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Advances in Clinical Medicine
Vol. 13  No. 06 ( 2023 ), Article ID: 68239 , 8 pages
10.12677/ACM.2023.1361471

甲状腺激素在乳腺癌诊断价值中的 研究

王丽珍1，李军1*，李思源2，王娅宁1，王童瑶1，田倩倩1

1石河子大学医学院第一附属医院内分泌代谢科，新疆 石河子

2石河子大学医学院，新疆 石河子

收稿日期：2023年5月28日；录用日期：2023年6月23日；发布日期：2023年6月30日

摘要

目的：探讨甲状腺激素在乳腺癌中的诊断价值，为乳腺癌的早期诊断及明确诊断提供依据。方法：纳入2019年9月至2021年9月就诊于我院的236例女性为研究对象，根据是否患乳腺癌分为乳癌组(116例)、对照组(120例)。收集两组患者年龄、身高、体重等一般资料。计算体质指数(body mass index, BMI) = 体重(kg)/身高(m2)。罗氏全自动生化分析仪检测胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)等肝肾功、血脂指标。电化学发光免疫测定法检测甲状腺功能指标。Spearman法分析TSH、FT3、FT4与乳腺癌最大直径及淋巴结转移的相关性。Logistic回归分析乳腺癌的影响因素。采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic, ROC)分析甲状腺激素在乳腺癌患者中的诊断价值。结果：乳癌组与对照组相比，年龄、BMI、WHR等基线资料比较差异无统计学意义[52 (49, 58) vs (53 ± 10)；25 (23, 27) vs 25 (22, 27)，0.90 (0.85, 0.95) vs 0.89 (0.82, 0.94)，均P > 0.05]。乳腺癌组TG、TC高于对照组[1.56 (1.10, 2.07) vs 1.18 (0.84, 1.40)；(4.80 ± 1.06) vs 4.27 (3.98, 4.6)，均P < 0.05]。乳癌组TSH高于对照组[3.26 (2.12, 6.51) vs 2.49 (1.77, 3.60), P < 0.05]，FT4低于对照组[(14.49 ± 3.39) vs (16.47 ± 2.54), P < 0.05]。乳腺癌分层比较，与I~II期相比、III~IV期TSH、FT3、FT4差异无统计学意义[3.09 (2.09, 6.33) vs 4.44 (2.23, 17.24)；4.53 (4.09, 4.96) vs (4.12 ± 1.08)；(14.61 ± 3.19) vs (13.80 ± 4.43)，均P > 0.05]。Spearman相关性分析显示，乳腺癌最大直径与TSH (r = 0.203, P = 0.029)呈正相关；淋巴结转移与TSH (r = 0.189, P = 0.042)呈正相关，与FT4 (r = −0.345, P = 0.000)负相关。Logistic回归结果显示，TC (OR: 2.031)、TG (OR: 2.318)、TSH (OR: 1.257)升高是乳腺癌发生的危险因素，FT4 (OR: 0.807)降低是乳腺癌的危险因素。FT4诊断乳腺癌的受试者工作特征曲线(ROC)显示，TSH诊断乳腺癌的AUC为0.642，截断值为4.055 mIU/L，敏感度为0.414，特异度为0.942；FT4诊断乳腺癌的AUC为0.691，截断值为15.475 pmmol/L，敏感度为0.647，特异度为0.675。结论：TSH升高、FT4降低是乳腺癌发生的危险因素。当TSH > 4.055 mIU/L时，为乳腺癌的明确诊断提供依据；当FT4 < 15.475 pmmol/L时，为乳腺癌的早期诊断提供依据。

关键词

甲状腺激素，乳腺癌，诊断价值

Study on the Diagnostic Value of Thyroid Hormone in Breast Cancer

Lizheng Wang1, Jun Li1*, Siyuan Li2, Yaning Wang1, Tongyao Wang1, Qianqian Tian1

1Department of Endocrinology and Metabolism, The First Affiliated Hospital of School of Medicine, Shihezi University, Shihezi Xinjiang

