浙江中医药大学，浙江 杭州

收稿日期：2022年6月22日；录用日期：2022年7月22日；发布日期：2022年7月29日

摘要

心肌缺血是一种常见的病理状态，通过手术等方式促使缺血心肌组织恢复血流供应，会造成心肌细胞二次损伤，即心肌缺血再灌注损伤(MI/RI)。临床常用的机械治疗干预和药物策略被用于保护心肌免受MI/RI，但效果并不理想。中药在治疗心肌供血不足方面拥有显著的疗效。中药治疗用整体的思维，针对不同个体，制定具有特异性的治疗方案，具有多层次、多靶点、不良反应少等优点，对于机理复杂的心肌缺血再灌注损伤具有独特优势和治疗效果。本文旨在对中药抗心肌缺血再灌注损伤的相关研究进行综述，为心肌缺血再灌注损伤的临床治疗提供科学的理论依据。

关键词

单味中药，中药药对，中药复方，心肌缺血再灌注损伤

Research Progress of Traditional Chinese Medicine Anti-Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury

Wenjing Wang, Jingyi Guo, Yujing Niu, Xia’nan Weng, Na He, Fangmei Zhou*

Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou Zhejiang

Received: Jun. 22^nd, 2022; accepted: Jul. 22^nd, 2022; published: Jul. 29^th, 2022

ABSTRACT

Myocardial ischemia is a common pathological condition, which can cause secondary injury of myocardial cells, namely myocardial ischemia/reperfusion injury (MI/RI), by restoring blood supply to ischemic myocardial tissue through surgery. Mechanistic interventions and drug strategies commonly used in clinical practice have been used to protect the myocardium from MI/RI, but have not been effective. Chinese medicine has a remarkable curative effect in treating myocardial insufficiency. Traditional Chinese medicine therapy uses holistic thinking to develop specific treatment plans for different individuals. It has the advantages of multiple levels, multiple targets and few adverse reactions, and has unique advantages and therapeutic effects for myocardial ischemia/reperfusion injury with the complex mechanism. The purpose of this paper is to review the related research of Chinese medicine anti-myocardial ischemia/reperfusion injury and provide a scientific theoretical basis for clinical treatment of the myocardial ischemia/reperfusion injury.

Keywords:Single Traditional Chinese Medicine, Traditional Chinese Medicine Pair, Traditional Chinese Medicine Compound, Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury

Copyright © 2022 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

心肌缺血的病理状态在人群中较为常见，当前我国患病率呈逐年上升趋势 [1]。心肌缺血时，心肌细胞大面积凋亡、坏死，由于其低增殖能力而使受损区域无法有效再生和恢复。目前国内外临床采用血运重建治疗，可有效避免或延缓疾病进展和细胞死亡。但越来越多的证据表明，血管和心肌组织恢复血流后心肌受损程度会进一步加重从而再次造成心肌损害，即心肌缺血再灌注损伤(Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury, MI/RI) [2]。因此，心肌缺血再灌注损伤成为治疗心肌缺血疾病的一大瓶颈。现代研究表明，MI/RI发病机制主要包括自由基蓄积、钙离子超载、炎症反应等。尽管临床治疗手段不断完善，但MI/RI发病率仍未得到有效控制，对人类生命健康产生危害，使社会经济负担加重。

传统中药治疗MI/RI有悠久历史和较好疗效。中药具有多成分、多途径、多靶点的作用特点，可通过活血祛瘀、养阴通络、清热泻火、清热解毒、补阴益气、祛风除湿等来发挥疗效。现代研究表明，单味中药、中药对、中药复方对治疗MI/RI均有较好疗效。本文将从中药抗MI/RI的临床治疗效果、实验研究及作用机制进行综述，为探究MI/RI的发生机制以及如何有效降低其发病率等提供理论依据。

