¹延安大学医学院，陕西 延安

²延安大学附属医院妇科，陕西 延安

收稿日期：2024年3月11日；录用日期：2024年4月1日；发布日期：2024年4月9日

摘要

宫颈癌(CC)是女性第四大恶性肿瘤，是最常见的女性生殖系统恶性肿瘤，每年预估有530,000例新发病例和270,000例死亡病例。子宫颈高级别鳞状上皮内病变(HSIL)是CC的癌前病变，包括宫颈上皮内瘤变Ⅱ级(CIN2)、宫颈上皮内瘤变Ⅲ级(CIN3)。CC是唯一一种可以预防的恶性肿瘤，对HSIL的筛查以及规范治疗是减少浸润性子宫颈癌的重点内容。本研究通过对HSIL的筛查和治疗手段进行综述，以提高对HSIL的认识，推进HSIL防治工作，降低宫颈癌前病变以及CC的发病率。

关键词

宫颈上皮内瘤变，宫颈癌前病变，筛查，治疗

Research Progress in Screening and Treatment of High-Grade Intraepithelial Neoplasia of Cervix

Weili Liu^1*, Yanling Qian²

¹School of Medicine, Yan’an University, Yan’an Shaanxi

²Department of Gynaecology, Affiliated Hospital of Yan’an University, Yan’an Shaanxi

Received: Mar. 11^th, 2024; accepted: Apr. 1^st, 2024; published: Apr. 9^th, 2024

ABSTRACT

Cervical cancer (CC) is the fourth largest malignancy in women and the most common malignancy of the female reproductive system, with an estimated 530,000 new cases and 270,000 deaths annually. High-grade squamous intraepithelial lesions (HSIL) are precancerous lesions of CC, including cervical intraepithelial neoplasia grade Ⅱ (CIN2) and cervical intraepithelial neoplasia grade Ⅲ (CIN3). CC is the only malignant tumor that can be prevented. Screening and standard treatment of HSIL is the key to reduce invasive cervical cancer. In this study, the screening and treatment methods of HSIL were reviewed to improve the understanding of HSIL, promote the prevention and treatment of HSIL, and reduce the incidence of cervical precancerous lesions and CC.

Keywords:Cervical Intraepithelial Neoplasia, Precancerous Lesions of Cervical Cancer, Screening, Heal

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1. 引言

20世纪90年代以来，宫颈癌(cervical cancer, CC)的全球发病率和死亡率呈下降趋势，但仍威胁世界女性健康乃至生命安全 [1] 。据GLOBOCAN估计，2020年全球CC新发60.4万例，粗发病率为15.6/10万，死亡34.2万例，粗死亡率为8.8/10万，在女性癌症发病或死亡率中仍高居首位；国家癌症中心统计数据显示，中国每年有新发病例9.89万例，每年有3.05万妇女死于子宫颈癌，且发病率及死亡率均呈逐年上升趋势 [2] [3] 。近年来，我国CC的发病率和死亡率仍呈现不同程度的上升，且发病年龄趋于年轻化，CC的防控形势严峻，若不及时发现干预治疗，将对患者生命安全造成严重威胁 [4] 。CC是唯一一种可以预防的恶性肿瘤，因为它有一种预告，可以通过筛查试验检测出来，并使用相对简单的技术成功治疗 [5] 。2020年11月，世界卫生组织(World Health Organization, WHO)启动了一项战略，目标是到2030年将CC的年龄标准化发生率降低到全世界低于4/10万，作为消除CC的第一步。由于CC是由人类乳头瘤病毒(HPV)高危株的持续感染引起的，为了实现这一目标，90%的女孩在15岁之前接种HPV疫苗，在35岁之前对70%的妇女进行高性能检测，并在45岁时再次进行检测，治疗90%的宫颈癌前期和浸润性癌症妇女 [6] 。这一行动呼吁创造了前所未有的势头，使我们有可能在有生之年消除一种癌症。