2School of Medicine, Shihezi University, Shihezi Xinjiang

Received: May 28th, 2023; accepted: Jun. 23rd, 2023; published: Jun. 30th, 2023

ABSTRACT

Objective: To explore the diagnostic value of thyroid hormone in breast cancer, and to provide basis for early diagnosis and definite diagnosis of breast cancer. Methods: 236 women in our hospital from September 2019 to September 2021 were included as the research objects. They were divided into the breast cancer group (116 cases) and the control group (120 cases) according to whether they had breast cancer or not. The age, height, weight and other general data of the two groups were collected. Calculate body mass index (BMI) = weight (kg)/height (m2). Roche automatic biochemical analyzer detects cholesterol (TC), triglyceride (TG) and other indexes of liver and kidney function and blood lipid. The indexes of thyroid function were detected by electrochemiluminescence immunoassay. Spearman method was used to analyze the correlation between TSH, FT3, FT4 and the maximum diameter and lymph node metastasis of breast cancer. Logistic regression was used to analyze the influencing factors of breast cancer. Receiver operating characteristic (ROC) was used to analyze the diagnostic value of thyroid hormone in patients with breast cancer. Results: There was no significant difference in baseline data such as age, BMI, and WHR between the breast cancer group and the control group [52 (49, 58) vs (53 ± 10); 25 (23, 27) vs 25 (22, 27), 0.90 (0.85, 0.95) vs 0.89 (0.82, 0.94), both P > 0.05]. The TG and TC of the breast cancer group were higher than those in the control group [1.56 (1.10, 2.07) vs 1.18 (0.84, 1.40); (4.80 ± 1.06) vs 4.27 (3.98, 4.6), all P < 0.05]. TSH in breast cancer group was higher than that in control group [3.26 (2.12, 6.51) vs 2.49 (1.77, 3.60), P < 0.05], and FT4 was lower than that in control group [(14.49 ± 3.39) vs (16.47 ± 2.54), P < 0.05]. There was no significant difference in TSH, FT3 and FT4 between stage I~II and stage III~IV breast cancer [3.09 (2.09, 6.33) vs 4.44 (2.23, 17.24); 4.53 (4.09, 4.96) vs (4.12 ± 1.08); (14.61 ± 3.19) vs (13.80 ± 4.43), both P > 0.05]. Spearman correlation analysis showed that the maximum diameter of breast cancer was positively correlated with TSH (r = 0.203, P = 0.029); Lymph node metastasis was positively correlated with TSH (r = 0.189, P = 0.042) and negatively correlated with FT4 (r = −0.345, P = 0.000). Logistic regression results showed that the increase of TC (OR: 2.031), TG (OR: 2.318) and TSH (OR: 1.257) was the risk factor of breast cancer, and the decrease of FT4 (OR: 0.807) was the risk factor of breast cancer. The receiver operating characteristic curve (ROC) of breast cancer diagnosed by FT4 showed that the AUC of breast cancer diagnosed by TSH was 0.642, the cut-off value was 4.055 mIU/L, the sensitivity was 0.414, and the specificity was 0.942; The AUC of FT4 in the diagnosis of breast cancer was 0.691, the cut-off value was 15.475 pmmol/l, the sensitivity was 0.647, and the specificity was 0.675. Conclusion: The increase of TSH and the decrease of FT4 are the risk factors of breast cancer. When TSH > 4.055 mIU/L, it provides a basis for the definite diagnosis of breast cancer; When FT4 < 15.475 pmmol/L, it can provide basis for early diagnosis of breast cancer.

