新疆医科大学第三临床医学院(附属肿瘤医院)病理科，新疆 乌鲁木齐

收稿日期：2023年9月25日；录用日期：2023年10月19日；发布日期：2023年10月24日

摘要

程序性细胞死亡-1 (PD-1)和程序性死亡配体1 (PD-L1)是维持免疫稳态的重要蛋白，在生理情况下，PD-1/PD-L1信号通路介导且参与外周自身耐受性的维持和自身免疫性疾病的预防，在肿瘤微环境(TME)中，肿瘤细胞可以通过在细胞表面表达PD-L1并与PD-1受体阳性的免疫效应细胞结合，使PD-L1表达水平向上调节，致肿瘤细胞能够躲避被免疫识别与攻击。PD-1/PD-L1信号通路抑制剂可以特异性阻断PD-1与PD-L1之间结合，激活T细胞活性，对肿瘤细胞产生杀伤力。本文的目的是阐述PD-1/PD-L1信号通路在食管鳞状细胞癌中的研究成果及临床意义，回顾现有的临床证据，为食管鳞状细胞癌的治疗提供最新知识。

关键词

食管鳞状细胞癌，免疫治疗，PD-1，PD-L1

Research Progress of PD-1/PD-L1 Signaling Pathway in Esophageal Squamous Cell Carcinoma

Tusunayi·Wumaier, Xiaomei Su, Xiaomei Ma^*

Department of Pathology, The Third Clinical Medical College (Affiliated Cancer Hospital) of Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang

Received: Sep. 25^th, 2023; accepted: Oct. 19^th, 2023; published: Oct. 24^th, 2023

ABSTRACT

Programmed cell death-1 (PD-1) and programmed death ligand 1 (PD-L1) are important proteins in the maintenance of immune homeostasis. Under physiological conditions, PD-1/PD-L1 signaling pathway mediates and participates in the maintenance of peripheral autotolerance and the prevention of autoimmune diseases. Tumor cells can express PD-L1 on the cell surface and bind to PD-1 receptor-positive immune effector cells, so that the expression level of PD-L1 can be adjusted upward, so that tumor cells can avoid immune recognition and attack. PD-1/PD-L1 signaling pathway inhibitors can specifically block the binding between PD-1 and PD-L1, activate T cell activity, and cause damage to tumor cells. The purpose of this paper is to expound the research results and clinical significance of PD-1/PD-L1 signaling pathway in esophageal squamous cell carcinoma, and review the existing clinical evidence, to provide the latest knowledge in the treatment of esophageal squamous cell carcinoma.

Keywords:Esophageal Squamous Cell Carcinoma, Immunotherapy, PD-1, PD-L1

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

食管癌是世界第六大癌症相关死亡的主要原因之一 [1] ，食管鳞状细胞癌(Esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)在亚洲是最常见的类型。中国ESCC的5年总生存率为15%~25% [2] ，预后差，这是由于早期阶段未发现明显症状，导致众多患者在出现症状时已处于晚期或终末期以及ESCC具有较高的复发和转移倾向有关 [3] 。ESCC的标准治疗方法包括手术、放疗、化疗等，最近几年，随着对肿瘤免疫调节机制的认识增加，许多免疫治疗药物正式在临床上应用 [4] [5] 。

程序性细胞凋亡-1 (Programmed cell dead-1, PD-1)和程序性凋亡配体1 (Programmed cell dead-ligand-1, PD-L1)是免疫稳态维持的重要蛋白，PD-1/PD-L1信号通路抑制免疫细胞的过度活化，预防自身免疫性疾病 [6] 。PD-1/PD-L1信号通路已被发现在多种肿瘤中表达，并且与患者的预后密切相关。许多临床试验表明，PD-1/PD-L1信号阻断剂在包括ESCC在内的多种恶性肿瘤患者中显示出显著的抗肿瘤疗效 [7] [8] [9] [10] ，为肿瘤免疫治疗带来了新的时代，也为ESCC的治疗提供了新的治疗策略。然而，只有20%~40%的患者将受益于肿瘤免疫治疗，少数的患者获得长期的疾病控制 [11] [12] 。总之阻断PD-1/PD-L1信号给我们提供了新的抗癌思路，本文的目的是阐述PD-1/PD-L1信号通路在ESCC中的研究成果及临床意义，回顾现有的临床证据，为ESCC的治疗提供最新知识。

2. PD-1/PD-L1信号通路概述及肿瘤组织中的表达关系

2.1. PD-1/PD-L1信号通路概述

PD-1，也称为CD279，首次与1992年在2B4-11 (小鼠T细胞杂交瘤)和白细胞介素-3 (IL-3)缺失的LyD9 (小鼠造血祖细胞系)中被人们发现 [13] 。PD-1是B7-CD28家族的成员之一，其氨基酸序列中有15%与CD28相似，有20%与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4 (Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA4)相似，与诱导型T细胞共刺激剂的相似性为13% [14] 。PD-1是一种55 kDa的跨膜蛋白 [15] ，含有288个氨基酸，细胞外N端结构域(IgV-Like)、膜渗透结构域和细胞质尾部分别位于N端和C端，具有两个酪氨酸碱基 [16] 。PD-1是适应性和先天免疫反应的抑制剂，在T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突细胞(dc)等细胞上表达。值得注意的是，PD-1在肿瘤特异性T细胞上高度表达 [17] 。