2. 中药治疗

2.1. 单味中药

2.1.1. 黄芪

黄芪具有保护心脑血管、提高免疫功能、抑制氧化应激反应、清除自由基等药理作用，含有皂苷、多糖等多种主要有效成分。黄芪皂苷(Astragaloside)属于三萜皂苷类化合物，主要有黄芪皂苷(I~VII)、异黄芪皂苷(I、II)、乙酰基黄芪皂苷(Cyclocephaloside II)和大豆皂苷(Trojanoside A、H)四大类。周吉燕等使用多种黄芪皂苷有效成分的实验结果表明，黄芪皂苷具有很好的改善心肌功能的作用，且不同种类的黄芪皂苷对MI/RI具有不同作用 [3]。马园园等研究发现，黄芪总皂苷可促进心肌细胞能量代谢，其中黄芪甲苷可以使心肌细胞膜Na⁺-K⁺-ATP酶活性降低。黄芪多糖能抑制因为损伤引起的四项心肌酶升高，有效缓解心肌缺血再灌注损伤 [4]。王元元等人的研究表明，黄芪多糖通过抑制TLR4和NF-κB p65磷酸化水平，从而改善心脏的炎症反应，对治疗急性病毒性心肌炎具有显著疗效 [5]。程燕等人研究发现，黄芪多糖处理过的心肌细胞，细胞凋亡水平下降，炎性细胞显著减少，心肌组织的病理性形态改变得到明显改善 [6]。综上，黄芪能通过抗氧化和提高糖代谢，使心肌细胞能量代谢增加，改善心脏的收缩及舒张功能，同时还可以通过削弱心肌酸中毒、减弱氧化应激反应对心肌起到更好的保护作用。

2.1.2. 生地黄

生地黄有清热凉血，养阴生津之功效，王志江等通过研究发现，它还具有降低血压、镇静、抗炎、抗过敏、促进血液凝固、降低血糖等作用 [7]。彭辉在研究地黄多糖对心肌缺血大鼠的保护作用时，通过测定大鼠心肌梗死的面积和观察其心肌组织的病理性形态学改变，发现经地黄多糖治疗后，心肌缺血大鼠的心肌组织病变得到改善。除此之外，他还通过实验证明了地黄多糖能够通过降低大鼠血清中AST、CPK的含量，升高大鼠心肌组织中的SOD、CAT的活性来保护大鼠的心脏细胞 [8]。综上，生地黄可以通过增强抗氧化酶活性来减轻氧化应激损伤，从而对心肌产生保护作用。

2.1.3. 石斛

现代药理研究表明，石斛具有抗炎、抗氧化、抗凝血、保护神经系统、提高免疫系统的抵御力等作用。石斛中能分离出多种具有清除氧自由基作用的有效化学成分。石斛多糖的作用较为显著，可以较好地升高抗氧化酶的活性 [9]。徐珊等的实验通过建立H9C2大鼠心肌细胞缺氧/复氧模型进行研究，发现石斛多糖预处理组的细胞存活率更高，ROS水平的表达被抑制，使MDA、LDH的含量降低，细胞凋亡率下降，证明石斛中的有效成分多糖对心肌具有保护作用 [10]。综上所述，石斛中含有许多抗氧化剂和氧自由基清除剂，能有效降低心肌缺血再灌注造成的氧化损伤。

2.2. 中药药对

药对是在长期中医临床治疗中总结出的两味中药的固定搭配，是中药配伍的基础。两味相对固定药物的配对使用，有助于药物间在药效上发挥协同作用或在毒性上发挥拮抗作用。中药通过促进血管新生治疗心肌缺血是一种新的治疗思路。利用中药的组成复杂的特点，通过多靶点、多环节、多因素的交互作用促进血管新生 [11]。治疗心肌缺血的中药药对多有活血祛瘀、益气补血之功效。具体见表1。

表1. 常用中药对及其功能和作用机制

2.3. 中药复方

中药复方是中药治疗中最常见的一种形式，通过多种中药的协同作用可有效治疗相关病症，广泛应用于临床疾病的治疗。研究发现许多经典名方除广为认知的疗效外，还具有抗MI/RI的作用，如补阳还五汤、通心络、养阴通脑等。

2.3.1. 补阳还五汤

补阳还五汤是由黄芪、桃仁、红花、当归尾、地龙、川芎、赤芍七味药组成，在临床防治缺血性脑卒中的应用广泛。相关研究表明，它能通过抑制血小板聚集、抑制钙超载、减轻自由基损伤、抗炎症反应、抗神经元凋亡等几种方式来减轻心肌损伤，且该复方的最佳治疗时间窗口为缺血再灌注的4小时之内，证明该复方在治疗脑缺血早期的效果更佳。由于补阳还五汤中的中药成分复杂，因此多采用网络药理学方法对其作用机理进行研究 [12]。刘楠等人基于此方法对补阳还五汤治疗脑缺血作用机制进行研究，发现其可能是通过减轻血管内皮的氧化损伤、活化抗氧化酶、减轻脑组织神经细胞的损伤，从而在脑缺血部位发挥保护作用 [13]。综上所述，补阳还五汤在生物层面和分子层面发挥作用，通过抑制钙超载、降低自由基损伤、减轻炎症反应等，修复脑缺血再灌注损伤组织，缓解损伤进程。