2. HSIL筛查

针对子宫颈病变的防治目前采用三级预防措施，包括以健康教育、安全性行为、HPV疫苗接种为主的一级预防，以CC筛查和早期治疗癌前病变为主的二级预防和治疗子宫颈浸润癌为主的三级预防措施 [7] [8] 。二级预防主要在疾病的临床前期通过CC筛查等措施，即采取早发现、早诊断、早治疗的“三早”预防措施，以控制病情的发展和恶化。对于宫颈疾病及癌前病变筛查，主要采用“三阶梯”诊疗程序，即宫颈细胞学筛查、阴道镜检查、组织病理学检查。

2.1. HPV检测

持续的HPV感染与CC及癌前病变的发生发展密切相关。HPV感染在99%的CC中很明显，HPV16和18是两种主要的HPV类型，约占CC的80% [9] [10] [11] 。HPV感染宫颈上皮的基底细胞，虽然大多数感染是短暂的，被免疫系统清除，但有些确实持续存在。导致子宫颈发育不良并最终发生恶变 [12] [13] 。这种对持续性HPV感染缺乏清除可能是宿主免疫反应不足的表现。持续性高危型HPV感染后，进展为CC及癌前病变的风险与HPV基因型密切相关。HPV是一个小的、无包膜的双链DNA基因组，直径为50~60纳米，有100多种基因型。它编码6个早期基因(E1，E2，E4，E5，E6和E7)，使用宿主细胞机制进行常规病毒DNA复制和肿瘤发生；有一个由72个衣壳体组成的二十面体衣壳，其中至少含有两种衣壳蛋白L1和L2。HPV病毒与宿主细胞核内的DNA整合，宿主细胞因子与HPV基因组的LCR区域相互作用，合并失调癌蛋白(E6和E7)的表达。虽然癌蛋白E6和E7都被认为是HPV的转化蛋白，但E6蛋白导致p53降解，从而导致p53活性丧失；此外，E7与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂结合，导致细胞周期控制的丧失 [10] [14] 。通过结合和灭活肿瘤抑制蛋白、细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶来使宿主细胞生长周期失调，导致局部免疫力下降，HPV持续感染，感染的鳞状细胞呈去分化和永生化状态，因而形成局部鳞状细胞的单克隆性过度增生，从而引起局部上皮内病变；因此，E6和E7抗原一直是癌症免疫治疗的重点 [15] 。

HPV筛查成为CC及癌前病变的一项重要预防措施，HPV检测的敏感性高于细胞学检测(96.1% vs. 53.0%)，但其特异性略低(90.7% vs. 96.3%) [16] 。美国最新的指南建议在25岁时开始CC筛查，每隔5年进行一次HPV初步检测，作为所有正在接受筛查的个体的首选筛查策略，如果无法进行初次HPV检测，25~65岁的妇女应每5年进行一次HPV与细胞学联合检测或每3年单独进行一次细胞学筛查。美国癌症协会(ACS)建议年龄超过65岁、在过去2年内没有宫颈上皮内瘤变(CIN)或CC病史，并且在过去10年内记录了足够的阴性筛查，可停止所有CC筛查；年龄超过65岁、无限制预期寿命条件且无法获得充分事先筛查记录的妇女，应继续进行筛查，直到达到戒烟标准 [17] 。世界卫生组织(WHO)在2021年《世界卫生组织子宫颈癌前病变筛查和治疗指南》 [18] 中推荐HPV-DNA检测作为CC筛查的首选筛查方法，而不是目前全球常用的醋酸染色肉眼观察(VIA)或细胞学检查(通常称为“巴氏涂片”)，HPV-DNA检测可检测出高危型HPV，几乎所有的CC都由这些高危型HPV引起，其检测结果准确，同时可实现自我采样，在提高筛查准确性的同时可进一步提高CC筛查覆盖率，挽救更多生命，更具成本效益。推荐的预防CC措施：(1) “筛查–治疗策略”(即筛即治)：从30岁开始，采用HPV DNA检测进行初筛，每5~10年定期筛查一次，50岁以上女性若连续两次筛查结果为阴性则可停止筛查；(2) 筛查–分流–治疗策略：从30岁开始，采用HPV DNA检测进行初筛，并结合一定的分流方法，每5~10年定期筛查一次。建议HIV感染女性采用筛查–分流–治疗策略，从25岁开始，以HPV DNA检测方法为初筛并结合一定的分流方法，每3~5年定期筛查一次。我国组织性子宫颈癌筛查工作参考《宫颈癌筛查工作方案(2021版)》 [19] 实施，筛查服务对象为35~64周岁女性，优先保障农村妇女及城镇低保妇女，推荐每3年1次的细胞学筛查或每5年1次的高危型HPV检测为初筛方法。2023年《中国子宫颈癌筛查指南(一)》 [20] 基于CC筛查及癌前病变治疗指南(第二版)以及我国国家卫生健康委CC筛查项目推荐高危型HPV核酸检测仍作为初筛的首选方法，(1) 推荐25~65岁的女性采用每5年一次的HPV核酸单独检测，或联合筛查；或每3年一次细胞学检查；(2) 65岁以上女性，如既往有充分的阴性筛查记录(即10年内有连续3次细胞学筛查，或连续2次的HPV筛查或联合筛查，且最近一次筛查在5年内，筛查结果均正常)，并且无CIN、HPV持续感染，以及无因HPV相关疾病治疗史等高危因素，可终止筛查；(3) 对65岁以上，如从未接受过筛查、或65岁前10年无充分阴性筛查记录、或有临床指征者，仍应进行CC筛查；(4) 对于25岁以下高危女性，推荐提前筛查并适当缩短筛查间隔；(5) 对于从未接受过CC筛查的女性；未进行规范CC筛查的女性；恰好到需再次CC筛查的女性，建议在孕前检查或者第一次产前检查时进行CC筛查，筛查方法采用单独细胞学检查或联合筛查。

