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Advances in Clinical Medicine
Vol. 13  No. 09 ( 2023 ), Article ID: 72977 , 8 pages
10.12677/ACM.2023.1392122

中医药干预胆固醇逆转运进行降脂的研究进展

马玉雪1，杨帅虎1，方诗剑1，杨蕊红1，牛雯颖2*

1黑龙江中医药大学研究生院，黑龙江 哈尔滨

2黑龙江中医药大学实验实训中心，黑龙江 哈尔滨

收稿日期：2023年8月21日；录用日期：2023年9月15日；发布日期：2023年9月22日

摘要

高脂血症是一种严重危害人类身体健康的代谢性疾病，当血液中脂质过多时会沉积在大中动脉内壁导致官腔狭窄形成堵塞，进而演变成动脉粥样硬化。胆固醇逆转运可以将外周组织中多余胆固醇转运至肝脏进行降解，最终达到降脂效果。而PPARγ-LXRα-ABCA1通路在逆转运过程中起到了极大的作用。研究表明从中药中提取的黄酮类、多酚类、生物碱类、多糖类、有机酸类、皂苷类等多种生物活性成分，以及多种中药可以通过胆固醇逆转运起到降脂的作用。

关键词

高脂血症，动脉粥样硬化，中医药，胆固醇逆转运

Research Progress on Lipid Reduction of Traditional Chinese Medicine Active Ingredients Based on Cholesterol Reversal

Yuxue Ma1, Shuaihu Yang1, Shijian Fang1, Ruihong Yang1, Wenying Niu2*

1Graduate School of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, Harbin Heilongjiang

2Experimental Training Center of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, Harbin Heilongjiang

Received: Aug. 21st, 2023; accepted: Sep. 15th, 2023; published: Sep. 22nd, 2023

ABSTRACT

Hyperlipidemia is a metabolic disease that seriously endangers human health. When too much lipid in the blood is deposited in the inner wall of the large and medium arteries, it leads to the narrowing and blockage of the official cavity, and then develops into atherosclerosis. Cholesterol reversal transport can transport excess cholesterol in peripheral tissues to the liver for degradation, and ultimately achieve lipid-lowering effects. The PPARγ-LXRα-ABCA1 pathway plays an important role in the reversal process. Studies have shown that flavonoids, polyphenols, alkaloids, polysaccharides, organic acids, saponins and other bioactive ingredients extracted from traditional Chinese medicine, as well as a variety of traditional Chinese medicine can play a role in lipid lowering through cholesterol reversal.

Keywords:Hyperlipidemia, Atherosclerosis, Traditional Chinese Medicine, Cholesterol Reversal

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

如今不断提高的生活水平、不断变化的生活方式以及全球人口老龄化等因素，使得高脂血症的发病率迅速上升。据统计，由高脂血症及其诱发的其他疾病引发的死亡人数约占世界疾病总死亡人数的一半 [1] 。脂质代谢异常是引发动脉粥样硬化的最危险因素。动脉粥样硬化形成过程复杂，涉及脂质浸润、炎症、氧化应激等多种病理变化。有研究表明在动脉粥样硬化早期会出现内皮细胞损伤和功能障碍，在氧化低密度脂蛋白、高糖、缺氧、炎症因子等不良刺激因素作用下，内皮细胞出现异常增殖、细胞死亡等，进而引起功能障碍 [2] 。发病时在各种因素影响下，血管中单核细胞和淋巴细胞表面黏附因子表达增加，黏附在内皮细胞上后，通过内皮间移入内膜下演变为巨噬细胞，巨噬细胞通过表面的清道夫受体吞噬ox-LDL，最终形成泡沫细胞。之后巨噬细胞经过一系列反应，合成并分泌很多生长因子和促炎介质，促进斑块生长和炎症反应。在各种机制作用下，动脉粥样硬化形成 [3] [4] 。

