ABSTRACT

Neurofibromatosis type I is an autosomal dominant genetic disease, which is rare in clinical reports with infantile spasm as the initial symptom, and most of them are assisted by gene detection in clinical diagnosis, but the effect of conventional antiepileptic drugs is not obvious. After using vigabatrin, the spasm disappeared and the prognosis was better.

Keywords:Neurofibromatosis Type I, Infantile Spasms, Gene Mutation

以婴儿痉挛为首发症状的Ⅰ型神经纤维瘤病1例并文献复习

李青，张玉琴

天津市儿童医院神经内科，天津

收稿日期：2019年7月11日；录用日期：2019年7月30日；发布日期：2019年8月6日

摘 要

I型神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传病，发病时以婴儿痉挛为首发症状的临床报道罕见，多通过基因检测辅助临床诊断，本病例常规抗癫痫药物治疗效果不明显，改用氨己烯酸后痉挛消失，预后发育状况均较好。

关键词 :I型神经纤维瘤病，婴儿痉挛，基因突变

Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

I型神经纤维瘤病(Neurofibromatosis I, NF1)是一种常染色体显性遗传病，发病率约为1/3000，发病与基因的缺失有关。婴儿痉挛(Infantile spasms, IS)是发生于婴儿期的年龄依赖性难治性癫痫性脑病。以婴儿痉挛为首发症状的I型神经纤维瘤病国内尚未发现报道，为加深对其认识，早发现，早诊断，早治疗，现报道如下。

2. 临床资料

2.1. 一般资料

患儿，男，出生于2017年5月，就诊时7月龄，因间断抽搐40天入院，抽搐表现为点头、双上肢上举外展，每次持续1秒，成串发作，5~10余下/串，2~3串/日，每日均有发作，睡醒后易出现，抽搐后无肢体活动障碍，抽搐间期吃奶、活动如常；否认既往抽搐史，精神运动发育适龄，否认抽搐家族史及神经皮肤综合征家族史。父母均体健、非近亲结婚。

2.2. 查体与其他检查

发育适龄，营养中等，躯干、四肢可见10余块大小不等椭圆形或不规则的牛奶咖啡斑(见图1)，直径大于5 mm者多于6处，最大5 cm × 2 cm；心肺腹神经系统查体未见异常。入院后行血常规、尿常规、便常规均正常，电解质、血糖、血气分析均正常，肝肾功能、心肌酶正常，血代谢病筛查、尿代谢病筛查无异常表现。

图1. 患儿躯干部咖啡斑

视频脑电图示异常婴儿脑电图，背景慢活动，全导尖–慢、棘–慢波，呈阵发样发放。发作期发作2次，表现为点头、双上肢外展，发作1~3下，同期脑电图见全导电压下降伴不规则快波活动，夹杂少量尖慢、棘慢波(痉挛发作)。头MRI未见明显异常。心脏、肾脏超声未见异常。X线检查示右侧胫腓骨骨质未见异常。虹膜检查未见Lisch结节。外周血基因检查提示NF1基因外显子46，c.6791dupA移码突变(见图2)。

图2. 患儿NF1基因突变部位 46，c.6791dupA (箭头处示插入A改变)

2.3. 诊断与治疗

依据躯干、四肢可见10余块大小不等椭圆形或不规则的牛奶咖啡斑，直径大于5 mm者多于6处，结合NF1基因外显子46，c.6791dupA移码突变诊断为神经纤维瘤病I型；患儿7月龄，抽搐表现为成串的痉挛发作，视频脑电图提示背景慢活动，全导尖–慢、棘–慢波，呈阵发样发放；发作同期脑电图见全导电压下降伴不规则快波活动，夹杂少量尖慢、棘慢波，诊断为婴儿痉挛。治疗时初用口服托吡酯1.3 mg/(Kg.d)，逐渐加量至6 mg/(Kg.d)，痉挛发作无减轻；后加用氨己烯酸25 mg/(Kg.d)口服后痉挛发作消失，后逐渐加量至50 mg/(Kg.d)，未再出现痉挛发作；出院后6个月随访通过GESELL量表评估精神、运动发育均大致正常，视力无明显变化。

