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Hans Journal of Medicinal Chemistry
Vol. 10  No. 01 ( 2022 ), Article ID: 48164 , 12 pages
10.12677/HJMCe.2022.101002

靶向激酶的PROTAC研究进展

陈泉威，王昭昭，朱雍，陆涛*

中国药科大学理学院，江苏 南京

收稿日期：2021年12月22日；录用日期：2022年1月13日；发布日期：2022年1月24日

摘要

蛋白激酶(PK)失调与多种疾病过程相关，多种蛋白激酶抑制剂得被开发用以治疗疾病。蛋白激酶抑制剂虽然得到了很好的研究，但仍然面临耐药性及选择性不高等挑战。蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)这一技术的开发，有效地解决了蛋白激酶抑制剂耐药以及低选择性等问题，从而得到了广泛的关注。目前，已经有多种激酶PROTAC项目进入临床前和临床研究。本文综述了专利及文献报道的靶向蛋白激酶的PROTAC研究进展。总结并展望靶向蛋白质降解技术的发展前景，及面临的机遇与挑战。

关键词

蛋白激酶，蛋白水解嵌合体，耐药，选择性

Progress in the Research of Kinases PROTAC

Quanwei Chen, Zhaozhao Wang, Yong Zhu, Tao Lu*

College of Science, China Pharmaceutical University, Nanjing Jiangsu

Received: Dec. 22nd, 2021; accepted: Jan. 13th, 2022; published: Jan. 24th, 2022

ABSTRACT

Protein kinase (PK) disorders are associated with a variety of disease processes, and multiple protein kinase inhibitors have been developed to treat disease. Although protein kinase inhibitors are well developed, there still are challenges of drug resistance and low selectivity. The development of proteolytic targeted chimera (PROTAC) technology has effectively solved the drug resistance of the protein kinase inhibitor and side effects caused by low selectivity, which has received widespread attention. Currently, a variety of kinase PROTAC projects have entered preclinical and clinical studies. This article reviews the research progress of patented and literature-reported PROTAC targeting protein kinases. Summarize and look forward to the development prospects of targeted protein degradation technology, as well as the opportunities and challenges.

Keywords:Protein Kinases, Proteolysis Targeting Chimera, Drug Resistance, Selectivity

Copyright © 2022 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

蛋白激酶(Protein kinase, PK)是参与各种细胞功能的信号调节剂，包括代谢、细胞周期调节、存活和分化。蛋白激酶对靶蛋白磷酸化调控的异常均可导致肿瘤等疾病的发生发展。因此多种激酶抑制剂在临床实践中得到了广泛应用。然而激酶抑制剂的非特异活性等带来的副作用或突变引起的耐药，限制了这类药物的临床应用，迫切需要新颖的策略来克服这些缺点。蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis targeting chimera, PROTAC)技术作为一种新型的药物治疗方案，利用蛋白酶体途径招募E3连接酶，劫持目标蛋白从而水解靶向蛋白的机制，赋予了蛋白激酶抑制剂不同的药理特征。本文通过讨论已发表文献以及专利中靶向蛋白激酶的PROTACs，总结并展望发展前景，及面临的机遇与挑战，来帮助研究者们了解PROTACs，从而开发更具成药性的PROTACs药物。

2. 蛋白激酶以及PROTAC的结构、作用机制

蛋白质的激酶家族负责催化其特定底物的磷酸化，并广泛作用于细胞信号通路中的关键节点。一旦被激活，激酶通常会磷酸化目标蛋白上的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基，导致目标蛋白的构象变化和随后的功能激活。在过去二十年中，蛋白激酶抑制剂引起了很多关注，并在多个临床实践中取得巨大成功。如Imatinib，Gefitinib等激酶抑制剂被批准用于癌症治疗。然而，尽管靶向药物疗效显着，但患者在经过一段时间的治疗后，往往会出现不同程度的耐药性，从而导致疾病的复发。蛋白质在细胞内执行各种功能，是细胞内环境稳态的关键。当细胞出现损伤，如错误折叠，错误表达时，为防止出现错误应答，细胞通过降解错误蛋白排除故障信号，以此来维持细胞正常状态。细胞内降解蛋白质的途径主要是自噬–溶酶体和泛素蛋白酶体介导的蛋白质降解(biquitin-proteasome system (UPS)-mediated protein degradation) [1]。泛素蛋白酶体降解过程如图1：① 目标蛋白被识别；② 与E3泛素连接酶形成蛋白复合物；③ 在降解信号下被多个泛素残基标记；④ 被26S识别并降解 [2]。降解后的氨基酸或是小肽会被吸收再利用，或者转运到细胞表面通过免疫细胞的检查。