Keywords:Thyroid Hormone, Mammary Cancer, Diagnostic Value

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

乳腺癌(Breast cancer) [1] 是女性中发病率最高、最常见的恶性肿瘤。中国 [2] 乳腺癌发病率增幅是世界平均水平的2倍，已经成为威胁中国女性健康的第一大恶性肿瘤，2020年我国女性乳腺癌死亡数为11.7万，居女性癌症首位 [3] 。甲状腺激素(thyroid hormones, TH) [4] 是机体生长代谢的重要内分泌激素，对乳腺的生长、发育、分化及功能均有影响，既往报道 [5] [6] 显示，TH有利于营养物的摄取与吸收，常对乳腺生长、发育有直接影响，而T3可诱导乳腺癌细胞从G期向S期转化。方媛 [1] 等人的Meta分析结果显示甲减和乳腺癌发生之间无明显相关性。张明、高丽英 [7] 等人认为甲状腺功能低下与乳腺癌有相互作用的分子基础，可能促进乳腺癌的发病或是预后不良因素。张义丹 [6] 等人也认为甲状腺激素与乳腺癌发生具有相关性，且甲状腺功能减退是乳腺癌的危险因素，同时Leila E Zyla [8] 等人在实验中发现甲状腺功能减退是预防乳腺癌的一个保护因素，甲状腺功能减退症在体内可延缓乳腺癌的发生。

甲状腺功能减退与乳腺癌发生的关系一直受到许多研究者的重视，以往的研究结果显示甲状腺功能减退是影响乳腺癌的重要因素之一，尽管文献中强调了甲状腺功能减退症和乳腺癌之间的关系，但由于不同研究获得的结果不同，该问题仍存在争议，而且促甲状腺激素(Serum thyroid stimulating hormone, TSH)、游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游离四碘甲腺原氨酸(free tetraiodothyronine, FT4)作为反映甲状腺功能的敏感指标 [9] ，对乳腺癌的诊断价值目前鲜有研究。基于此，本研究旨在探讨甲状腺激素在乳腺癌的诊断价值，分析甲状腺激素与乳腺癌发生的关系，为乳腺癌的早期诊断及明确诊断提供依据。

2. 资料与方法

2.1. 一般资料

纳入2019年9月至2021年9月就诊于我院的116例乳腺癌患者为乳癌组，同期行体检未患甲状腺及乳腺或其他严重疾病的健康女性120例为对照组。乳腺癌组所有研究对象均在我院接受乳腺癌手术治疗，术后均进行组织病理学检查确诊乳腺癌。纳入标准：1) 术前均行TSH、FT3、FT4检测的女性乳腺癌患者；2) 行手术或穿刺有病理结果；3) 术前均未接受过化疗、放疗及内分泌治疗；4) 临床资料完整。排除标准：1) 有任一项不满足纳入标准者；2) 妊娠期、哺乳期患者；3) 既往有乳腺癌病史或其他恶性肿瘤病史者；4) 合并严重感染，或合并心脏、肾脏等器官功能障碍的患者。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

2.2. 研究方法

纳入两组患者年龄、身高、体重、腰围、臀围等一般资料。计算体质指数(body mass index, BMI) = 体重(kg)/身高(m2)、腰臀比(waist-to-hip ratio, WHR)。空腹8 h以上，次日晨抽取肘静脉血4 ml。采用罗氏全自动生化分析仪(型号Modular DPP-H7600)检测胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)等肝肾功及血脂指标。电化学发光免疫测定法(electrochemiluminescence immunoassay, ECLIA)检测TSH、FT3、FT4等甲状腺功能指标，试剂盒来源于Roche公司。

2.3. 统计学方法

采用SPSS 23.0软件及Graphpad prism 9.1.0软件进行统计学分析及绘图。正态分布计量资料用(x ± s)表示，组间比较采用t检验；偏态分布计量资料用中位数(上、下四分位数)表示，组间比较采用U检验。Spearman法分析TSH、FT3、FT4与乳腺癌最大直径及淋巴结转移的相关性。Logistic回归分析乳腺癌的影响因素。以病理诊断乳腺癌为金标准，绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic, ROC)分析TSH、FT4在乳腺癌患者中的诊断价值。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

3. 结果

3.1. 乳腺癌组、对照组间基线资料的比较

乳癌组年龄、BMI、WHR等基线资料与对照组相比差异无统计学意义[52 (49, 58) vs (53 ± 10)；25 (23, 27) vs 25 (22, 27)，0.90 (0.85, 0.95) vs 0.89 (0.82, 0.94)，均P > 0.05，表1]，基线齐，具有可比性。