2.2. 宫颈细胞学检查

宫颈细胞学检查是CC筛查的常用方法，主要有巴氏涂片法(Pap Smear)和液基薄层细胞学检查(thin-prep cytologictest, TCT)。

2.2.1. 巴氏涂片法

巴氏涂片法在1940年由George N. Papanicolaou和H.F. Traut发明，是通过使用木制刮板以宫颈外口为圆心轻轻刮取宫颈鳞柱交界处一圈，将刮取的脱落细胞均匀涂在载玻片上制备成宫颈抹片进行巴氏染色，然后将其固定，在显微镜下观察是否存在异常细胞，可以在早期对宫颈病变进行筛查 [21] [22] 。巴氏涂片可以评估核染色质改变，以鉴别是否发生坏死，观察细胞变性的程度，以及区分鳞状上皮细胞的成熟度 [23] [24] ，具有成本低廉、容易操作、准确性较高等优点，使得宫颈上皮的形态学变化得以迅速识别，大幅降低了CC的发病率和死亡率。经过多项调查，标准巴氏涂片检查的特异性已确定约为98%~99%，尽管其敏感性为50%~75% [25] [26] 或更少 [27] 。但它有一些重要的局限性，常规巴氏试验的染色过程需要相当长的时间(20~30分钟)和耗材 [28] ，且获得的宫颈脱落细胞量不够充足和全面，很多研究发现巴氏涂片检查结果与宫颈活检组织病理结果符合率不高，在CC诊断中存在一定的局限性，容易引起临床CC的漏诊和误诊 [29] 。巴氏试验的涂片过程还具有重现性差的特点，容易被血液和粘液遮挡，固定不完全，细胞分布不均匀，从而导致结果的检测和解释错误 [30] ，因此高假阴性结果是巴氏涂片一个严重的弱点，可归因于采样不当，载玻片上的转移不足。研究表明，在患CC的女性中，20%~55%女性在诊断前6年出现过假阴性涂片 [31] 。国际癌症研究机构(IARC)确定，对35~64岁女性实施一次基于巴氏试验的CC筛查方案，可使浸润性宫颈癌的发病率至少降低80% [32] [33] 。目前，我国临床较少用该筛查方法，但国外有些国家仍在继续使用巴氏涂片筛查。