2.3.2. 通心络胶囊

通心络胶囊主要是由人参片、水蛭、赤芍药、冰片等中药制成，益气活血、通络止痛之功效显著。高志杰等人研究时发现，通心络胶囊可以清除自由基，抑制钙超载，削弱一氧化氮毒性，并促进血管内皮生长因子释放，从而有效保护神经细胞，且该胶囊在脑缺血再灌注后的第三天，保护作用尤为明显 [14]。相关研究表明，通心络胶囊在炎症反应方面疗效显著，通过联合阿托伐他汀、阿斯匹林，治疗短暂性脑缺血，可显著削弱机体内的炎症反应因子释放水平，血小板积聚受到抑制，改善局部微循环。然而，该胶囊作用机制繁杂，其作用机理不易阐明。现多利用网络药理学方法进行研究，为研究循证医学系统提供一种新范式 [15]。综上，通心络胶囊可以通过抑制钙超载、抗自由基、减缓炎症反应、改善血液循环，有效缓解脑缺血再灌注损伤。

2.3.3. 养阴通脑颗粒

养阴通脑颗粒是由浙江中医药大学制剂重点实验室制备的一种国家创新药。由生地黄、石斛、黄芪、葛根、水蛭、川芎等按一定比例配制而成，具有补气养阴、活血化淤，疏通脉络之功效。万海同等人研究发现，养阴通脑可以降低脑组织内皮素-1基因的表达水平，抑制血小板聚集，在抗细胞缺血再灌注损伤方面具有协同效应 [16]。王玉等人证明其具有抑制脂质过氧化、降低氧化应激、促进局部血液循环、减少血栓形成、减轻炎症反应、降低细胞内钙超载等多重作用，因而常被应用于组织缺血再灌注损伤的治疗 [17]。综上，养阴通脑可以从调节基因表达、抗氧化、抗炎等多方面，可用于治疗组织缺血再灌注损伤。

3. 中药治疗心肌缺血再灌注损伤的机制

3.1. 抗氧自由基蓄积

ROS在MI/RI损伤中起重要作用。正常心肌细胞内，促氧化系统与抗氧化系统处于动态平衡，使ROS的的生成维持在基础水平 [18]。但在缺血区的心肌细胞和内皮细胞在再灌注时，ROS清除系统功能降低，生成系统功能增强，促氧化系统和抗氧化系统无法维持平衡，产生氧化应激反应，导致生成的ROS出现堆积。李瑛等人的研究表明，苦碟子注射液(KDZ)可以通过提升机体抗氧化酶的功能，消除自由基，对心肌细胞起到保护作用 [19]。而ROS的异常蓄积会造成细胞膜和线粒体的损伤。线粒体损伤致细胞能量代谢异常，ATP生成受阻；细胞膜损伤使细胞膜通透性发生改变，产生新的离子通道，心肌细胞内钙离子超载，进而引发MI/RI [20]。张振等人的研究表明，山楂叶的主要活性物质山楂叶总黄酮，可以通过控制Ca²⁺浓度稳定，维持线粒体膜稳定性来提高MI/RI大鼠心肌线粒体呼吸功能，加快能量代谢 [21]。Nrf2信号通路多种因素调控可改善抗氧化防御系统，其机制可能与通过刺激Akt/ERK1/2/Nrf2信号通路有关 [22]。据樊荣等的研究表明，经白杨素治疗的心肌缺血再灌注组的大鼠，心肌组织中的Nrf2含量较高，Nrf2信号通路激活抗氧化因子，调控抗氧化酶系的表达水平，使体内的抗氧化能力得到提高，保护细胞免受氧化损害。在机体中起到了抗氧化作用 [23]。

3.2. 抗细胞内钙离子超载

心肌细胞内钙离子超载是损坏心肌收缩功能的重要影响因素，包括线粒体钙离子超载和细胞质自由钙离子超载。唐梅对天香丹胶囊抗心肌缺血的作用通路的研究中发现，天香丹胶囊含药血浆能间接调控雌激素通路,从而减轻钙超载水平和钙通道上IP3R的蛋白表达 [24]。

据研究表明，线粒体是调节心肌细胞中钙离子的主要效应之一，MI/RI后过量的ROS产生会造成线粒体的损伤，ATP合成障碍，使细胞膜上依赖ATP的心肌浆网ATP酶(SERCA-2a)因ATP合成不足而导致活性下降，不能将胞浆中过多的钙离子泵回到肌质网(SR)中，导致钙离子超载 [25]。李雅等人的研究发现，益心泰可以通过促进心肌组织SERCA-2a、CaN的mRNA及蛋白的表达水平，降低心肌细胞Ca²⁺浓度，使心肌结构、心肌功能不断调整，进而改善心力衰竭，起到抗心肌缺血再灌注损伤的作用 [26]。