Table 1. Comparison of general data

表1. 一般资料的比较

3.2. 乳腺癌组、对照组间生化指标的比较

两组间比较，乳腺癌组TG、TC高于对照组[1.56 (1.10, 2.07) vs 1.18 (0.84, 1.40)；(4.80 ± 1.06) vs 4.27 (3.98, 4.6)，均P < 0.05，表2]。AST、ALT、CR差异无统计学意义(均P > 0.05，表2)。

Table 2. Comparison of biochemical indexes

表2. 生化指标的比较

3.3. 乳腺癌组、对照组间TSH、FT3、FT4的比较

两组间比较，乳癌组TSH高于对照组[3.26 (2.12, 6.51) vs 2.49 (1.77, 3.60)，P < 0.05，表3]，FT4低于对照组[(14.49 ± 3.39) vs (16.47 ± 2.54)，P < 0.05，表3]。

Table 3. Comparison of TSH, FT3 and FT4 between groups

表3. 组间TSH、FT3、FT4的比较

3.4. 不同乳腺癌分期TSH、FT3、FT4的比较

乳腺癌分层比较，与I~II期相比、III~IV期TSH、FT3、FT4差异无统计学意义[3.09 (2.09, 6.33) vs 4.44 (2.23, 17.24)；4.53 (4.09, 4.96) vs (4.12 ± 1.08)；(14.61 ± 3.19) vs (13.80 ± 4.43)，均P > 0.05，表4]。

Table 4. Comparison of TSH, FT3 and FT4 in phase I~II and III~IV

表4. I~II期、III~IV期TSH、FT3、FT4的比较

3.5. TSH、FT3、FT4与乳腺癌最大直径及淋巴结转移的Spearman相关性分析

Spearman相关性分析显示，乳腺癌最大直径与TSH (r = 0.203，P = 0.029，表5)呈正相关；淋巴结转移与TSH (r = 0.189，P = 0.042，表5)呈正相关，与FT4 (r = −0.345，P = 0.000，表5)呈负相关。

Table 5. Spearman correlation analysis of TSH, FT3 and FT4 with breast cancer diameter and lymph node metastasis

表5. TSH、FT3、FT4与乳腺癌直径及淋巴结转移的Spearman相关性分析

3.6. 乳腺癌影响因素的Logistic回归分析

以是否患乳腺癌为因变量，以年龄、BMI、AST、ALT、CR、TC、TG、TSH、FT3、FT4作为自变量，进行logistic回归，分析乳腺癌发生的影响因素。结果显示，TC (OR: 2.031)、TG (OR: 2.318)、TSH (OR: 1.257)升高是乳腺癌发生的危险因素，而FT4 (OR: 0.807)降低是乳腺癌发生的危险因素。见图1。

Figure 1. Logistic regression analysis of influencing factors of breast cancer

图1. 乳腺癌影响因素的Logistic回归分析

3.7. ROC曲线

ROC曲线显示，TSH诊断乳腺癌的曲线下面积(AUC)为0.642 (95%可信区间为0.570~0.714，P < 0.05)，截断值为4.055 mIU/L，敏感度为0.414，特异度为0.942；FT4诊断乳腺癌的曲线下面积(AUC)为0.691 (95%可信区间为0.624~0.759，P < 0.05)，截断值为15.475 pmmol/L，敏感度为0.647，特异度为0.675。见图2、图3。

Figure 2. ROC curve detected by FT4 alone

图2. FT4单独检测的ROC曲线

Figure 3. ROC curve detected by TSH alone

图3. TSH单独检测的ROC曲线

4. 讨论

既往有文献显示，我国女性乳腺癌的发病率和死亡率逐年上升 [10] ，患者生存质量下降，经济负担增加 [11] ，对乳腺癌早期诊断及明确诊断非常重要，应当引起重视。乳腺与甲状腺都属于内分泌器官，受下丘脑–垂体–腺体轴调节，两者之间关系十分密切 [12] 。