2.2.2. 液基细胞学

20世纪90年代，液基细胞学(liquid-based cytology, LBC)被开发，已经取代了常规传统细胞学作为CC筛查项目的主要检测方法 [34] 。TCT是将刷子放置宫颈外口上方10 mm左右，在宫颈管内旋转数圈后取出以采集宫颈及宫颈管脱落细胞，然后将刷子冲洗到装有甲醇基防腐液的小瓶中，通过将刷子推到底部，迫使刷毛分开，并将刷子旋转到液体中，细胞就会被释放出来，最后运送到实验室，在实验室中通过试剂将组织标本中的有效细胞分离出来，并经过过滤、离心、分层等方法将分泌物中的宫颈脱落上皮细胞与黏液、血液等杂质分离，避免了常规刮片中因黏液、血液及炎症细胞的遮盖而导致的漏诊，最后使用气压将细胞转移到载玻片上进行粘附 [35] [36] 。据认为，与传统细胞学相比，这种细胞转移方法可以更好地代表整个样品 [37] ，解决了传统巴氏涂片法细胞分布不均、重现性差、掺杂杂质等技术上的难题，显著降低了巴氏涂片法的假阴性率及假阳性率 [29] 。该方法制成的薄层涂片，细胞结构清晰，背景干净，分布均匀，细胞重叠少、异常细胞容易被观察和发现，提高了检出病变宫颈上皮细胞的敏感性，不满意的涂片数量相对较少 [38] 。此外，发现的鳞状细胞学异常比常规细胞学检查更多，读取的不确定玻片数量减少，这可能是由于液体细胞学样品中细胞的保存和浓度得到改善。这一发现减少了需要阴道镜检查的女性人数 [39] 。但在处理标本过程中，血液、粘液和阴道分泌物会粘附在过滤器上，可能导致模拟上皮细胞密度的增加，使自动玻片处理系统中的机械传感器过早停止细胞收集，从而最终减少转移到玻片上的细胞数量，从而增加不满意的涂片 [35] 。此外，通过这种方式获得的标本量可能会有一小部分丢失，具体取决于刷子的冲洗程度。细胞学诊断的报告形式主要有两种，分级诊断和描述性诊断。子宫颈阴道细胞学采用贝塞斯达报告系统(the Bethesda system, TBS)，于1988年在美国癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)制定 [40] ，1991年被正式引用，目前采用的是2014年修订版(第3版) [41] ，该系统对细胞学形态异常分为以下描述：(1) 非典型鳞状细胞(atypical squamous cell, ASC)包括未明确诊断意义的不典型鳞状细胞(atypical squamous cell of undetermined significance, ASC-US)、不能排除高级别鳞状上皮内病变的不典型鳞状细胞(atypical squamous cell-cannot exclude HSIL, ASC-H)；(2) 低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL)；(3) 高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL)；(4) 鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)；(5) 不典型腺上皮细胞(atypical glandular cell, AGC)；(6) 宫颈管原位腺癌(AIS)；(7) 腺癌(adenocarcinoma)；(8) 其他恶性肿瘤。细胞学检查对于HSIL筛查的特异度 > 90%，灵敏度仅为53%~81%，对于AIS的准确性仅约50%，故单一细胞学检查结果容易导致AIS的漏诊 [20] [42] 。此外，大量研究表明，细胞学检查阴性的女性患癌前病变的风险不足以提供长期的保证，需要在较短的间隔时间内进行频繁的检测 [43] ，因此推荐不具备高危型HPV核酸检测条件的地区可采用子宫颈细胞学检查。当条件成熟后，采用基于高危型HPV核酸检测的筛查方法。

