L或<100 × 10⁹/L；③ 合并有重要脏器功能障碍、肿瘤、造血系统疾病者；④ 近30 d行外科手术治疗者，使用非甾体类抗炎药、华法林、低分子肝素等可能影响血小板功能的药物者；⑤ 对口服阿司匹林过敏者，或有其他禁忌证者。

2.2. 研究方法

所有患者于入院当日开始口服阿司匹林肠溶片100 mg/d，服用阿司匹林10 d后，采血，分别以用花生四烯酸(Arachidonic acid, AA)和二磷酸腺苷(Adenosine diphosphate, ADP)作为诱导剂测定其静脉血中血小板聚集功能，根据结果分为阿司匹林抵抗(Aspirin resistance, AR)、阿司匹林半抵抗(Aspirin semi-resistance, ASR)和阿司匹林敏感(Aspirin sensitive, AS)，其中将AR和ASR合称为AR组，阿司匹林敏感者为AS组。分别就AR组和AS组的PEAR1基因型的分布情况、高血压、2型糖尿病、性别、年龄、吸烟、饮酒等数据进行收集。应用荧光检测仪及测序反应通用试剂盒(博奥生物科技有限公司)对患者PEAR1基因多态性进行检测。

2.3. 统计学方法

采用GraphPad Prism 8.0软件进行数据统计学分析；用Hardy-Weinberg遗传平衡规律检验人群的分布特征。计量资料以(x ± s)表示，采用t检验；计数资料以[n (%)]表示，组间比较采用χ²检验；以P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 阿司匹林抵抗的单因素分析

358例急性脑梗死患者中发生阿司匹林抵抗患者88例，阿司匹林半抵抗患者175例，故AR组患者共263例，发生率为73.46%，阿司匹林敏感患者95例。与AS组患者比较，结果发现AR组患者在性别、高血压、2型糖尿病、吸烟史等方面差异有统计学意义(P < 0.05)；而年龄饮酒史方面比较，差异无统计学意义(P > 0.05)，见表1。

表1. 阿司匹林抵抗的单因素分析[n (%), (x ± s)]

3.2. 两组PEAR1基因多态性分布情况比较

358例患者PEAR1基因检出野生型GG、杂合突变型GA、纯合突变型AA三种基因型，其中GG型占41.6%，GA型占45.8%，AA型占12.6%。脑梗死AR组野生GG基因频率低于AS组，差异有统计学意义(P < 0.05)；AR组纯合突变AA型基因频率高于AS组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表2。

表2. 两组 PEAR1 基因多态性分布情况比较[n (%)]

4. 讨论

急性脑梗死的发病复杂，影响因素较多，既包括血管性、心源性、代谢性和不良生活方式等可变因素，又包括年龄、性别、家族遗传等不可变的危险因素。目前，通过研究急性脑梗死患者阿司匹林抵抗与其相关危险因素，做到提前预防成为近年来关注的重点。张鹙月等通过Meta分析发现女性、糖尿病、吸烟、高胆固醇血症、高脂血症病史、C3435T基因组TT基因、GP IIbHPA-3基因型bb基因、高血压、ACEI、既往中风史是发生AR的危险因素 [3] ，本次研究发现，AR组患者的性别、高血压、2型糖尿病、吸烟史等发生率明显高于AS组，这与既往的研究结果相一致。

阿司匹林是临床最常用的抗血小板聚集药物之一，但是部分患者服用阿司匹林后不能有效地抑制血小板聚集，产生阿司匹林抵抗现象，导致血栓事件再次发生。血小板内皮聚集受体-1 (PEAR1)是一种新的血小板跨膜蛋白，主要在内皮细胞和血小板中表达，在血小板聚集和内皮功能中至关重要。血小板对阿司匹林反应的变异性是高度可遗传的，并与心肌梗死和中风的风险密切相关 [5] [6] 。阿司匹林抵抗是导致缺血性疾病治疗失败的重要原因 [7] 。目前研究已经在PEAR1基因的内含子1中发现了一个常见的遗传变异，即rs12041331。Xiang Q等通过Meta分析表明服用阿司匹林治疗后，rs2768759位点AA野生型患者的血小板聚集率最低，其次是杂合型AG和纯合突变型GG [8] [9] 。本研究中PEAR1基因在rs1204133位点存在单核苷酸多态性，分别是野生型(GG)、突变杂合型(GA)、突变纯合型(AA) 3种基因型，这与以往研究结果一致 [10] 。本次研究发现AR组野生型GG基因频率低于AS组，AS组纯合突变型AA型基因频率高于AR组，表明野生型GG患者对阿司匹林抗血小板聚集敏感，AA基因型患者不敏感。

阿司匹林抵抗现象给缺血性脑卒中患者个体及其家庭带来沉重的精神心理以及经济负担，明确其发生机制对于采取针对性的防治策略至关重要。尽管本次研究增加了一定认识，然本次研究中研究设计、入选人群多样性、其他一些混杂变量以及阿司匹林抵抗的定义方式等多种因素可能导致了研究结果的差异。所以，可能需要更深入、更广泛的研究进一步确认阿司匹林抵抗相关危险因素以进一步指导抗血小板药物在临床中的个体化治疗。

基金项目

山东省潍坊市卫健委科研项目(WFWSJK-2021-095)。

文章引用

孙锡波,高 茜,王明建,刘洪欣,李 真,陈传磊,侯爱武. 急性脑梗死患者发生阿司匹林抵抗相关危险因素分析
Analysis of Risk Factors Related to Aspirin Resistance in Patients with Acute Cerebral Infarction[J]. 临床医学进展, 2024, 14(01): 966-970. https://doi.org/10.12677/ACM.2024.141138

参考文献