3. 讨论

神经纤维瘤病I型(neurofibromatosis I, NF1)为常染色体显性遗传病，可导致皮肤、神经系统、骨骼、眼部等出现一系列临床症状。NF1发病率约为1/3000，突变基因位于17q11.2，长度约为350 kb，包括60个外显子 [1]。其编码的神经纤维瘤蛋白含2828个氨基酸。神经纤维瘤蛋白是一种胞浆蛋白，编码肿瘤抑制因子。该蛋白可通过刺激GTP向GDP转化，而抑制Ras通路调控细胞增殖。抑制Ras活性可以激活几个重要的下游信号递质，包括哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白。此外，该蛋白可调控cAMP的水平，从而抑制细胞增殖。当该蛋白缺陷时，Ras通路持续激活，导致细胞增殖进而形成肿瘤。以上通路被认为是I型神经纤维瘤病的发病机制 [2]。NF1致病基因自然突变率高，近50%的患者发病是由于新突变致神经外胚叶异常引起，所以临床表现多种多样，不同个体呈现不同疾病表型。美国国立卫生所1997年提出NF1的统一诊断标准，至少具备以下2种或2种以上的临床表现即可诊断：① 6个及以上的皮肤咖啡斑，直径在青春期前>5 mm，青春期后>15 mm；② 2个及以上的任何类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；③ 腋窝或腹股沟雀斑；④ 视神经胶质瘤或其他脑实质胶质瘤；⑤ 2个及以上虹膜错构瘤(Lisch结节)；⑥ 特征性的骨性改变，包括碟骨发育不良，假关节或长骨骨皮质变薄；⑦ 直系一级亲属中有NF1型家族史。此病呈进行性发展过程，婴儿、儿童期临床症状轻，随着年龄发展，可出现其他临床症状 [3]。本文中患儿因年龄小，除典型的皮肤咖啡斑外，无其他典型临床表现，此时应用基因检测，发现外显子46，c.6791dupA移码突变，早期确诊NF1，国外有确诊报道 [4]。

婴儿痉挛是发生于婴儿期的年龄依赖性难治性癫痫性脑病，表现为痉挛发作、脑电图高峰失律、精神运动发育迟滞或倒退。NF1神经系统受累可表现为癫痫发作，合并率为4%~6% [5]。癫痫的表现类型多为全身性发作、部分性发作，国内尚无NF1伴IS的报道，IS更多的报道发生于结节性硬化(Tuberous sclerosis complex, TSC)患者，TSC合并IS发病率为10%~15%。国外学者Mar通过回顾性研究16年的NF1伴IS病例，统计其发病率为0.76%，得出结论NF1基因突变类型及位点与NF1伴IS表型的关系不明确 [6]。相关学者研究发现婴儿痉挛的发病风险随母亲孕期应激程度的升高而增加 [7]。

IS对传统的抗癫痫药物疗效差，既往促肾上腺皮质激素为治疗IS的一线药物；氨己烯酸起效迅速，耐受性好，逐渐成为治疗IS的一线药物，但国内对此药了解较少 [8]。20世纪90年代欧洲开始将氨已烯酸应用于IS临床治疗；美国于2009年批准应用于治疗1个月至2岁的IS患者。氨己烯酸为γ-GABA类似物，特异性结合氨基转移酶产生抑制作用，使脑内GABA浓度升高，达到抗癫痫作用 [9]。由于GABA_A受体能调控氯离子进入细胞内，故被选为许多抗癫痫药物的控制靶位 [10]。聂宏光等利用遗传性自发性癫痫大鼠模型(SER)研究发现氨己烯酸对SER癫痫发作具有明显的控制，其抑制作用是通过GABAA受体发挥作用的 [11]。氨己烯酸最值得关注的不良反应为不可逆性的向心性视野缺损，甚至严重残疾，可能与用药时间长或用药剂量大相关，在治疗期间需定期眼科随诊。Gaily等研究发现婴幼儿期使用氨己烯酸，至学龄期视野缺损发生率为6% [12] ；Taghdiri等研究发现视野缺损发生率为4.5% [13]。也有学者认为氨己烯酸导致的视野缺损与IS导致的认知障碍无可比性，积极治疗IS对患儿的生长发育与稳定病情极其重要 [14] [15]。

本病例中患儿以IS为首发症状，皮肤表现典型，年龄尚小，各脏器损害尚未出现，早期通过基因诊断确诊NF1，目前国内尚无此类报道。本病例基因检查提示外显子46，c.6791dupA移码突变，为此类疾病基因诊断提供一定参考。另外本患儿对常规的抗癫痫药物治疗效果不明显，加用氨己烯酸后特别敏感，痉挛发作消失，对该疾病的治疗有一定的学习借鉴作用。此外，本研究尚存在缺少大样本病例数据的不足，可通过多中心、多样本协同研究可进一步提高对本病的诊治。

文章引用

李 青,张玉琴. 以婴儿痉挛为首发症状的Ⅰ型神经纤维瘤病1例并文献复习
Neurofibromatosis Type I with Infantile Spasm as Initial Symptom: A Case Report and Literature Review[J]. 亚洲儿科病例研究, 2019, 07(03): 21-25. https://doi.org/10.12677/ACRP.2019.73004

参考文献