重庆医科大学附属第二医院感染科，重庆

收稿日期：2023年4月28日；录用日期：2023年5月21日；发布日期：2023年5月30日

摘要

慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B, CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种慢性肝炎，是引起肝癌的主要病因。临床上评估肝脏炎症的常见无创指标为丙氨酸氨基转移酶(ALT)，一般认为，ALT水平正常的乙肝病毒(HBV)感染患者，要么处于乙肝自然史的免疫耐受阶段，要么处于低复制阶段，肝组织没有或只有轻度炎症，不建议进行抗病毒治疗。然而，ALT水平正常的慢性HBV感染患者并不总是处于稳定状态，最近有大量研究表明，ALT保持正常的CHB患者存在不同程度的中度和重度炎症或明显的纤维化，甚至肝硬化，对于此类患者，是否抗病毒治疗以及何时开始抗病毒治疗仍是临床实践中的热点问题，本文就ALT持续正常的CHB患者的肝组织学特点及其相关影响因素进行综述，旨在改善临床对于此类患者抗病毒治疗指征。

关键词

慢性乙型肝炎(CHB)，肝活检，正常谷丙转氨酶，免疫耐受，抗病毒治疗

Research Progress in Histological Features and Related Influencing Factors of Chronic Hepatitis B Patients with Persistent Normal ALT

Yuhang Liu, Peng Hu^*

Department of Infectious Diseases, Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing

Received: Apr. 28^th, 2023; accepted: May 21^st, 2023; published: May 30^th, 2023

ABSTRACT

Chronic Hepatitis B (CHB) is a chronic hepatitis caused by the hepatitis B virus (HBV) and is the leading cause of liver cancer. Alanine aminotransferase (ALT) is a common noninvasive marker for clinical evaluation of liver inflammation. It is generally believed that patients infected with hepatitis B virus (HBV) with normal ALT level are either at the immune tolerance stage of the natural history of hepatitis B or at the low replication stage, with no or only mild inflammation of the liver tissue, and antiviral therapy is not recommended. However, patients with chronic HBV infection with normal ALT levels are not always in a stable state. A large number of recent studies have shown that patients with CHB who maintain normal ALT have varying degrees of moderate and severe inflammation or significant fibrosis or even cirrhosis. For such patients, is antiviral therapy available? When to start antiviral therapy? It is still a hot topic in clinical practice. This paper reviews the liver histological features and related influencing factors of CHB patients with persistent normal ALT, aiming to improve clinical indications for antiviral therapy in such patients.

Keywords:Chronic Hepatitis B (CHB), Liver Biopsy, Normal Alanine Aminotransferase, Immune Tolerance, Antiviral Treatment

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1. 引言

慢性乙型肝炎病毒感染(HBV)是当前最严重的全球性健康问题之一 [1] [2] 。据流行病学统计，2019年全球一般人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)的流行率为3.8%，约有150万新发HBV感染者，2.96亿慢性感染者，82万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化或肝细胞癌等相关疾病 [3] 。同时HBV的诊断仍然严重不足，约89.7% HBV感染者未得到诊断 [4] 。研究发现慢性乙型病毒性肝炎感染是导致肝功能失代偿、肝硬化(LC)和/或肝细胞癌(HCC)发展等疾病和死亡后遗症的重要原因，对于有疾病进展高风险人群或持续存在肝脏炎症或肝纤维化的患者，早期发现、早期干预是治疗HBV、减少慢性HBV感染相关并发症的最有效措施 [5] 。