根据患者的危险状态以及血脂异常的不同，选择适合其治疗的降脂药物。目前临床上的降脂药主要有他汀类、贝特类、烟酸类、胆汁酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂等 [5] 。这些药物毒副作用大且作用靶点单一 [6] [7] ，而中医药具有副作用少、安全性强、作用广泛，增效减毒的治疗效果等优势 [8] 。于力友 [9] 等人使用和胃化痰降浊方治疗痰浊阻遏型高脂血症疗效优于单纯西药组。金俊涛 [10] 等临床观察调脂汤治疗混合型高脂血症痰瘀结滞证，对照阿托伐他汀钙，结果表明调脂汤能明显改善混合型高脂血症痰瘀结滞证患者的临床症状，并可有效降低总胆固醇及三酰甘油指标，疗效优于单纯西药治疗组，且无明显不良反应。本文整理了通过促进胆固醇逆转运加速体内脂质外排的中医药。

2. 胆固醇逆转运

胆固醇逆转运(reverse cholesterol transport, RCT)是将外周组织中多余胆固醇通过高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)携带回肝脏，在肝内进行一系列的反应后，最终以胆汁酸的形式排出体外的过程 [11] 。是机体内一条极其重要的降胆固醇途径。

胆固醇逆转运分为胆固醇从细胞内流出、胆固醇酯化和胆固醇清除三个过程。

外周细胞表面的盒转运蛋白A1 (ATP-binding cassette transporter A1, ABCA1)介导的胆固醇外流是胆固醇逆转运中最关键的一步，将外组织中的游离胆固醇(free cholesterol, FC)转运至细胞外与贫脂载脂蛋白A-I (apolipoprotein A-I, ApoA-I)结合，生成新生的高密度脂蛋白。

β-HDL中的FC进一步经由卵磷脂胆固醇转移酶(lecithin cho-lesterol transferase, LCAT)在生理激活剂ApoA-I等作用下被转化为胆固醇酯(cholesteryl esters, CE)，由此成熟HDL形成 [12] 。

最终HDL由肝细胞表面清道夫受体SR-B1转运至肝内，此时CE转化为FC在CYP7A1作用下合成胆汁酸，排出体外胆固醇清除完成 [13] 。

3. PPARγ-LXRα-ABCA1通路

过氧化物酶体增值物激活受体γ (peroxisome proliferators-activated receptors γ, PPARγ)在巨噬细胞中高度表达，是控制动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞炎症、极化和脂质代谢的中央开关 [14] [15] [16] 。

肝脏X核受体α (liver X nuclear receptor α, LXRα)在肝脏中含量最多且密切参与脂质代谢，在体内是用来平衡胆固醇浓度的主要感受器 [17] 。研究证实，LXR可以在PPARα调控下上调逆转运相关基因ABCA1、ABCG1的表达。

ABC转运蛋白(ATP-binding cassette transporter, ABC) ABCA1和ABCG1广泛分布于肝、小肠和肾等器官细胞质膜。ABCA1把从细胞内携带的胆固醇和磷脂跨膜转运至胞外的apoA-1。研究表明，ABCA1基因突变时，apoA-1不能通过ABCA1途径获得脂质，使得脂质贫乏的apoA-1迅速清除，最终HDL合成减少，导致组织巨噬细胞中胆固醇积累。这意味着，ABCA1对apoA-1脂化产生HDL颗粒和清除巨噬细胞中的胆固醇来说是不可或缺的 [18] [19] [20] 。

4. 中药单体

多种中药单体可通过PPARγ-LXRα-ABCA1通路促进外周组织中的胆固醇逆转运，除此之外，部分还可以通过抑制清道夫受体A类SR-A，CD36的表达减少细胞对胆固醇的摄取，增加B类SR-B的表达，加速外排减少泡沫细胞合成。

黄酮类化合物芒果苷，鹰嘴豆芽素，橙皮素，灯盏花乙素可通过 PPARγ-LXRα-ABCA1通路促进外周组织中的胆固醇逆转运 [21] [22] [23] [24] 。另外黄芩苷和山奈酚还可抑制CD36，促进SR-BI减少细胞内脂质堆积 [25] [26] [27] 。白杨素和槲皮素可降低SR-A1和SR-A2表达，增加ABCG1进行逆转运 [28] [29] [30] 。葛根素下调CD36减少摄取，淡豆豉异黄酮升高ABCG1 [31] [32] 。

