ABSTRACT

Objective: To investigate the causes, clinical manifestation, diagnosis and treatment of Hyper-IgM syndrome. Methods: The clinical data of one child with X-linked hyper-IgM syndrome diagnosed by our department were analyzed retrospectively. Results: The child was admitted to hospital due to repeated infection after birth. Repeated blood tests showed decreased neutrophils count, repeated immunoglobulin tests showed no IgA or IgG decrease, and IgM was normal. Gene tests showed CD40L gene mutation, which was diagnosed as X-linked hyper-IgM syndrome. Conclusion: In clinical practice, children prone to recurrent infection with decreased neutrophils count need to alert to immunodeficiency disease.

Keywords:Immunodeficiency Diseases, Hyper-IgM, Children, X-Linked Inheritance, Neutropenia

以粒细胞低为主要表现的X连锁高IgM综合症一例

姚安琪，陈可可，卿宜，曾敏慧，贺湘玲

湖南省人民医院儿童医学中心儿童血液肿瘤科，湖南 长沙

收稿日期：2020年1月10日；录用日期：2020年1月21日；发布日期：2020年2月3日

摘 要

目的：探讨高IgM综合症病因、临床表现、诊断和治疗。方法：对我科诊断X连锁高IgM综合症患者的临床资料进行回顾及分析。结果：患者因生后反复多次感染住院，多次血常规示中性粒细胞计数降低，多次免疫球蛋白检查示无IgA和IgG降低，且IgM正常，基因检测示CD40L基因突变，诊断为X连锁高IgM综合症。结论：在临床工作中，易出现反复感染伴中性粒细胞计数减少的患儿，需警惕免疫缺陷病。

关键词 :免疫缺陷病，高IgM，儿童，X连锁，中性粒细胞低

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1. 引言

高IgM综合征(Hyper-IgM syndrome, HIGM)是一种罕见的原发性免疫缺陷病，是一类由抗体类别转换障碍导致的先天性免疫缺陷病，其主要免疫学特征为血清IgM水平升高或正常，IgA、IgG大多降低或缺如。其中70%为由CD40L基因突变导致的X连锁HIGM (XHIM) [1] [2]；最常见的临床表现：反复肺部感染，肺孢子虫肺炎，隐孢子虫引起的慢性腹泻，胆道感染可导致硬化性胆管炎；也容易发生间歇性或持续性中性粒细胞减少，自身免疫性疾病和恶性肿瘤。诊断金标准是基因检测。治疗上以抗感染治疗、IVIG替代治疗为主，造血干细胞移植是目前治愈该病的唯一方法。国外报道中HIGM患者干细胞移植成功率约为72% [3] [4]。随着越来越多成功案例出现，造血干细胞移植也越来越被患者所接受。现将本科收治以粒细胞低为主要表现的X连锁高IgM综合症1例进行报道并文献复习。

2. 病例介绍

患儿，男，1岁，因“发热3天”2016年7月第五次入我住院，患儿3天前无明显诱因出现反复高热，最高体温39.2℃，无畏寒，寒战，无抽搐，无明显咳嗽。患儿自发病以来精神、饮食、睡眠尚可，大小二便正常，体重无明显减轻，目前体重11.5 kg，身长74.2 cm。

既往病史：患儿既往多次住院，2015年6月，9月两次因“肺炎”在我院治疗，予抗感染等对症支持治疗后好转出院，2015年10月因“发热50天”在湘雅医院住院治疗，诊断“1、传染性单核细胞增多症，2、淋巴瘤追踪，3、轻度贫血”，予以抗感染，丙球支持等治疗，病情好转出院。2015年12月因“咳嗽3天，发热1天”第三次入住我院，诊断“1) 急性支气管炎；2) 疖；3) 脓毒症；4) 肺炎支原体感染；5) 原发性免疫缺陷追踪”，治疗好转出院。2016年2月因“发热伴咳嗽3天”第四次入住我院，入院诊断“1) 支气管肺炎；2) 中性粒细胞减少；3) 急性胃肠炎；4) 肺炎支原体感染；5) 轮状病毒感染”予抗感染治疗好转出院。我院及外院多次查肝肾功能、GM试验、G试验、肥大试验、结核抗体、输血前四项、脑脊液检查、肿瘤十二项，中性粒细胞爆发试验未见异常，多次骨髓细胞学检查均示骨髓增生明显活跃，粒系减低，红系增加，偶可见少许幼淋及吞噬细胞。T淋巴细胞亚群：CD3⁺细胞：71.89%，CD4⁺细胞：56.56%，CD8⁺细胞：12.69%。血常规：第一次入院时WBC 10.6 × 10⁹/L，N 2.3 × 10⁹/L，后N降至0.25 × 10⁹/L，经治疗恢复至2.29 × 10⁹/L，自第二次住院起，患儿N 0.48~0.51 × 10⁹/L。免疫球蛋白：IgG 5.39~9.78 g/L，IgA 0.36~1.10 g/L，IgM 0.96~1.28 g/L。

体格检查：体温36.8℃，脉搏123次/分，呼吸29次/分，体重11.5 kg，身长74.2 cm。神志清楚，查体不合作。双侧颈部扪及数个蚕豆大小肿大淋巴结，质软，活动度可。口唇无发绀，口腔黏膜正常，咽部黏膜充血，扁桃体II度肿大，有少许脓性分泌物。呼吸运动正常，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。心音有力，心率齐，未闻及明显杂音。腹软，无压痛反跳痛，肝脏触及，肋下1.5 cm，质软，边锐，无触痛，脾脏未触及。肠鸣音正常，外生殖器正常，神经系统查体未见明显异常。