当患者乙肝病毒检测为阳性后，持续检测HBsAg提示病毒仍未被清除，病程 ≥ 6个月并有乏力、腹胀、肝区疼痛等临床症状者，称为慢性乙型肝炎(简称慢乙肝)感染 [6] 。HBV可以通过非免疫个体经皮或黏膜接触感染性生物材料(如血液、精液和唾液)传播，乙型肝炎病毒在环境中存活7天或更长时间，并且比艾滋病毒更具传染性，其潜伏期为1~6个月 [7] [8] 。慢性HBV感染自然史的划分主要依据病毒学、生物化学及组织学特征等进行综合考虑，多数指南将慢性HBV感染划分为4个期，分别是HBeAg阳性慢性HBV感染(也称免疫耐受期、慢性HBV携带状态)、HBeAg阳性CHB (也称免疫清除期、免疫活动期)、HBeAg阴性慢性HBV感染(也称非活动期、免疫控制期、非活动性HBsAg携带状态)和HBeAg阴性CHB (也称再活动期) [9] 。评估HBV复制状态以指导治疗决策涉及检测HBV-DNA，而评估肝病活动性和肝功能损害程度主要基于的无创检查指标包括转氨酶(ALT和AST)、血小板计数和弹性成像，其传染性高低主要取决于血液中HBV-DNA水平，同时慢乙肝患者还可以进行肝组织学检查，通过肝活检或其他方式获取肝脏组织样本，检查是否存在慢性炎症、坏死、纤维化和肝硬化等病变，肝组织学检查是确定慢性乙肝病情严重程度和治疗方案的重要依据 [10] 。

慢性乙肝病毒感染不能治愈，但通过适当的治疗，可以控制病情进展和减少并发症的风险，随着研究的不断深入，慢性乙型肝炎患者的治疗策略也在不断发生改变，根据欧洲肝病学会欧洲肝炎学会发布的《2017乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南》如果检测到HBV-DNA且ALT水平异常(即超过正常上限)，患者应启动抗病毒治疗 [9] 。近期由我国中华医学会肝病学分会与中华医学会感染病学分会共同发布的《慢性乙型肝炎防治指南(2022版)》提出，部分ALT正常的患者群体也应接受治疗，其中包括① 肝组织学分级(G) ≥ 2或分期(S) ≥ 2的患者；② 有HBV相关肝硬化或肝细胞癌家族史的患者；③ 年龄 > 30岁的患者；④ HBV相关肝外并发症(如HBV相关肾小球肾炎、血管炎、结节性多动脉炎等)的患者，除上述四种情况外的ALT正常的患者一般不需要抗病毒治疗 [10] 。

目前，越来越多的学者关注于指南适应证以外的慢乙肝患者，其抗病毒治疗的必要性是一直争论的焦点。最近一项临床研究证实，在慢性HBV感染和正常ALT患者中组织学改变与诸多因素相关，如HBeAg状态、年龄和病毒载量等 [11] [12] [13] [14] 。因此，临床诊疗中仍需不断完善慢乙肝患者的抗病毒治疗适应症，更多的个体化关注患者肝脏炎症和肝纤维化情况，从而减少漏诊、避免误诊，让需要治疗有疾病进展风险的乙型肝炎高危患者能及时接受抗病毒治疗，进而减缓疾病进展、防止并发症的发生。

2. 在ALT持续正常的慢乙肝患者中，明显的纤维化并不罕见

目前美国肝病研究协会(AASLD)、欧洲肝脏研究协会(EASL)和亚太肝脏研究协会(APASL)制定的CHB实践指南中均有提及，推荐使用血清谷丙转氨酶(ALT)、HBV-DNA和乙型肝炎e抗原(HBeAg)检测对患者进行分层以评估肝活检或抗病毒治疗的必要性，但认为对于ALT正常的CHB患者(除肝硬化、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒感染、肿瘤化疗等特殊情况外)，无论HBeAg状态和HBV-DNA水平如何，均不建议进行治疗和肝活检 [7] [9] [15] 。而近年来大量研究发现严重炎症的比例为4%~63%，显著纤维化的比例为9%~56%，肝硬化的比例不超过19%，这些研究结果表明在ALT保持正常的CHB患者中可能存在不同程度的中重度炎症或明显纤维化，甚至肝硬化 [16] [17] [18] [19] 。此前，我国一项荟萃分析的结果发现显著炎症或纤维化的合并比例分别为35%和30%，肝硬化合并比例为3%，而在年龄亚组分析中的结果显示，大于40岁患者整体呈现更高的纤维化及肝硬化比例，约有30%的初治慢性乙型肝炎患者出现ALT正常但有明显的肝组织学改变，甚至部分患者的结果提示肝硬化 [20] 。近期一项研究结果显示，尽管259名血清免疫耐受期患者在影像学上均未表现为晚期肝病，但在101例(38.9%)患者中观察到晚期纤维化(≥F3)，而由于ALT水平较低，36.3%受试者(n = 94)的炎症比中度级别更严重 [21] 。考虑组织学异常与长期风险相关，因此我国近期更新的指南采取了更积极的管理：对30岁以上的免疫耐受患者应进行肝活检甚至治疗，扩大了抗病毒治疗适应症，这些患者可以及时接受抗病毒治疗，或改善其长期预后 [10] 。

