延安大学附属医院眼科学，陕西 延安

收稿日期：2023年2月21日；录用日期：2023年3月17日；发布日期：2023年3月24日

摘要

糖尿病视网膜病变(DR)是一种常见的眼底疾病，而糖尿病黄斑水肿(DME)是导致DR患者视力障碍的主要原因。目前，玻璃体注射抗血管内皮生长因子(VEGF)是糖尿病黄斑水肿的一线治疗方法，然而不同患者术后视功能差异很大。随着眼科检测技术的进步，人们对DME术后视力的预测因素有了更全面的认识。本文就DME患者术后影像相关生物标志物进行综述，以期更有效地监测、管理DME患者，为临床预后提供理论依据。

关键词

糖尿病黄斑水肿，糖尿病视网膜病变，生物标志物

Research Progress of Imaging Biomarkers in Diabetic Macular Edema

Juanjuan Zhang^*, Zhao Huo^#

Ophthalmology, Affiliated Hospital of Yan’an University, Yan’an Shaanxi

Received: Feb. 21^st, 2023; accepted: Mar. 17^th, 2023; published: Mar. 24^th, 2023

ABSTRACT

Diabetes retinopathy (DR) is a common fundus disease, and diabetic macular edema (DME) is the main cause of visual impairment in DR Patients. At present, vitreous injection of anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) is the first-line treatment for diabetic macular edema. However, postoperative visual function varies greatly among different patients. With advances in ophthalmic testing technology, the predictors of postoperative vision after DME have become more fully understood. This paper reviews the biomarkers related to postoperative imaging in patients with DME, in order to more effectively monitor and manage patients with DME and provide theoretical basis for clinical prognosis.

Keywords:Diabetic Macular Edema, Diabetic Retinopathy, Biomarker

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

糖尿病黄斑水肿是指黄斑区内毛细血管渗漏导致黄斑中心2个视盘直径的视网膜增厚。其临床类型按治疗效果可分为弥漫性黄斑水肿、局灶性黄斑水肿和黄斑缺血 [1]，按OCT特征可分为囊样黄斑水肿型、弥漫性黄斑水肿型及浆液性神经上皮脱离型 [2]。一项mate分析与系统回顾显示，全球DR的患病率为22.27%，而威胁视力的DR和临床意义上的糖尿病黄斑水肿的患病率分别为6.17%、4.07% [3]。我国DR患病率在一般人群和糖尿病人群中分别为1.7%、22.4%，且从在区域差异，农村30.4%高于城镇高(18.7%)，华北(27.7%)和东北(23.7%)最高 [4]。

DME的发病机制复杂，目前研究认为长期的高血糖可导致血视网膜屏障破坏，进而使血管内皮生长因子(Antie Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)和炎症因子上调，而二者的增加进一步破坏了血视网膜屏障，加重血管通透性和血管渗漏，导致DEM形成 [5] [6]。抗VEGF药物的诞生，使DME的治疗进入一个新时代。然而，有一部分患者治疗后效果并不想理。所以有必要了解影响视力预后的因素，以便灵活调正治疗方案，实现个体化治疗。目前研究发现光相干断层扫描(OCT)、光相干断层扫描血管成像(OCTA)和超广角眼底荧光素血管造影(FFA)等成像检查的相关参数与DME患者视力改善相关，可作为糖尿病黄斑水肿术后视力预测因素。本文就其临床研究新进展进行综述。

2. 光相干断层扫描(OCT)

光相干断层扫描(Optical Coherence Tomography, OCT)是视网膜形态学检查的重要方法，具有快速、简便、无创可重复性及高分辨率等成像特点。随着OCT成像技术的不断发展，相干断层扫描检查可清晰观察视网膜和脉络膜各层细微解剖结构，并对黄斑区各组织结构进行定性和定量分析。是对DME诊断、监测和治疗效果评价的主要检查手段。近年来有研究发现OCT参数与DME患者预后视力相关。

2.1. 玻璃体视网膜界面异常

玻璃体后皮质和视网膜内界膜同构成了玻璃体视网膜界面(VMI)，其完整的解剖结构对维持正常视功能具有重要的作用。玻璃体视网膜界面异常(VMIA)主要包括玻璃体黄斑牵拉综合征、玻璃体黄斑黏连和特发性视网膜前膜 [7]。既往研究认为VMI异常与视力障碍相关 [8] [9]。Alexei [10] 等发现玻璃体视网膜界异常可明显降低DME患者抗VEGE治疗效果，其中黄斑前膜、玻璃体牵拉和黏连与更差的视力相关。韩方媛 [11] 等研究结果表明，相比玻璃体视网膜界面正常者相比，VMIA的患者抗VEGF治疗后视力改善不理想，且重复多次抗VEGF药物玻璃体注射可能会影响VMI结构的改变。