3.3. 抗炎症反应

缺血后体内促炎因子表达增加，产生炎症反应，加重组织的损伤及凋亡，与缺血后心脏功能的损伤及细胞坏死程度成正相关。有研究表明，当心脏缺血再灌注后，促炎因子的释放使得炎性细胞不断堆积，导致了血管堵塞、管腔变窄和心肌细胞凋亡 [27]。在Bai等的研究中发现，鹰嘴豆素A显著降低MI/RI大鼠血清中IL-1、IL-18、IL-6和INF-α的生成，抑制TLR4、MyD88、NLRP3、ASC、caspase-1的表达水平以及IκBα和NF-κB的磷酸化。可见BCA通过负性调节TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路抑制炎症反应起到心脏保护作用 [28]。Nod样受体蛋白(NLRP3)炎症小体被激活，加剧心肌缺血再灌注损伤。大量实验证实 [29] [30]，NLRP3炎症小体通过TLR4/NF-κB/NLRP3通路激活后，介导caspase 1活化进而促进细胞白介素-1β及细胞白介素-18的成熟和分泌，诱导细胞凋亡。根据王丹姝等人的研究 [31]，葛根中提取的类黄醇类化合物葛根素，可以通过阻碍TLR4/MyD88/NF-κB通路被激活，抑制NLRP3炎症小体的活化，从而改善MIRI。心脏内皮的结构由于心肌细胞凋亡而被破坏，导致内皮细胞的功能受到影响，间接地削弱了中性粒细胞的黏附作用。游离的中性粒细胞在血管中积聚，又会造成内皮破损、水肿，堵塞毛细血管，进一步破坏内皮细胞，造成血管重建却无法反流的现象 [20]。据刘湘钰等的研究来看，经丹皮酚处理后的大鼠血清TNF-α明显降低，TNF-α生成减少，减少了中性粒细胞的浸润，减轻炎症反应，进而起到保护细胞的作用 [32]。

3.4. 抗细胞凋亡

氧自由基积存、钙离子超载、炎症反应可引发或加剧心肌细胞凋亡、心肌细胞丢失，从而引起心肌损伤，导致心脏梗死 [33]。据王秋静等人的研究表明，红景天苷通过抑制ROS和钙离子介导细胞细胞凋亡过程中最主要蛋白酶caspase-3的活性，从而减少细胞凋亡。细胞凋亡是造成心肌损伤的重要因素 [34]。有研究表明，当大量细胞凋亡发生后，会导致持续的无菌性炎症，正常的心肌细胞被瘢痕组织代替，使心脏的结构发生改变，导致心脏衰竭 [35]。据陈乘波等人的研究，在使用川穹中的有效成分川穹嗪后，JAK2/STAT3信号通路被激活，使得心肌细胞更新加快，新生的心肌细胞使缺血症状得到有效缓解，从而起到了保护心肌的作用 [36] [37]。

4. 结语与展望

寻找有效减轻MI/RI损伤的方法可以极大的推动临床治疗的发展，也是当前研究的热门之一。随着MI/RI损伤病理机制研究地不断深入，相关治疗靶点被相继发现。因此，中医药可通过多种不同途径，进行多个不同靶点的综合治疗，从而弥补了西医在MI/RI的治疗中采用的再灌注治疗的缺陷。近年来，中药在防治MI/RI方面的研究有很大进展，许多中药成分，中药对，中药复方的药理实验及临床研究中呈现出显著的治疗效果，为MI/RI的治疗提供了一个新的思路。本文综述了部分单味中药、中药药对、中药复方通过抗氧自由基蓄积、抗细胞内钙离子超载、抗炎症反应、抗细胞凋亡等途径发挥抗心肌缺血在灌注损伤的作用，为中药治疗心肌缺血在灌注损伤提供了科学依据。由于中药种类多样，成分复杂，作用机理复杂，尚未形成一个较为完整的体系。因此，加大治疗心肌缺血在灌注损伤中药的开发力度，将会有效推进心肌缺血疾病的临床研究进展。

致谢

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文章引用

汪雯静,国竞仪,牛雨静,翁夏楠,何 娜,周芳美. 中药抗心肌缺血再灌注损伤的研究进展
Research Progress of Traditional Chinese Medicine Anti-Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury[J]. 药物资讯, 2022, 11(04): 346-352. https://doi.org/10.12677/PI.2022.114045

参考文献