3. ALT持续正常的慢乙肝患者的组织学改变与多个因素相关

存在组织学改变的ALT持续正常的慢乙肝患者，其组织学改变的程度与多个因素相关，以HBeAg状态、病毒载量、年龄、ALT水平较为明显。在一项对HBeAg阴性、ALT水平正常的HBV感染者进行炎症分级和纤维化分期的研究中，约83.56%的患者(n = 61)存在明显肝纤维化或肝脏炎症(≥G2S2) [22] 。根据慢性HBV疾病自然进展的四个阶段，HBeAg阴性、ALT正常伴HBV-DNA阴性的CHB患者定义为“非活性载体期”，其血清HBV-DNA通常低于2000 IU/ml，一般无明显肝脏炎症 [9] 。然而国内一项慢性乙型肝炎患者的组织学疾病研究结果发现，在纳入非活性载体期(<2000 IU/mL)的患者中(n = 221)，27.1%为肝坏死(≥G2)，46.2%为肝纤维化(≥F2)，该研究表明即使HBV-DNA < 2000 IU/ml，仍可合并明显肝脏炎症或纤维化 [23] 。这一观点与另一项研究结论一致，该研究同样发现ALT持续正常的慢性乙型肝炎患者中约38.2%的非活跃携带者有明显的肝脏疾病，认为在非活性载体期的患者出现显著纤维化表现并不少见 [24] ，我国另一项研究发现，在分析HBeAg阴性的患者亚组中PNALT组明显纤维化的比例为30.9% [16] 。因此建议对于此类HBV感染后纤维化高风险人群，临床上应行肝活检或无创组织病理学评估，再根据其组织学特点确定需要进行抗病毒治疗的患者目标。

年龄和ALT水平也是影响患者显著组织学改变的因素，上述研究在进行亚组分析中提示，高正常ALT组(0.5~1 × ULN)中出现明显肝纤维化的比例明显高于低正常ALT组(≤0.5 × ULN) (61.0% vs 41.7%)，在年龄 < 40岁亚组和年龄 ≥ 40岁亚组中也有同样情况 [23] 。既往研究通过发现高正常的ALT患者有更显著的肝脏组织病理学，从而修正了ALT的ULN [25] 。既往一项慢性乙型肝炎患者的组织病理学研究结果发现，在高正常组CHB患者比低正常组(40.0% vs 16.6%)有更高的肝脏组织病理学患病率，预示着更高比例的高正常的患者可能有疾病进展的风险，年龄因素是PNALT患者重要组织病理学的独立预测因子，对于年龄 > 40岁的CHB患者，即使ALT正常也应考虑进行肝活检 [26] 。我国一项研究纳入了114例ALT正常CHB感染者，其中≥G2者占73.4%，中度纤维化以上(≥S2)者占75.4% (84例)，研究者进行了年龄、ALT水平亚组分析，结果提示年龄越大肝组织纤维化程度越高，同时ALT水平与肝组织炎症分级及纤维化分期相关，ALT水平越高，肝脏炎症及纤维化程度越高 [27] 。早前也有研究建议对所有ALT水平正常且病毒血症水平相对较低的患者开始治疗，其年龄不仅仅局限于40岁以上人群，还应包括20岁左右的患者 [28] 。综上所述，ALT水平、年龄、病毒载量、HBeAg状态都与肝脏明显的组织病理学变化之间存在相关性。