2.2. 浆液性神经上皮脱离

浆液性神经上皮脱离(SRD)表现为黄斑区视网膜下积液，伴神经上皮层脱离。OCT表现为圆顶样隆起的高反射脱离视网膜和其下低反射积液。SRD的形成的机制尚未阐明，但血管的高渗透性在其发展和持续中有着至关重要的作用。徐心雨 [12] 等观察了不同OCT分型DME患者治疗效果比较，研究结果发现抗VEGF对3种类型DME均有效，且SRD型DME患者治疗效果较差，研究者在随访一年中发现SRD型DME有向其他类型DME转化的趋势。Stela [13] 等研究发现，与无SRD型DME相比，SRD型DME的患者预后视力欠佳。目前临床研究提示SRD的持续存在可能损害视功能，可以作为糖尿病黄斑水肿术后视力预测因素。

2.3. 高反射灶

高反射灶是指在OCT上表现为大小不等，边界清楚的散在高反射病灶，可分布于视网膜各层 [14]。有研究者提出高反射灶与小胶质细胞活迁移和化活有关。Hyungwoo等 [15] 发现在弥漫性DME患者中高反射灶的数量与CD14高度相关，提示高反射点与炎症反应相关。Yoo-Ri Chung [16] 发现高反射灶的存在，与血脂异常有关，尤其是高甘油三脂。而Masafumi和Deak等 [17] [18] 认为高反射灶是脂质和或蛋白沉积物，有可能是硬性渗出物的早期表现。因此，对于高反射灶是形成机制有待进一步研究。

Dinah [19] 等认为高反射灶是DME患者预后评估的重要预测因素，没有高反射灶的患眼预后视力更好。Edward [20] 等发现在DME患者高反射灶评分显著升高，是健康人群和非糖尿病视网膜患者的2.95和6.38倍，研究进一步发现玻璃体后脱离和年龄可能是高反射点评分增加的危险因素。目前研究显示抗VEGF和地塞米松玻璃体植入均对DME患者有效，而糖皮质激素在减少高反射灶数量方面更有优势 [21]。

2.4. 视网膜内层结构紊乱

视网膜内层结构紊乱(DRIL)是指正常内层视网膜解剖结构在OCT上难以分清。DRIL可能表明双节细胞、水平细胞、无长突细胞结构的紊乱和破坏，且可能暗示视觉信息传导通路的中断。Jennifer [22] 等在一项前瞻性研究中分析了120眼DME患者中央凹1 mm视网膜区域的OCT参数，研究发基线时DRIL范围越大，患眼基线视力越差，前4个月内DRIL增加与随访8个月时视力下降显著相关。Radha等 [23] 发现DRIL每增加100 μm，视力下降4.7个字母，在增值性糖尿病视网膜病和外界膜连续性破坏的DME患眼DRIL的发生几率增加，OR值分别为7.31和6.12。研究结果提示DRIL的存在与DR的严重程度显著相关，且导致DRIL发病的机制也可能是外界膜破坏的因素。在一项多中心回顾性研究中，Dinah [24] 等发现，地塞米松玻璃体植入可改善DRIL，对难治性DME同样有效，并且基线时无DRIL的患者随访12时视力改善更显著。

2.5. IS-OS完整性破坏

视锥细胞和视杆细胞在外界膜以外由内节和外节组成，内节主要包括肌样体带和椭圆体带，外节则为排列整体的盘膜组成。Anjali和李思颖等 [25] [26] 认为IS-OS完整性破坏与DME患者视力呈负相关。Jithin [27] 等发现DME患者视网膜敏感性下降与IS-OS的连续性破坏相关。戎芳等 [28] 在一项前瞻性研究中发现类似结果，研究者对56眼DME患者按是否伴有浆液性神经上皮脱离分组，观察中心凹500 μm光感受器的完整性，结果发现IS-OS形态与视力有显著的联系。目前临床研究表明IS-OS的缺失是导致光感受器功能障碍的表现，是DME患者视力预后的重要影响因素。

2.6. 外界膜完整性破坏

外界膜由Müller细胞和光感受器以及二者之间连接结构的黏连小带组成，在OCT上表现为一条非常纤细的高反射带，其主要作用是阻止大分子物质进入。临床研究发现更大外节膜的缺失与较差的视力相关 [29]。刁莉莉等 [30] 发现外界膜完整性是决定DME患者视力的重要因素，相比外界膜完整者，外界膜中断者预后视力更差。Somnath等 [31] 发现抗VEGF治疗后，DME患眼的外界膜缺损从治疗前的81.8%下降到9.1%，与视力改善相关，而且研究结果进一步发现外界膜恢复优先与椭圆体带。薛鹏程等 [32] 发现类似结果，雷珠单抗治疗后的DME患者，ELM完全缺失率由术前78.6%降至术后6个月的10.7%。目前临床研究表明外界膜的连续性破坏被视为预测DME患者视力预后差的重要物学标志物。

2.7. 视网膜内囊样积液

视网膜内囊样积液可见于视网膜内层和视网膜外层。一些研究者发现DME患者雷珠单抗治疗后，基线时视网膜内囊样间隙的数量和大的面积比预示着远期视力更差，并且是导致外界膜和椭圆体带缺失的主要因素 [33]。而另一些研究者发现外层视网膜内囊样积液的DME患者预后视力不佳，而视网膜内层内囊样积液对视力的影响不大 [26]。这可能是前者导致光感器损失有关。Bianca等 [34] 发现囊腔高度大于380 μm的DME患眼，具有较差的基线视力，虽然囊腔较小者比囊腔较大者视力获益明显，但随着时间的延长并未得到补偿。因此，在临床工作中对DME患者的早诊断、早治疗显得尤为重要。

