¹青海大学，青海省糖脂代谢疾病防控中医药重点实验室，青海 西宁

²青海大学附属医院中西医结合科，青海 西宁

收稿日期：2022年11月7日；录用日期：2022年12月1日；发布日期：2022年12月12日

摘要

雄黄作为一种传统中药，数千年前便用于治疗各种疑难杂症。但因其有毒性，在诸多方面的使用均存在限制，且多数以复方制剂的方式使用。随着科技和医学研究的发展，纳米雄黄的出现为众多癌症患者带来福音，同时也为医疗研究和肿瘤治疗树立了新的里程碑。本文通过阅读大量相关文献，综述雄黄及其雄黄制剂在临床应用等方面的研究，旨在为雄黄及相关制剂进一步在中医药研究和临床应用作些许展望。

关键词

雄黄，雄黄制剂，癌症，临床应用

Advances in the Clinical Application of Realgar in the Treatment of Cancer

Xiaolan Zhang^1*, Zhongyi Ma¹, Xuelian Zhang¹, Guangci Xu¹, Ruyi Yang^2#

¹Key Laboratory of Chinese Medicine for Prevention and Control of Glucolipid Metabolic Diseases, Qinghai University, Xining Qinghai

²Department of Integrated Traditional and Western Medicine, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining Qinghai

Received: Nov. 7^th, 2022; accepted: Dec. 1^st, 2022; published: Dec. 12^th, 2022

ABSTRACT

Realgar (REA), a traditional Chinese medicine, has been used for thousands of years for the treatment of various difficult and complicated diseases. However, due to its toxicity, its use is limited in many aspects, and most of them are used in compound formulations. With the development of technology and medical research, the emergence of nanorealgar has brought a boon to many cancer patients and set a new milestone for medical research and tumor treatment. In this paper, we review the research on the clinical application of realgar and its preparations by reading a large amount of relevant literature, with the aim of providing some perspectives for further research and clinical application of realgar and related preparations in Chinese medicine.

Keywords:Realgar, Realgar Preparations, Cancer, Clinical Application

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1. 传统医学中的雄黄

雄黄最早记录于《神农本草经》，文章中对其详细描述可见早期对雄黄的临床应用已有一定掌握。诸多古籍文书中都或多或少记录了有关雄黄的描述，或描述雄黄毒性，或描述雄黄外用疗效等。也可知雄黄不仅可以治皮肤疮疡，消肿止痛，活化瘀血，破消癥块，杀虫等，还可外用佩戴辟邪。

雄黄其质松脆，呈块状体，色如浅橘色。古往今来，雄黄的主要化学成分意见不统一。1935年，美国化学家Buerger是最早通过X-ray衍射分析方法确定雄黄主要成分为As₄S₄ [1]。梁国刚等人 [2] 则以为雄黄的主要成分是四硫化四砷，只有在550℃~800℃时才分解成二硫化二砷。陈宪平等 [3] 通过能谱仪测定发现，砷和硫为雄黄的主要含量，具体重量百分比为1.27:1。查阅文献可知雄黄在极高温度下硫化砷发生氧化转变为毒性的三氧化二砷，且可溶性砷随时间延长，其含量聚集越高，服用易中毒 [4]。若患者长期服用雄黄，易致重金属砷蓄积，可造成肝脏、神经系统等器官的损伤 [5]。文献证明，雄黄除了抗病毒、抗菌、抗肿瘤等作用，可促使血细胞、肿瘤细胞、白血病细胞 [6] [7] [8] [9] 的调亡，还具有增强免疫功能 [10] 的作用。

如何在提高雄黄安全性的同时降低其毒副作用成为研究热点。现代新型科技的加持使得这种猜想成为可能，通过雄黄纳米化，使其广泛用于医疗研究和临床治疗中。

2. 纳米科技中的雄黄

纳米科技的创新对于中国传统中医药物的发展提供了无限可能。在纳米雄黄的制备中王晓波等 [11] 用高能球磨机进行高能球磨，在十二烷基磺酸钠与十二烷基硫酸钠进行比较后，发现前者有更好的分散效果，达85%以上的粉末中可得200 nm的颗粒粉末。刘嵘等 [12] 通过微射流方法获得雄黄微粒直径分布74.38~467.31 nm之间，平均粒径为186.8 nm。宁凝等 [13] 采用溶剂接力法制备得到纳米雄黄微粒混悬液，平均粒径为159.0 nm。虽然雄黄与水很难相溶，但制备成纳米级颗粒后其水中溶解度和利用度会大幅度提高，毒副作用减小 [14] [15]。有研究证实中药雄黄抗肿瘤效果明显劣于纳米科技下的雄黄 [16]。