4. 小结

慢性乙型肝炎病毒感染的疾病谱和自然史是多样多变的，它们的范围从无活性载体状态到进行性慢性乙型肝炎(CHB)，然后可能发展为肝硬化和肝细胞癌(HCC)，然而在临床实践中，一些患者无法被归类到慢性HBV感染自然史划定的四期中，被认为处于“不确定期” [29] ，对于这些处于不确定期的患者，使用ALT作为启动抗病毒治疗的指征有一定的局限性，尽管现有指南更新了关于ALT正常的慢乙肝患者治疗启动指征，但仍有很大一部分治疗指征外的不确定期患者存在疾病进展风险，如根据我国最新指南 [10] ，对于<30岁的ALT正常CHB患者，每次随访间隔时间可为半年至一年，暂无明确启动抗病毒治疗指征，但近年来也有不少研究表明年龄 < 30岁ALT正常CHB人群也存在显著肝组织学异常，苏州的一项研究按年龄是否超过30岁为标准对PNALT患者数据进行二分类处理，该研究发现4.3%的受试者(n = 4)有明显的坏死炎症，4名PNALT患者(4.4%)有明显的纤维化表现 [18] 。另一项研究发现在ALT正常的情况下，HBeAg阳性的患者伴轻微的HBV-DNA负荷及HBeAg阴性的患者伴HBV-DNA ≥ 2000 iu/ml这两类处于不确定期的患者，其发生显著炎症(G ≥ 2)比例分别为47.6%及31.4%，发生显著纤维化(S ≥ 2)的比例分别为50%及46.5% [30] 。由此可见，并非所有处于免疫耐受期及非活性载体期的患者都不需要治疗，准确评价“真正的免疫耐受”及真正的“非活性载体”是决定治疗与否的关键，虽然血清ALT是反应肝损伤的敏感指标，但正常的ALT并不能排除肝脏无明显炎症，也不能预测疾病长期进展的风险，肝活检显示肝脏无明显的病理改变，这是诊断真正的“非活性载体”及免疫耐受期的必要标准。

同时，研究表明正常ALT的上限因区域而异，正常ALT的上限越高，可能会降低肝脏炎症活动的诊断准确性 [23] 。由中华医学会肝病学分会发布的慢乙肝抗病毒治疗专家共识(2022版)的更新，扩大了慢性HBV感染抗病毒治疗的适应症，特别是降低ALT治疗门槛(男性30 U/L，女性19 U/L)和年龄 > 30岁的要求 [31] 。该更新降低ALT的抗病毒治疗阈值，将显著增加需要治疗的患者比例，但其实质是可有效地筛查出已有明显肝组织学改变的慢乙肝患者。在扩大抗病毒治疗适应症的指导下，这些患者可以及时接受抗病毒治疗，可能改善其长期预后。

当然，ALT保持正常的CHB患者仍有一定比例存在显著肝组织学改变，产生这一结果的原因可能与目前尚无统一的ALT正常值上限标准有关。目前，不同国家和地区的血清ALT检测设备和试剂不同，正常范围的结果也不相同。ALT正常值范围的标准化亟待解决，而“个性化ALT参考水平”或许也是未来研究发展的新方向。

综上所述，慢性乙型肝炎病毒感染系由乙型肝炎病毒感染所引起，该病已逐渐成为影响全球健康问题的严重疾病之一。HBV诊断标准包含典型慢性肝病临床症状表现、实验室检测及影像学检查资料以及肝穿刺活检结果等指标，其中肝活检是确诊疾病、评估患者严重程度和指导治疗方案的重要依据，HBV传染性高低表现在血HBV-DNA水平。而在临床实践过程中，ALT水平常用于评估患者肝病活动性和肝功能损害程度，一般情况下ALT水平与肝脏炎症、纤维化程度呈正相关。然而，近期多项研究结果表明慢乙肝感染在ALT正常的HBV患者中仍可见肝脏炎症及肝纤维化表现。进一步研究发现ALT水平、年龄、病毒载量、HBeAg状态都与肝脏组织病理学变化之间存在相关性。随着基础、临床研究对HBV不断深入的探索，对于识别高危人群和筛选低危人群的方法将更加精准，更有利于为患者制定个体化的抗乙肝病毒治疗方案。

文章引用

刘宇行,胡 鹏. ALT持续正常的慢乙肝患者组织学特点及相关影响因素研究进展
Research Progress in Histological Features and Related Influencing Factors of Chronic Hepatitis B Patients with Persistent Normal ALT[J]. 临床医学进展, 2023, 13(05): 8702-8707. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.1351216

参考文献