本研究发现乳腺癌组TSH、TG、TC均明显高于对照组(P < 0.05)，FT4明显低于对照组(P < 0.05)，FT3差异无统计学意义(P > 0.05)。乳癌组FT4低于对照组，而TSH高于对照组，可能与下丘脑–垂体–甲状腺轴负反馈相关 [13] 。单因素Logistic回归分析显示，TSH升高、FT4降低是乳腺癌的危险因素，张义丹 [6] 的研究显示，甲状腺激素可激活整合素家族细胞表面受体蛋白，使甲状腺素受体核表面磷酸化，从而激活甲状腺素受体所介导的MAPK通路，减少甲状腺素受体表面蛋白的表达，抑制癌细胞的生长；甲状腺激素可以提高TGF内p53基因的表达，促进癌细胞的凋亡；甲状腺激素可诱导癌细胞从G期向S期转化，同时诱使肿瘤病灶上皮细胞向间质细胞转化，从而降低癌细胞转移侵袭性。TSH可以上调肝脏3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的表达及减少3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的磷酸化，直接促进高胆固醇血症的发生 [14] 。TG升高是由于甲状腺功能减退症患者肝脏三酰甘油脂肪酶活性降低导致血浆中TG的去除率降低所致 [15] 。Hiroshi Arimura等人 [16] 的研究发现，分泌TSH的垂体腺瘤患者术前给予甲状腺素替代疗法可降低血液TSH水平，从而明显减小肿瘤大小，这与本研究结果类似，本研究发现乳腺癌最大直径与TSH呈正相关，但其分子机制仍是未来的挑战。既往甲状腺癌的研究 [17] 发现，淋巴结转移患者血清TSH高于没有淋巴结转移的患者(P < 0.05)，TSH可能参与甲状腺癌的进展，当患者TSH水平升高时，提示可能存在乳腺癌淋巴结转移，要及时完善淋巴结彩超等相关检查，同时要及时控制TSH水平，延缓乳腺癌进一步发展影响患者预后。而本研究结果显示，淋巴结转移与TSH呈正相关，与FT4呈负相关，且与I~II期相比，III~IV期TSH较高，FT4较低，但差异无统计学意义，猜测TSH、FT4可能参与了乳腺癌的发展，TSH水平升高、FT4水平降低提示乳腺癌患者预后不良，这是既往乳腺癌与甲状腺功能的研究中鲜有报道的。

采用ROC曲线分析各指标的敏感性和特异性综合评价：TSH诊断乳腺癌的AUC = 0.642，截断值为4.055 mIU/L，敏感度为0.414，特异度为0.942；FT4诊断乳腺癌的AUC = 0.691，截断值为15.475 pmmol/L，敏感度为0.647，特异度为0.675。TSH诊断乳腺癌的特异性较高，当TSH > 4.055 mIU/L时，TSH升高为乳腺癌的明确诊断提供依据。FT4的敏感性较高，当FT4 < 15.475 pmmol/L时，为乳腺癌的早期诊断提供依据。

乳腺癌是一种异质性疾病，有多种亚型，甲状腺轴在这些亚型中的病理生理学意义可能是多种多样的 [18] ，本研究的局限性在于未进一步研究甲状腺激素与乳腺癌各亚型之间的关系，未进一步甲状腺激素评估乳腺癌各亚型的敏感性与特异性，未来可进一步研究甲状腺功能对各种亚型的影响。

综上，当TSH > 4.055 mIU/L时，为乳腺癌的确定诊断提供依据，当FT4 < 15.475 pmmol/L时，提示进一步早期筛查乳腺癌。

基金项目

社会发展领域兵团科技攻关计划项目：内分泌性高血压MDT规范化诊疗方案再南疆的示范应用(2021AB031)；石河子大学成果转化技术推广项目(CGZH201911)；新疆兵团区域创新引导计划：基于远程互联网的代谢征的规范化诊治方案再南疆的示范应用(2018BB040)。

文章引用

王丽珍,李 军,李思源,王娅宁,王童瑶,田倩倩. 甲状腺激素在乳腺癌诊断价值中的研究
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    19. NOTES

    *通讯作者。

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