纳米技术与中医中药相结合，将会形成特色的纳米中医药学，为以后更多的中医发展提供了极大的可能。

3. 雄黄复方制剂

雄黄的复方中药制剂，按照君臣佐将药物组合在一起，更加精准运用各个药物的作用，在治疗疾病时使药物功效发挥到最大值，毒性减小到最小值。很多传统方剂中多见雄黄入药，如《外台秘要》中的雄黄散，《外科正宗》中的雄黄藜芦散、雄黄散等。这些复方制剂的出现在一定程度上推动了砷类矿物雄黄的发展。杨玉祥 [17] 用复方雄黄地龙配治疗带状疱疹发现可以显著缩短病程，显示明显的疗效。传统的雄朱散外用治痈肿疮疡也有较好的疗效 [18]。傅兰芳 [19] 用宫颈糜烂粉治疗宫颈糜烂216例，治愈率95%。以上雄黄复方制剂的功效，足以说明复方制剂在临床中的广泛应用。期盼未来能够对雄黄复方制剂进行更深、更广泛、大容量的临床研究。

4. 雄黄及雄黄制剂的抗癌作用

4.1. 与食管癌

食管癌是我国高发癌症疾病 [20]，相关研究表明雄黄和食管癌也有紧密的联系。张雪莲等 [21] 通过多种实验研究食管癌细胞Eca109、KYSE150，检测细胞中不同因子的蛋白表达，发现雄黄可抑制Eca109、KYSE150细胞增殖，诱导细胞铁死亡，铁死亡通路通过抑制谷胱甘肽过氧化物酶4 (Glutathione peroxidase 4, GPX4)的活性可能选择性地激活铁死亡，激活后影响雄黄对食管癌细胞的增殖和转移作用。赵婧 [22] 研究人源食管癌细胞株Eca109细胞，主要的机制可能是通过调控Bcl-2/Bax比例，可使细胞内活性氧的生成增加，线粒体膜电位膜水平降低，从而激活蛋白酶Caspase-3介导的细胞凋亡途径，抑制食管癌细胞的发生发展。

目前雄黄对食管癌的抗肿瘤研究较少，缺乏全面的研究资料，希望进一步能够进行更加深入的研究，如纳米雄黄的对食管癌的治疗作用等。

4.2. 与肺癌

纳米雄黄与肺癌的研究也颇受欢迎。王巍炜等 [23] 通过将纳米雄黄与肺癌A549细胞在一定条件下共同培养，证实纳米雄黄将通过增加肺癌细胞发生凋亡，从而来抑制整合素β1和上皮钙黏素的表达，目的是抑制癌细胞的侵袭和转移作用。李慧杰等 [24] 体内实验表明以毒攻毒治疗法可通过靶向缺氧诱导因子(HIF)效应分子驱动肺癌的干细胞进行恶性肿瘤的代谢重编程，进而抑制肺癌细胞侵袭转移。纳米雄黄如雄黄一样，调控其代谢重编程，抑制肺癌转移 [24]。

纳米雄黄通过体内体外实验干预肺癌相关细胞达到抑制肿瘤细胞增值和转移，但相关实验研究还有待进一步深入。

4.3. 与血液病

除了单味药，很多复方制剂也有意外疗效。有临床研究表明雄黄对急非淋白血病、慢粒白血病、骨髓增生异常综合征均有疗效 [25] [26] [27]。既往研究 [28] [29] 表明青黄散作用于人骨髓增生异常综合征细胞株MUTZ-1后可能激活β干扰素TIR结构域衔接蛋白(TRIF)信号通路，并促进相关基因的mRNA和蛋白表达，增加细胞因子I型干扰素(interferon, IFN)的表达，从而增强自然杀伤细胞等免疫细胞对恶性克隆的杀伤作用，降低骨髓增生异常综合征骨髓肿瘤负荷。除此观察临床上204例用复方黄黛片治疗的急性早幼粒细胞白血病后发现复方黄黛片治疗效果可观，且毒性也会降低，可以与临床使用的化疗药物相媲美甚者有治疗优势 [30]。

雄黄与血液病有密切联系，因此寻求更明确的抗癌机制一直是科学界所追求的，也是为之努力的方向。

4.4. 与乳腺癌

纳米雄黄也用于乳腺癌的抗肿瘤治疗。邬俊 [31] 等人发现纳米雄黄可更明显地抑制乳腺癌干细胞的增殖，并可降低CD44+/CD24−细胞亚群比例。还发现 [32] [33] 纳米雄黄对乳腺癌细胞MCF-7的增殖有抑制作用，并能够诱导其凋亡，甚者纳米雄黄酸水飞品可能通过非PI3K-Akt-mTOR途径诱导MDA-MB-435S细胞自噬性死亡，能够抑制三种乳腺癌细胞的增殖。另外也发现纳米雄黄可通过上调E-cad表达、下调HIF-1α及Snail mRNA表达逆转乳腺癌MCF-7细胞上皮间质转化发挥抗肿瘤转移作用。在临床中发现纳米雄黄对乳腺癌破溃创面的治疗效果也很可观 [34]。