PD-1与其配体结合后，活性免疫细胞受到抑制。PD-1有两个已被发现的配分别为PD-L1和PD-L2，它们均是B7家族成员 [18] 。PD-L1是一种33 kDa的1型跨膜糖蛋白，其胞外区含有290个氨基酸，Ig-和IgC结构域 [16] 。PD-L1广泛表达于多类免疫细胞中。此外，PD-L1作为一种逃避抗肿瘤反应的“适应性免疫机制”在肿瘤细胞中表达 [19] 。PD-L1与CD8 T细胞丰富的免疫环境、Th1细胞因子和化学因子的生成以及干扰素和特异性遗传因子表达特征有关 [20] 。

2.2. PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤组织中的表达

PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤免疫治疗中是必不可少的 [21] 。在生理情况下，PD-1/PD-L1信号通路介导且参与外周自身耐受性的维持和自身免疫性疾病的预防。然而，在肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)中，肿瘤细胞可以通过在细胞表面表达PD-L1并与PD-1受体阳性的免疫效应细胞结合，PD-1将通过其细胞内信号传导结构域启动抑制性信号传导级联，使PD-L1的表达水平向上调节，致肿瘤细胞能够躲避被免疫识别与攻击，进而促进肿瘤发展 [22] ，机制如下：1) 使T细胞活化被抑制并介导其凋亡；2) 抑制细胞毒性T细胞产生颗粒酶和穿孔素；3) 抑制如IFN-γ、IL-2、TNF-α等炎症细胞因子的分泌，并促进IL-10，一种免疫抑制细胞因子的分泌；4) 使T细胞周期被阻滞，导致细胞在G₀/G₁期停止运作；5) 促肿瘤细胞转移和浸润速度加速 [23] [24] [25] [26] [27] 。基于以上分子机制，抑制PD-1/PD-L1信号是使失调的TME正常化的可行策略 [28] ，PD-1/PD-L1信号通路抑制剂可以特异性阻断PD-1与PD-L1之间结合，激活T细胞活性，对肿瘤细胞产生杀伤力 [29] 。

3. PD-1/PD-L1信号通路与食管鳞状细胞癌

3.1. PD-1/PD-L1信号通路在食管鳞状细胞癌中的表达及其预后

免疫检查点(Immune checkpoints, ICs)是通常在多种免疫细胞表面表达的免疫抑制分子，在防止自身免疫和长期炎症的发生中起着重要作用 [30] 。目前，PD-1和PD-L1是ESCC中研究最多的ICs。Chen K [31] 等：应用免疫组化技术对536例原发性ESCC患者的组织微阵列检测PD-1和PD-L1的表达，结果显示PD-1和PD-L1在ESCC中的表达率分别为33.5% (117/349)和41.4% (222/536)。PD-L1的表达因肿瘤部位、分级、淋巴结转移和疾病分期而有显著差异(P < 0.05)。此外，其表达与无病生存(DFS)相关。PD-L1表达阳性的患者与PD-L1未表达的患者相比，疾病复发的风险降低(风险比[HR] = 0.75，95%可信区间[CI]：0.56~1.00，P = 0.048)。Kaplan-Meier曲线显示了相似的结果，P = 0.047。然而，在ESCC中，PD-1的表达与临床病理因素或转归无显著相关性，研究者得出结论：PD-L1可能是ESCC预后的一个有利指标。

Liu Z等 [32] 对PubMed、Embase、Cochrane图书馆和科学网数据库进行了系统搜索，并采用随机效应模型评估了PD-L1表达与ESCC临床病理特征以及预后之间的相关性，研究者共纳入31项回顾性研究中的5368名患者。结果显示PD-L1的过度表达与淋巴结转移(OR: 1.342, 95%CI: 0.995~1.809, P = 0.050)和远处转移(OR: 1.516, 95%CI: 1.001~2.294, P = 0.050)显著相关。合并HR显示，PD-L1过表达与ESCC患者总生存期(Overall survival, OS)差显著相关(HR: 1.306, 95%CI: 1.108~1.539, P < 0.010)，但与无病生存期(Disease-free survival, DFS)无关(HR: 1.180, 95%CI: 0.937~1.487, P = 0.160)。在亚组分析中，异质性显著降低。PD-L1过度表达与截断点≥1%时DFS差相关(HR: 1.642, 95%CI: 1.367~1.973, P < 0.010, I² = 0%)，截断点 ≥ 10%时OS更差(HR: 1.575, 95%CI: 1.175~2.111, P < 0.010, I² = 0%)。研究者得出结论：PD-L1的过表达与ESCC的淋巴结转移和远处转移以及低生存率相关。