2.3. 阴道镜检查

德国的Hans Hinselmen于1925年首次将阴道镜检查用于CC筛查，阴道镜检查具有显微放大功能，用于评估宫颈细胞学检查异常、HPV检测16/18型阳性者、其他高危型HPV检测阳性且伴细胞学ASC-US及以上病变者或子宫颈可疑病变的女性 [44] ，是集诊断、评估和治疗于一体，可行宫颈视觉评估，对病变处进行定向活检取样，以明确组织病理学诊断，指导随后的治疗或进行随访管理 [45] ，对宫颈癌前病变和早期CC的预防干预和治疗提供基础，在降低CC的发病率和死亡率方面发挥了关键作用 [46] 。阴道镜检查时将充分暴露的阴道和子宫颈表面图像放大数倍至数十倍，直接观察这些部位的上皮形态和结构，联合醋酸白试验、卢戈氏液染色和绿色荧光检测，可以更加清晰地观察到宫颈表面的可疑病变位点和变异的血管形态，再进行可疑位点活检，从而提高宫颈活检部位的准确率和CC的检出率，是早期确诊CC的有效手段。尽管阴道镜检查在CC预防中发挥着核心作用，但其准确性和可重复性有限，有研究表明，阴道镜直视下宫颈活检浸润癌的漏诊率0%~8.9%，平均为2% [47] ，在诊断过程中，如果出现HSIL漏诊情况,则会对患者的身心健康造成很大危害，因此在诊断过程中，需要尽可能的降低漏诊率 [48] 。最新指南推荐对HSIL患者，可在初次阴道镜检查时立即行诊断性切除手术。阴道镜检查能够准确识别潜在或已存在的宫颈疾病,在减少宫颈癌前病变过度治疗方面发挥着重要的作用。2019年ASCCP [49] 推荐经阴道镜检查发现轻度异常(例如：HPV阳性NILM，HPV阳性ASC-US，或HPV阳性LSIL)，通过活检证实CINI或更低，建议在第一次随访测试中发现轻微异常(例如HPV阳性ASC-US和HPV阳性LSIL) 1年后随访。对于CIN 3+风险为60%或以上的患者，首选快速治疗(即事先不进行阴道镜检查/活检)，对于风险为25%或以上且小于60%的患者，可接受治疗或阴道镜检查/活检，对于风险为4.0%或以上且小于25%的患者，建议进行阴道镜检查/活检。建议立即CIN3+风险小于4.0%的患者进行随访监测，其延迟的临床管理以CIN3+ 5年风险为指导:风险大于或等于0.55% (但低于阴道镜检查阈值4.0%)的患者随访1年，风险大于或等于0.15%且小于0.55%的患者随访3年，风险小于0.15%的患者每5年恢复常规筛查一次。2022年子宫颈高级别上皮内病变管理的中国专家共识 [50] 推荐阴道镜检查在HSIL治疗决策中的作用：(1) 子宫颈转化区的识别：1型转化区(TZ1)：新鳞柱交接部(squamo-columnar junction, SCJ)位于子宫颈外口或子宫颈外部，完全可见；2型转化区(TZ2)：SCJ有部分位于子宫颈管内，但通过暴露后全部可见；3型转化区(TZ3)：SCJ位于子宫颈管内，仅部分可见或完全不可见。(2) 子宫颈高级别上皮内病变部位和范围的确定。阴道镜检查在HSIL治疗后随访中的作用：宫颈HSIL治疗后推荐采用细胞学及HPV联合筛查进行随访。对于存在HSIL残留或复发高风险的患者，如锥切标本切缘阳性(尤其是内切缘阳性)、锥切后ECC阳性、锥切后细胞学或HPV阳性者，应转诊阴道镜，尤其是高龄(>50岁)女性。一般来说，阴道镜检查导致大量出血、感染和长期并发症的操作风险较低；但创伤性阴道镜检查可能会阻止一些女性将来获得足够的宫颈筛查。阴道镜检查的敏感性高而特异性差，检查结果是操作医师将细胞学结果与阴道镜的视觉图像相比较，结合患者的现病史与既往史，进行逻辑思维与临床判断的过程，其准确性与操作医师的临床经验直接相关 [51] [52] ，此外，阴道镜检查只能观察宫颈阴道部,对宫颈管内可能存在的病变无能为力。