PROTAC代表一类新的异源双功能分子，具有同时结合靶蛋白和E3连接酶复合物，进而引起泛素转移并启动，最终导致靶蛋白被蛋白酶体降解的功能 [3]。与抑制剂相比，这种作用机制赋予PROTAC以独特方式调节靶标的生物学能力，并且PROTACs可继续参与降解过程。这种特性使得PROTAC在低浓度下起效并且作用的持续时间取决于蛋白的再生成速率，因此具有高效的特点。应用降解剂策略已经被广泛认为可以解决传统激酶抑制剂造成的耐药性，使非成药靶点，重新具备成药潜力 [4]。各激酶PROTAC的常见蛋白配体以及E3连接酶如表1所示。

靶向蛋白激酶的PROTAC结构包括E3复合体结合剂、连接链部分以及蛋白激酶配体三个部分，而这个双功能分子的生物功能是把E3连接酶召集到目标蛋白，导致目标蛋白的泛素化后被蛋白酶体降解，进而破坏目标蛋白的酶促和非酶促功能 [3]。这样以不依赖酶促或信号传导活性的方式调节蛋白质，是一种极具潜力的药物开发策略。

Figure 1. PROTAC-mediated degradation of target proteins through the UPS

图1. 泛素蛋白酶体介导的PROTAC降解目标蛋白过程

Table 1. Ligand and E3 ligase of the protein kinase PROTAC

表1. 激酶PROTAC的蛋白配体以及E3连接酶

3. 靶向激酶的PROTACS

3.1. 酪氨酸激酶PROTACS

酪氨酸激酶催化ATP的γ-磷酸转移到底物蛋白的酪氨酸残基上，在细胞信号转导通路中发挥重要作用，其中很多成员是癌症治疗中具有特殊意义的生物靶点。酪氨酸激酶可分为两大类——非受体激酶和跨膜受体激酶 [5]。

3.1.1. BCR-ABL PROTACS

断点簇区-Abelson酪氨酸激酶(The breakpoint cluster region-Abelson tyrosine kinase, BCR-ABL)的降解剂策略有望用于治疗与该融合蛋白过度表达或不受控制激活相关的疾病 [6]，尤其是费城染色体阳性肿瘤，例如慢性粒细胞白血病(Chronic myeloid leukemia, CML)。这类疾病可以通过BCR-ABL抑制剂长期治疗。BCR-ABL突变和治疗引起的耐药性，这是治疗CML面临的巨大临床挑战 [7]。BCR-ABL PROTACs使用VHL和cereblon E3连接酶结合剂分别连接到BCR-ABL激酶抑制剂imatinib、bosutinib和dasatinib [8] [9]。Dasatinib作为蛋白配体的PROTAC (化合物1，如图2)是第一个BCR-ABL PROTAC [10]，在western blot实验中，可以同时降解BCR-ABL和c-ABL。而在所有VHL-PROTACs中，基于dasatinib改造的化合物被观察到只降解c-ABL，而不降解BCR-ABL。imatinib作为蛋白配体的PROTAC没有观察到c-ABL或BCR-ABL的降解。说明合适的E3连接酶以及靶蛋白招募配体才可以实现目标蛋白的有效降解。

Figure 2. Compound 1

图2. 化合物1

3.1.2. BTK PROTACs

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase, BTK)是Tec家族的一类非受体酪氨酸激酶，在除了T细胞，自然杀手细胞和浆细胞外的所有造血细胞中都有表达，BTK对B细胞的生长、分化和信号传导有非常重要的作用 [11]。BTK抑制剂，如ibrutinib，用于治疗血液系统恶性肿瘤例如套细胞淋巴瘤(MCL)，ibrutinib通过C481与BTK共价结合抑制构象转化从而调节磷酸化信号。然而，C481S突变引起对ibrutinib的耐药性，导致抑制剂的效能下降 [12]。尽管可逆的BTK抑制剂降低了对C481的依赖性，但目前临床需求仍未得到满足。BTK PROTAC被认为是解决BTK抑制剂耐药的方案 [13]。常见的BTK PROTACs通常使用VHL和cereblon作为E3连接酶，化合物2 (如表2)由ibrutinib以及cereblon构成，其在Namalwa细胞中BTK的DC50达到9nm，并且Dmax > 99%。

化合物3 (如表2)将Ibrutinib和cereblon结合，可以有效降解具有Ibrutinib抗性的BTK-C481S [14]。为进一步改善水溶性，开发了化合物4 (如表2) [15]。在外源性过表达的BTK C481Smutant中，化合物4同样表现出优异的降解能力。化合物5 (如表2)是基于CGI1746通过脂肪酰胺链连接到cereblon组成的PROTAC。它在体内PDX 模型中，显著降低小鼠的肿瘤大小并延长存活率 [16]。因此PROTAC技术的应用确实可以克服点突变引起的耐药性。