多数研究者认为PD-1、PD-L1的过表达给ESCC带来了不良的预后，但也有研究者认为PD-1、PD-L1的过表达是ESCC预后良好的指标 [33] [34] 。

3.2. PD-1/PD-L1信号通路抑制剂与食管鳞状细胞癌

PD-1/PD-L1信号通路抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1信号通路致使肿瘤细胞死亡，并且在肿瘤免疫治疗中取得了较好的进展，也从根本上改变了恶性黑色素瘤的治疗方法，由于在肿瘤免疫逃避中PD-1/PD-L1起重要作用，因此针对PD-1/PD-L1信号通路抑制剂的治疗疗效成了近期研究热点。

Nivolumab是一种针对PD-1的人源化IgG4 kappa单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1之间的相互作用 [35] 。CheckMate-648是一项开放性III期试验，研究结果显示在肿瘤细胞PD-L1表达为1%或更高的患者中，Nivolumab加化疗比单独化疗有显著的无进展生存获益(疾病进展或死亡的风险比，0.65；98.5%CI：0.46~0.92；P = 0.002)。研究者得出结论：一线纳武单抗联合化疗和一线纳武单抗联合伊匹单抗治疗晚期ESCC患者的总生存期均明显长于单独化疗，且未发现新的安全性信号 [36] 。ATTRACTION-3是一项多中心、随机、开放的III期研究，研究结果显示与化疗组相比，nivolumab组的总生存率显著提高(中位数为10.9个月，95%CI为9.2~13.3对8.4个月，7.2~9.9；死亡风险比为0.77，95%可信区间为0.62~0.96；P = 0.019)。研究者得出结论：在先前接受治疗的晚期ESCC患者中，与化疗相比，Nivolumab与总生存率的显著改善和良好的安全性相关，并且可能代表这些患者的新的标准二线治疗选择 [37] 。

Pembrolizumab一种人源化IgG4单克隆抗体，旨在阻断PD-1与其配体PD-L1之间的相互作用 [35] 。KEYNOTE-180是一项开放、全球性的II期研究，Pembrolizumab作为三线或后期治疗的ESCC患者的客观缓解率为14.3% (95%CI: 6.7%~25.4%)，腺癌患者的客观缓解率为5.2% (95%CI: 1.1%~14.4%)，PD-L1阳性肿瘤患者的客观缓解率为13.8% (95%CI: 6.1%~25.4%)，PD-L1阴性肿瘤患者的客观缓解率为6.3% (95%CI: 1.8%~15.5%)。研究者得出结论：这些数据支持Pembrolizumab作为一种有价值的治疗选择，对经过2个或更多疗程后疾病进展的晚期转移性食管癌患者具有持久的益处 [38] 。KEYNOTE-181是一项随机、开放、全球性的III期研究，此研究中Pembrolizumab单一治疗的中位总生存期为10.3个月，而化疗为6.7个月(风险比[HR] 0.64 [95%CI: 0.46~0.90])。研究者得出结论：在PD-L1 CPS ≥ 10的晚期食管癌患者中，Pembrolizumab与化疗组相比，能延长患者的OS，治疗相关不良事件较少，尤其是ESCC患者 [39] 。KEYNOT-590是一项随机、安慰剂对照、双盲、III期研究，结果显示Pembrolizumab联合化疗较安慰剂加化疗相比可显著提高先前未经治疗的晚期ESCC和PD-L1 CPS ≥ 10的患者的总生存率，改善了ESCC，PD-L1 CPS ≥ 10的患者的总生存期和无进展生存期，并且在所有随机分组的患者中，无论组织学如何，在总治疗人群中具有可控的安全性 [40] 。

4. 展望

免疫疗法是当前新兴肿瘤疗法的研究热点，并且给ESCC带来了新的治疗方式，免疫治疗的深入研究可以显著改善ESCC患者预后，使患者生存率提高。相比于其他抗肿瘤药物，目前免疫治疗在ESCC还是在研究阶段。PD-1/PD-L1在ESCC中存在较高的阳性表达率，但其表达与预后的关系仍存在争议。PD-1/PD-L1信号通路抑制剂虽然在ESCC治疗方面取得了一些进展，疗效及用药安全性仍需大量临床探究来进一步确认，并存在一定的不足，如疗效的预测、制定最佳治疗策略、克服免疫治疗方案耐药等将是该领域未来需要解决的问题。除此之外，对于临床工作者而言，应重视通过为患者设计个性化治疗方案，使免疫治疗疗法与其他治疗的优势互补，从而提高ESCC患者的生存率，带来更多的生存获益。

文章引用

图荪阿依·吾麦尔,苏晓梅,马晓梅. PD-1/PD-L1信号通路在食管鳞状细胞癌中的研究进展
Research Progress of PD-1/PD-L1 Signaling Pathway in Esophageal Squamous Cell Carcinoma[J]. 临床医学进展, 2023, 13(10): 16766-16771. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.13102347

参考文献