3. 光相干断层扫描血管成像(OCTA)

OCTA是一种新型、无创的眼底血管检查方法，可逐层分析网膜和脉络膜血管，并且可量化不同视网膜层面的血管密度。不同于眼底血管造影，它不需要造影剂，可快速获取视网膜各层血管高分辨率图像。其不足主要是OCTA提供的是静态血管分布状态，无法动态观察血管渗漏情况。因此在临床检查是可能会出现一些干扰疾病判断的伪影。

Junyeop [35] 等在一项回顾性研究中对83例DME患者按抗VEGF治疗反应效果，分为应答组和不应答组，以及非DME组。研究者发现DME患者深层毛细血管(DCP)的损失更严重，主要表现为大量的微动脉瘤、较大中央凹无无血管区(FAZ)和下降的血流密度(DV)；与应答组相比较，不应答组深层毛细血管缺失更严重，而浅层毛细血管(SCP)缺失不明显。在一项横断面研究中，研究者比较了不同临床阶段的DEM患者OCTA参数和视力的关系。研究结果表明DME的严重程度可导致更多DCP和SCP减少，但DCP减少更明显，较大面积的FAZ是影响视力预后的危险因素 [36]。Eugenia等 [37] 发现基线时较大的FAZ面积、DV下降是DR进展的主要影响因素。Chia-Chiehd等 [38] 发现DME患者DCP的缺失与视力显著相关，在调整光感受器破坏和黄斑中心凹视网膜厚度后，这种关系依然存在。有研究者对DEM水肿消除后的视网膜血管进行分析。研究发现DME患者SCP和DCP的VD下降，FAZ面积增大，且与视力呈负关 [39]。尽管OCTA在可精准、详细评估视网膜各层血管状态，但伪影的存在依然给临床医师带来许多困扰。因此，有研究者对563眼糖尿病患者OCTA深层毛细血管进行分析，严格排除有伪影，图像质量不好的患者，最终纳入397眼。结果发现更大的FAZ面积、VD下降和分形尺寸(FD)与更严重的DR显著相关，并且研究结果发现无伪影DCP指标与眼轴、脉络膜厚度、年龄和BMI有关。所以作者强调必须考虑全身和眼部因素，以便对DR患者的DCP参数做出准确且有意义的解释 [40]。现有临床研究表明DCP相关指标，如微动脉瘤的数量、FAZ和DV可作为DME患者预后的评价指标。

4. 超广角眼底荧光素血管造影(FFA)

眼底血管造影是DME诊断的金标准，对视网膜血管疾病、视网膜静脉周围炎、脉络肿瘤等疾病的诊断、鉴别诊断及治疗效果评价具有重要意义。传统眼底血管造影一次探查视网膜的范围为30˚~50˚，而超宽场成像(UWFF)成像允许视网膜的可视化角度高达200˚ [41]，这对于检查视网膜早期病变和周边视网膜病变尤其重要。同时，眼底血管造影还可以检测出用OCT无法诊断的毛细血管无灌注和黄斑缺血区域。蒋婧文等 [42] 在一项横断面研究中发现，与无DEM眼相比，DME眼全视网膜、后极部及中周部缺血指数均明显升高。Bogumia等 [43] 发现无关注区面积与DR严重程度有关，经贝伐珠单抗治疗DME患者，全视网膜无灌注区均有减少。Fang等 [44] 在一项前瞻性研究中，比较40眼难治性DME患者无灌注区是否渗漏的情况。研究结果发现，无灌注区伴渗漏与DME的严重程度显著相关，并且无灌注区状态在眼底分布并不均一，无灌注区伴渗漏多见于中周部，而无灌注区伴渗漏多见于后部。与此相同的是范文英等 [45] 发现，DME患者视网膜血管床面积增加，无灌注区和血管指数在眼底分布不均匀，视网膜血管床面积增加与DME患者严重程度相关，但无灌注区和血管指数与DME患者严重程度无关。导致这些差异的原因可能与设计、样本量和统计方法不同等有关。因此需要前瞻性、多中心、长期研究来验证这些结果。

5. 总结

随着DR患病率的增加，DME的患病率也呈上升趋势，DME不仅影响患者视力、降低生活质量，而且反复发作给患者带来心理和经济的双重压力。目前研究表明DME预后视力与相关影像生物标志物相关，因此我们应重视影像学检查指标在DME随访、治疗效果评价中的价值，以便更好观察眼底形态特征与视力的关系，灵活调整治疗方案，实现更有效的监测和个体化治疗。

文章引用

张娟娟,霍 昭. 影像生物标志物在糖尿病黄斑水肿中的研究进展
Research Progress of Imaging Biomarkers in Diabetic Macular Edema[J]. 临床医学进展, 2023, 13(03): 4538-4544. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.133651

参考文献