Table 2. Representative compound of kinase PROTAC

表2. 代表性激酶PROTAC

3.1.3. FAK PROTACs

粘着斑激酶(Focal adhesion kinase, FAK)，也称为蛋白酪氨酸激酶2 (PTK2)，在某些癌症的生物学中发挥重要作用，并且多种小分子FAK抑制剂已经在进行临床评估 [17]。

化合物6 (如表2)采用defactinib改造而来的PF-573,228作为激酶配体 [18]，使用碳链或者聚乙二醇链分别连接cereblon或VHL。有着低纳摩尔的DC50效力并且Dmax ≥ 85%，VHL作为配体比cereblon有着更有效的降解能力，并且中等长度连接子也具有良好的降解效能。此外，该PROTACs有着比抑制剂defactinib更好的激酶选择性，因此FAK PROTAC可能会带来更有效的治疗价值。

基于PND-1186改造的FAK PROTACs，在PA-TU8988 T细胞中展示出了显著的降解活性，在10 nm浓度下降解90%以上的FAK。化合物7 (如表2)在PA-TU-8988 T裸鼠异种移植模型以10 mg/kg剂量给药，可以观察到显著的FAK降解 [19]。

3.1.4. PTK6 PROTACs

蛋白质酪氨酸激酶6 (Protein Tyrosine Kinase 6, PTK6)是细胞内酪氨酸激酶PTK6家族中研究最多的成员。虽然它在胃肠道和皮肤再生上皮分化细胞中以最高水平表达，但在包括不良预后相关的乳腺癌和前列腺癌在内的多种癌症中都检测到了PTK6的异常激活 [20] [21]。PTK6 PROTACs (化合物8，如表2) [22] 可以在MDA-MB231三阴性乳腺癌细胞中降解PTK6，并且与单独使用PTK6抑制剂相比，可以更有力地抑制ER + 乳腺癌细胞和铂耐药性卵巢癌细胞活力。

3.2. 丝氨酸/苏氨酸激酶PROTAC

丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化底物肽上的丝氨酸或苏氨酸的羟基，是激酶家族中的重要成员。

3.2.1. Wee1 PROTAC

Wee1激酶通过磷酸化CDK1参与管控细胞周期，Wee1激酶抑制剂的开发被认为对癌症治疗有着良好前景 [23]。典型的Wee1 PROTACs将Wee1抑制剂AZD1775和cereblon以及VHLE3连接酶相连。其中，化合物9 (如表2)的Western blot实验表明，Wee1蛋白含量显著下调，并且未观察到PLK1 的下调。表明该Wee1 PROTAC有着与相应的Wee1抑制剂不同的激酶选择性 [24]。

3.2.2. IRAK4 PROTACs

白细胞介素1受体激活的激酶4 (The interleukin-1 receptor-activated kinase 4, IRAK4)位于toll样受体的下游，是先天免疫系统的一部分，已被证实为治疗肿瘤和炎症的药物靶点 [25]，目前没有IRAK4抑制剂药物获批上市。化合物10 (如表2)有着较好的口服生物利用度，在MYD88-mutant的OCI-LY10的肿瘤模型中，25mg/kg (PO, QD)剂量下，对肿瘤生长有着很好的抑制效果，在单钠尿酸盐引起的痛风模型中同样有效 [26]。

3.2.3. B-Raf PROTACs

B-Raf蛋白在激活RAS--RAF-MEK-ERK信号通路和促进正常细胞发育中起重要作用 [27]。在大约7%的人类癌细胞中B-Raf激酶发生突变，最常见的致癌突变是V600E [28]。在不同类型的癌症中都发现了B-Raf信号通路的失调；包括黑色素瘤、肝细胞、乳腺、结直肠癌等，临床上通常与MEK抑制剂联合治疗 [29]。B-Raf有30多个致癌突变确定，已经批准使用的药物，如Vemurafenib和dabrafenib选择性抑制常见的野生型V600 B-Raf突变体的B-Raf。目前已经报道的B-Raf PROTAC使用了PLX8394以及Vemurafenib作为蛋白配体 [30]。化合物11 (如表2)由VHL以及Vemurafenib构成，其DC50 < 10 nm，为选择性的野生型B-Raf V600E、K601E和G466E B-Raf突变体的降解剂。