辅助检查：门诊血常规：WBC 2.8 × 10⁹/L，N 0.43 × 10⁹/L，N 5.2%，HGB 120 g/L，PLT 227 × 10⁹/L，CRP 3.68 mg/L。

3. 诊疗经过

入院后予以常规抗感染治疗，患儿仍反复发热，复查CRP 15.5 mg/L，血常规：N 0.15 × 10⁹/L，患儿家长签字要求出院，出院前完善四千种单基因遗传病基因突变分析，一月后结果回报：CD40L基因变异，突变位置为C.542G>A (exon5) (见图1)，诊断X连锁高IgM综合症(XHIM)，先证者父亲该外显子测序结果正常，而母亲携带有此缺失突变，经检索后证实该突变可能为引起HIGM的一种新的CD40LG基因突变。

图1. CD40L基因在C.542G>A (exon5)处突变，先证者父亲的外显子测序正常，而母亲携带此缺失突变

4. 病例讨论

4.1. 高IgM综合症(HIGM)概述

1960年Israel-Asselain等 [5] 和1962年Rosen等 [6] 均报道了免疫缺陷伴高IgM的病例，这些罕见病例表现为反复感染，IgA和IgG明显降低，IgM正常或增高 [7]。随后有病例报道指出：高IgM综合征可继发于先天性风疹病毒感染 [8]、肿瘤 [9]、或使用抗癫痫药物 [10]。而原发性高IgM综合征具有遗传异质性，可为X连锁遗传 [11]，也可为常染色体隐性遗传 [12]，并可能变异为常染色体显性遗传 [13]。HIGM患者易反复肺部感染，肺孢子虫肺炎，隐孢子虫引起的慢性腹泻，胆道感染可导致硬化性胆管炎；也容易发生间歇性或持续性中性粒细胞减少，自身免疫性疾病和恶性肿瘤，而仅有62.5% HIGM患者在确诊时表现为IgM水平升高 [14]。其中X连锁高IgM综合征(XHIM)临床表现具有多样性，50%的患者会在1岁内出现临床症状，90%会在4岁内出现 [15]，约有2/3的XHIM患者出现中性粒细胞减少，中性粒细胞减少可能是暂时的，也可能持续存在，甚至终生存在 [16]。

4.2. 病因及发病机制

高IgM综合征是一组由基因突变导致免疫球蛋白类别转换重组(class switch recombination, CSR)缺陷，伴或不伴体细胞高频突变(somatic hypermutation, SHM)缺陷的原发性免疫缺陷病。目前已明确导致HIGM的突变基因包括CD40L、AID、CD40、UNG、NEMO和IκBα基因 [1]，并根据突变基因进行分类，其中由CD40L基因突变导致的HIGM1最为常见，约占70%，为X连锁遗传，即XHIM [1]。CD40L基因定位于Xq26.3-27.1，包括5个外显子，其编码的CD40L为II型膜糖蛋白，由261个氨基酸组成，主要表达于CD4⁺T细胞表面。CD40L与CD40结合后，后者的胞外域在CD40L的作用下形成同源三聚体，胞浆区与TRAF结合，进而活化NF-κB，使其转位进入细胞核并激活靶基因转录，最终使B细胞发生Ig类别转换。目前全球已报道160余种CD40L基因的致病突变，位于5号外显子者最常见，CD40L基因一旦发生突变，可使T淋巴细胞表面CD40L表达降低，或导致CD40L不能与CD40分子结合，或影响CD40分子三聚体的形成。因此CD40L缺陷损伤T淋巴细胞和B淋巴细胞相互作用，破坏生发中心形成，并影响CSR [17]。

4.3. 治疗

4.3.1. 抗感染及对症支持治疗

在急性感染期，予以抗细菌、病毒及真菌治疗，对于CD40L缺陷所导致的粒细胞缺乏，欧洲大样本研究表明可用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)纠正中性粒细胞减少，大剂量IVIG对半数病例有效 [18]。

4.3.2. IVIG替代疗法

HIGM一旦确诊，即可静脉注射IVIG，IVIG的推荐剂量为400~600 mg/kg，每3~4周1次。但研究表明：仅接受IVIG替代疗法的XHIM患者预后差，仅不足30%的患者能长期存活 [18]。

4.3.3. 造血干细胞移植

这是目前能治愈HIGM的唯一方法。2006年我国首次成功完成HIGM患者造血干细胞移植，且后续随访调查示该患者各项免疫功能基本恢复正常 [19]。Kanako Mitsui-Sekinaka等报道了日本56例XHIM患者，其中接受造血干细胞移植患者的整体存活率明显高于未接受移植者，并且小于5岁接受造血干细胞移植的患者无病生存率远远高于5岁以后接受移植者 [20] [21]。因此干细胞移植被认为是可根治该病的方法。

4.3.4. 基因疗法

由于绝大多数HIGM致病基因已明确，使得基因治疗有望成为治愈 HIGM最有希望的手段，但以病原微生物作为载体转入体内其致病性难以预料，故其安全性仍存在争议。

5. 总结

X-连锁高IgM综合症为一较罕见的原发性免疫缺陷病，本例患儿1岁内出现反复感染，伴中性粒细胞减少，但无IgA和IgG的降低，且IgM正常，而高IgM综合症的命名容易让医生忽略该病，基因检测是确诊的金标准，对于怀疑存在免疫缺陷的病人应尽早完善该检查，早诊断早干预。

文章引用

姚安琪,陈可可,卿 宜,曾敏慧,贺湘玲. 以粒细胞低为主要表现的X连锁高IgM综合症一例
X-Linked Hyper IgM Syndrome with Neutropenia: A Case Report[J]. 亚洲儿科病例研究, 2020, 08(01): 7-11. https://doi.org/10.12677/ACRP.2020.81002

参考文献