3. HSIL治疗

2019 ASCCP异常宫颈癌筛查试验和癌症前体基于风险的管理共识指南 [53] 推荐非妊娠期组织学诊断为HSIL(CINIII)，推荐治疗而观察是不可接受的；非妊娠期组织学诊断的HSIL(CINII)，推荐治疗。对于年龄 < 25岁HSIL(CINIII)推荐切除性治疗，不接受保守处理。HSIL(CINII)优先选择观察，可接受治疗。HSIL观察和治疗都是可接受的，观察包括间隔6个月的阴道镜和细胞学，第6个月、12个月的细胞学都低于ASC-H和组织学都低于CINII，推荐在第2次评估后每1年复查1次；如果HSIL病变持续2年，则推荐治疗，当鳞柱交界或病变不能完全可见时，推荐切除性治疗。有研究表明，宫颈锥切术后发生流产、早产、胎膜早破、宫颈因素剖宫产和围生期死亡等产科并发症的风险明显高于未行宫颈治疗的孕妇，因此年龄 ≥ 25岁的HSIL(CINII)的患者，担心治疗对生育的潜在影响超过对CC的顾虑时，观察是可接受的。但当鳞柱交界或病变的上限不可见，或子宫颈管内取样的结果为CINII+或未分级时，不可接受观察。对于满足观察条件而要求随访者，观察内容包括每6个月的阴道镜检查和基于HPV的检测(单独HPV检测或联合筛查)，持续2年。在随访过程中，间隔6个月，连续2次评估结果低于CINII和ASC-H，应在第2次评估1年后再次基于HPV检测。如果连续3年检测结果均为阴性，可纳入长期筛查随访。对于CINII持续2年的患者，推荐治疗。对HSIL的治疗优选切除性方式[宫颈环形电切术(loop electrosurgical excision procedure, LEEP)，冷刀锥切(cold knife conization, CKC)和激光锥切]，可接受消融治疗(冷冻，激光)，初始治疗实施全子宫切除是不可接受的。在妊娠期首次阴道镜检查发现组织学HSIL，优先选择每12周或24周的阴道镜和实验室检查(细胞学/依据年龄的HPV)，可接受延迟至产后4周阴道镜检查，不推荐在妊娠期治疗HSIL。2022年《子宫颈高级别上皮内病变管理的中国专家共识》 [50] 对诊断为HISL的患者推荐子宫颈切除性手术治疗，主要包括CKC和LEEP刀术式，激光锥切术现在国内均很少使用。按转化区的类型决定切除子宫颈的长度：TZ1型7~10 mm；TZ2型10~15 mm；TZ3型15~25 mm。对组织病理学诊断HSIL的患者进行消融治疗有严格的适应证，包括：(1) 转化区和病灶完全可见；(2) 宫颈管内无组织学证实的高级别上皮内病变；(3) 全部病变在可治疗范围内。对于妊娠伴HSIL的患者，排除子宫颈浸润癌，应每间隔12周复查细胞学及阴道镜，产后6~8周复查；对于有生育能力且有生育要求的CINII患者，如果阴道镜下SCJ及病灶完全可见，并且患者具备随访条件时，可选择随访观察。

4. 随访

子宫颈HSIL的切除性治疗可以降低进展为浸润性癌的风险。但切除性治疗后患者仍有病变持续/复发以及向浸润性癌进展的长期风险，约有4%~16%的患者在治疗后出现病变残留或复发 [54] ，术后2年为复发的高峰期，且患子宫颈癌风险是普通人群的2~5倍 [55] 。因此，HSIL切除性手术治疗后随访至关重要。

2022年《子宫颈高级别上皮内病变管理的中国专家共识》 [50] 推荐：(1) 无论术后切缘状态如何，推荐治疗6个月后行基于HPV的检测。检测阴性者，推荐间隔12个月的检测。连续3次阴性，间隔3年、持续至少25年随访。超过65岁、已完成25年的随访，只要健康条件允许可继续接受间隔每3年的随访。HPV检测阳性者，需阴道镜检查；(2) 年龄 > 50岁且内口切缘阳性者，优先选择再次子宫颈切除性手术；(3) 有HSIL病灶残留的证据，但无法实施重复子宫颈的切除，可以接受全子宫切除术。

5. 小结

子宫颈HSIL与CC的发生发展密切相关，因此结合患者年龄、生育需求、阴道镜图像及随访可行性等多方面因素，综合制定治疗方案，实现早发现、早诊断、早治疗HSIL，可有效降低CC的发病率和死亡率，早期实现2030大战略。希望通过本综述的介绍，加强HSIL诊治的规范性，制定个体化诊疗方案，造福女性患者。

文章引用

刘伟利,钱延玲. 宫颈高级别上皮内瘤变的筛查与治疗研究进展
Research Progress in Screening and Treatment of High-Grade Intraepithelial Neoplasia of Cervix[J]. 世界肿瘤研究, 2024, 14(02): 73-81. https://doi.org/10.12677/wjcr.2024.142011

参考文献