多酚类姜黄素通过PPARγ-LXRα-ABCA1通路和促进ABCG1促进外周组织中的胆固醇逆转运 [33] 。

生物碱类黄连素，荷叶碱通过 PPARγ-LXRα-ABCA1通路促进外周组织中的胆固醇逆转运 [34] [35] 。川芎嗪除通过PPARγ-LXRα-ABCA1通路也可抑制PI3K-Akt信号通路下调CD36和SR-A的表达，进而减少细胞对脂质的摄取 [36] 。

多糖类茯苓多糖促进ApoA1和LCAT表达从而增加成熟HDL的含量，抑制CETP将脂质转运至ApoB间接升高HDL含量、升高PLTP磷脂转运蛋白将脂质从脂蛋白中转运至HDL升高其含量，同时还可增加SR-B1促进外排 [37] 。蛹虫草多糖可上调肝脏表面SR-B1和LDLR增强对脂质摄取，降低血清中脂质水平 [38] 。仙人掌多糖增加ABCG1、SR-BI表达促进外排 [39] 。

有机酸类丹酚酸B通过PPARγ-LXRα-ABCA1通路促进胆固醇外流，京尼平苷酸还可抑制CD36，绿原酸促进ABCG1 [40] [41] [42] 。

皂苷类绞股蓝总皂苷促进PPARγ-LXRα-ABCA1通路表达 [43] 。

木质素类丹参素上调载脂蛋白ApoA1，LCAT增加成熟HDL同时促进CYP7A1表达促进胆固醇转变为胆汁酸排出体外 [44] 。

5. 中药复方

中药复方由多种中药组成，可以经过多方面多靶点降脂。

活血化痰方，小陷胸汤可以上调泡沫细胞内ABCA1、ABCG1来促进胆固醇流出，减轻脂质蓄积 [45] [46] 。

降脂通络方，复方当归提取物，黄连温胆汤，布芍调脂胶囊可通过上调ABCA1、apoA-1和LCAT，进而促进成熟HDL-C的形成从而实现胆固醇逆转运 [47] [48] [49] [50] 。

护心通络方可促进高脂血症兔中ABCA1/apoA-I/LCAT通路，同时抑制CETP，使得LDL水平降低，增加HDL含量，增强胆固醇逆转运 [51] 。

四味余甘子方对高脂血症模型大鼠血脂改善通过抑制CETP，促进ABCA1表达。另外可通过降低肝脏SREBP-1c及FAS表达，减少脂质合成 [52] [53] 。

香砂六君子汤升高高脂组大鼠HDL含量可通过降低CETP含量，抑制HDL中胆固醇转移到低密度脂蛋白，和升高LCAT水平实现 [54] 。

熊氏十味温胆汤和清脂通脉颗粒通过抑制miR-33增加泡沫细胞表面ABCA1表达，促进胆固醇逆转运 [55] 。

宁心痛颗粒含药血清及有效组分干预THP-1源性巨噬细胞泡沫化通过下调SRA-Ⅰ、CD36的表达减少摄取，上调胆固醇逆转运通路中的ABCA1、PPARγ及LXR-α的表达增加外流来减少泡沫细胞含量 [56] 。

散结通脉方可以降低高脂饲料喂养的ApoE-/-小鼠主动脉斑块组织中CD36、SR-A1表达水平，升高ABCA1、ABCG1表达水平，抑制脂质沉积，促进外排从而发挥抗动脉粥样硬化的作用 [57] 。

当归补血汤通过调节ApoE基因敲除小鼠LXRα、SREBP-2的表达从而提高apoAI、ABCA1、LCAT升高HDL，增加SR-B1加速外周细胞外排。以及促进ABCG5、ABCG8和CYP7a1的表达增强胆固醇排泄 [58] 。

化瘀祛痰方可以降低血液中sdLDL含量。sdLDL又被称为冠心病独立危险因子，是较小颗粒的LDL，更易于透过血管内皮进入皮下组织，并且极易被氧化为氧化低密度脂蛋白。降低sdLDL，减少AS发病。另外还可抑制CETP，增加LCAT含量从而升高HDL [59] 。

银蓝调脂胶囊由化橘红、银杏、绞股蓝和蜂胶组成，可上调ApoA1、LCAT的表达，催化HDL成熟同时，通过上调SRB1的表达，加强摄取，使得RCT被增强；通过下调HMGCR和来抑制内源性胆固醇合成；抑制ApoB的表达，限制VLDL的合成与分泌；以及增强细胞内膜LPL的活性，增强对TG的水解，降低了肝脏和血液中脂质水平 [60] 。