3.2.4. CDK family PROTACs

细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent protein kinases, CDK)家族在细胞周期调控和转录过程中发挥着重要的作用，CDK蛋白的过度活化可导致细胞增殖失调，进而促进肿瘤增殖，抑制某些CDK家族成员已被证实是一种临床适用于癌症的治疗方法。各亚型发挥着不同的生理或病理功能，并具有高度的同源性。因此，如何提高靶标选择性是药学工作者面临的巨大挑战 [31] [32]。由于PROTAC在提高选择性方面表现出显著的优势，近年来在该领域取得了巨大的成就。目前已公布多项专利申请，例如CDK4/6、CDK8、CDK8/19和CDK9 PROTAC。Palbociclib、ribociclib和abemaciclib与cereblon相连构成CDK4/6 PROTAC。化合物12 (如表3)只降解CDK4，其与化合物13 (如表3)仅在连接子上存在差异，而化合物13却能同时降解CDK4/6 [33] [34]。

化合物14 (如表3)在肿瘤异种移植模型的体内实验中更偏向于降解CDK6。有趣的是，虽然结构相似，但是化合物12有着相反的亚型选择性。而应用MDM2的化合物15 (如表3)却有着相近的CDK4和CDK6亚型降解活力 [35]。

2017年，Dana-Farber癌症机构发表了的CDK9的PROTACs，称其具有抗癌和治疗免疫失调疾病的效力。其结构使用了CDK9结合片段SNS-032。以化合物16 (如表3)为代表的，使用cereblon的结构在western blot实验中明显降解CDK9，而使用VHL作为E3连接酶的PROTACs没有展示出降解活性。实验中同时发现，该类型CDK9 PROTACs还具有CDK11/12的降解活性 [36]。

Table 3. Cyclin-dependent protein kinase family PROTAC

表3. 细胞周期蛋白依赖性激酶家族PROTAC

3.2.5. TBK1 PROTACs

TANK结合激酶-1 (TANK binding kinase-1, TBK1)是IKK蛋白激酶家族的成员，是由模式识别受体检测，先天免疫系统对病毒感染的关键反应节点 [37]。TBK的激活导致转录因子IRF-3的磷酸化，从而促进IFN-1的产生。TBK1活跃异常与许多疾病有关，尽管目前还没有批准上市的TBK1抑制剂药物，但它在肿瘤中的异常激活使其成为目前研究的热点。化合物17 (如图3)使用的蛋白配体是TBK1/IKKε双靶点抑制剂，在Pan02.13细胞中以4 nM的Kd与TBK1结合，并且DC50为32 nM，Dmax可以达到96%。该结构是用聚丙二醇链替换了常用的聚乙二醇，尽管对TBK1同源物IKKɛ的结合亲和力Kd为70 nM，但它不会降解IKKɛ [38]。说明三元复合物的形成不仅仅由PROTAC的结合亲和力决定，还与靶向的激酶蛋白与E3连接酶之间的作用有关。

Figure 3. Coumpod 17

图3. 化合物17

4. 总结与展望

在过去几年里，PROTAC技术在诱导蛋白质降解方面取得了成功，并解决了传统小分子蛋白激酶抑制剂所面临的一些挑战，耐药性、选择性、毒副作用、靶向多功能等。它不仅可以作为靶点以及机制研究的一种工具，也提供了下一代更具广泛前景的治疗方法。

对于PROTAC 的设计，首先要有合适的靶蛋白结合配体，然而配体的亲和力不是决定因素，三元复合物形成的稳定性和效率是赋予PROTAC活性的主要因素。此外，E3连接酶的选择有VHL、IAP、cereblon等。不同的E3连接酶对蛋白质降解表现出不同的活性和选择性。脂肪链、PEG链和肽链是常见的连接子，对PROTAC的结合亲和力以及渗透性影响较大。

激酶PROTAC也同样面临着挑战。由于PROTACs较大的分子质量和较差的理化性质，使PROTAC的生物利用度较差。选择合适的连接子以及针对靶点的合适的配体选择可能会解决这一问题。也有文献报道了二价蛋白激酶PROTAC，这不失为激酶PROTAC研究的新的思路 [39]。

与传统的小分子抑制剂相比，PROTACs策略可以改变相应小分子激酶抑制剂的用药剂量、给药途径等，也会带来不一样的药理特征。此外，PROTACs介导的激酶降解也可用于调节磷酸化，扩大PROTACs的应用范围。在过去的几十年中，已经开发了许多选择性靶向激酶的配体作为竞争性或变构抑制剂，这为PROTAC分子设计以及性质研究提供了坚实的基础。目前在国内外已经有许多公司推出的PROTACs分子处于临床试验的不同阶段，临床前研究的PROTACs更是不计其数。随着PROTACs技术更加深入地研究，相信在不远的将来PROTACs作为临床用药可以帮助患者远离癌症的侵扰。

文章引用

陈泉威,王昭昭,朱 雍,陆 涛. 靶向激酶的PROTAC研究进展
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    40. NOTES

    *通讯作者。

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