4.5. 与卵巢癌

在中药雄黄作用于卵巢癌细胞，研究其诱导发生凋亡及血管生成的作用中时，发现雄黄可通过多种途径发挥抗肿瘤作用。包括诱导卵巢癌细胞发生凋亡、抑制肿瘤血管生成和细胞DNA的合成等 [35]。马淑云等 [36] 为探讨纳米雄黄对卵巢癌COC1细胞的作用，反转录聚合酶联反应结合蛋白免疫印迹法检测Caspase-3，Bcl-2，Bax mRNA表达水平。结果显示纳米雄黄通过降低凋亡抑制蛋白Bcl-2 mRNA表达水平，上调Bax，Caspase-3 mRNA水平，且具有时间依赖性。从而促进卵巢癌COC1细胞的凋亡。

有关卵巢癌的相关研究为数不多，这也为后期雄黄抗癌的机制研究提供了方向。也会有新的药物诞生用于卵巢癌的治疗。

4.6. 与皮肤癌

雄黄内服外用均可治疗很多疾病，外用效果尤其显著。纳米雄黄可通过抑制皮肤鳞癌A431细胞增殖，诱导其凋亡作用发挥抗肿瘤作用，相关机理可能与上调Caspase-3表达和下调Survivin表达有关 [37] [38]。王海媚等 [39] 将纳米雄黄外用于乳腺癌皮肤溃破处，共收集30例病例，发现总有效率76.67%。以上均可说明纳米雄黄在治疗皮肤癌有一定的功效，但是目前临床研究较少，可提供的数据不多，这也为以后的研究方向提供了选择，可以继续探究其相关机制和药用疗效。

4.7. 与宫颈癌

有研究发现 [40] 纳米雄黄作用于不同的宫颈癌细胞株Hela，Caski，C33A会产生不同程度的抑制作用，其中对Caski细胞的抑制作用最强，C33A细胞相对作用比较弱，对Hela细胞的作用位于两者之间。对宫颈癌阳性的细胞可产生G2/M期阻滞。其可能通过抑制E6E7基因及蛋白的表达从而产生凋亡诱导作用有关，两者中E6基因可能起主导作用。刘嵘 [41] 等研究证实通过纳米科技制成的雄黄混悬液对人宫颈癌Siha细胞具有抗肿瘤作用，机制可能为能通过人乳头病毒16型E6和E7致瘤基因的表达从而产生抑制增殖、诱导凋亡增加作用。

5. 前景与展望

矿物药雄黄在民间也有很多神话传说，应用广泛。但因其毒性，很多医者不敢冒然使用。诸多实验也证实了雄黄的主要成分和有毒物质，表示长期服用雄黄易造成肝脏等系统的严重损伤。随着科技的发展，纳米科技相继问世，使得医学界研究纳米中药风靡一时。通过高能球磨机、气流粉碎，微射流等方法制成分布均匀、细小的粉体，使得雄黄溶解度和利用度提高。研究显示雄黄具有抗病毒、促进细胞的凋亡、増强免疫功能、抗肿瘤等功效。

中药方剂讲究君臣佐使，相须相使搭配使用，对于单味药雄黄而言，复方制剂的使用会更胜一筹。雄黄复方制剂可以治疗腮腺炎等。

纳米雄黄最重要的是具有抗癌功效。纳米雄黄与食管癌、肺癌、卵巢癌等都有直接或间接的联系，很多体内体外实验也都证实了雄黄可抑制食管癌Eca109、KYSE150细胞增殖，诱导细胞铁死亡，影响雄黄对食管癌细胞的增殖和转移作用。因此雄黄可能成为有效治疗食管癌的潜在药物。纳米雄黄通过增加肺癌细胞凋亡从而抑制肺癌转移。抗卵巢癌细胞也是如此多途径发挥抗肿瘤作用。纳米雄黄与皮肤癌破溃创面临床研究也有显著的治疗效果。目前可能实验方法或者技术的缺陷，对于雄黄抗癌的机制也不是很掌握，但随着科技的发展，更完善的实验会被研究出，使得很多名贵或者有毒的药物都会被一步步剖析开来，尽可能发挥中药的功效。研究与各种疾病的密切联系，使得很多癌症治疗成为可能，也为癌症患者带来生存的希望，延长寿命。

基金项目

青海省科学技术厅课题(2021-ZJ-730)。

文章引用

张晓兰,马忠义,张雪莲,许广慈,杨如意. 雄黄治疗癌症的临床应用进展
Advances in the Clinical Application of Realgar in the Treatment of Cancer[J]. 临床医学进展, 2022, 12(12): 11073-11078. https://doi.org/10.12677/ACM.2022.12121595

参考文献