丹红注射液可激活AMPK，增强PPAR，激活酯酰辅酶A氧化酶1 (Acox1)促进脂肪酸β氧化，促进胆盐输出泵(BSEP)升高，加强肝内胆汁酸外排。此外增强肝脏中抗氧化酶CAT和SOD活性。可通过促进消耗，转运和改善氧化应激等多途径改善高脂血症大鼠脂质代谢紊乱状态 [61] 。

温胆汤促进ApoE-/-小鼠主动脉ABCA1蛋白表达增强血管内皮泡沫细胞中胆固醇流出和增强肝脏SR-BI蛋白表达促进肝脏的吸收，并抑制主动脉caveolin-1蛋白表达而实现。caveolin-1在内皮，平滑肌，脂肪和巨噬细胞表面广泛分布。起到调节胆固醇的作用，缺失可导致细胞内胆固醇及脂质沉积，外流减少，形成泡沫细胞。又可抑制炎症因子表达，减缓AS过程 [62] 。

双蓣调脂汤通过上调SRB1/CYP7A1/FXR信号通路的表达，促进肝脏胆固醇逆转运(RCT)与胆汁酸合成，从而降低高胆固醇大鼠的血脂水平，改善肝脏脂质代谢 [63] 。

青蒿琥酯通过PPARs-LXRα-ABCA1/ABCG1和PPARs-APOA1促进胆固醇逆转运外流，AMPKα/PPARs-SREBP1C-FAS/ACC1/SCD1信号通路抑制脂肪酸的合成，AMPKα/PPARs-CD36-CPT-1通路促进脂肪酸的β-氧化从而实现降脂作用 [64] 。

田黄方通过激活S1P含量，升高机体内有效HDL含量。S1P是HDL中含量最高的脂质，临床研究中发现HDL-S1P含量越多冠状动脉性心脏病发病率越少。提高机体内不含S1P的HDL不能不能改善疾病状况，因为缺乏S1P的HDL不具有心血管保护作用。另外抑制CD36，升高LXRa、ABCA1、SR-BI促进胆固醇逆转运 [65] 。

芎芍胶囊可以激活PPARy/LXRα通路，上调ABCAI、ABCG1、SR-B1表达，促进泡沫细胞胆固醇外流；并抑制TNF-α、IL-1β、MCP-1的释放，防治RAW264.7巨噬细胞泡沫化，改善动脉粥样硬化。蛋白质组学结果显示还可能通过抑制PARP2表达，上调ABCA1表达，来促进细胞内脂质外流 [66] 。

抵挡汤除激活PPARγ-LXRα-ABCA1通路，促进胆固醇逆转运外，通过激活肝脏中PPARα表达，促进人胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)表达，从而加快胆固醇转变为胆汁酸排出到体外。另外上调PPARs的表达，还可抑制炎症反应基因IL-6和TNF-α的表达，抑制炎症进程。实验表明抑制TNF-α诱导巨噬细胞中SR-A表达和氧化LDL的摄取，抑制TNF-α也可直接减少巨噬细胞泡沫化 [67] 。

活血化痰方通过抑制ApoE-/-小鼠肝脏中mi R-27b的水平促进ABCA1及LDLR的表达，且上调LXR-α/CYP7A1/ABCG5/8信号通路促进肝脏胆固醇排泄。最后能调节SREBP-2/LDLR信号通路促进肝外胆固醇转运至肝内，多靶点维持机体胆固醇稳态 [45] 。

6. 讨论

高脂血症极易引发心血管疾病动脉粥样硬化，降脂可以从减少合成、增加外排两方面进行研究。目前临床常用一线药物他汀类抑制HMG-COA还原酶，从减少胆固醇合成方面出发。本研究欲探讨中医药对胆固醇外排的促进作用，ABCA1作为细胞表面的转运蛋白，在转运胆固醇的过程中起关键作用。本文简单对通过PPARγ-LXRα-ABCA1通路进行胆固醇逆转运降脂的中药单体提取物及已有通过逆转运中药药方进行整理，以期为药物开发及临床用药做指导。

文章引用

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    68. NOTES

    *通讯作者。

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