¹济宁医学院临床医学院，山东 济宁

²济宁市第一人民医院神经外科，山东 济宁

收稿日期：2022年7月3日；录用日期：2022年7月29日；发布日期：2022年8月5日

摘要

烟雾病(Moyamoya Disease)是一种极为少见的进行性脑血管疾病，是以颈内动脉末端及其主要分支进行性狭窄为主要表现，日语中的“moyamoya”一词的意思是“一股朦胧的烟雾”，指的是脑血管造影中侧支血管的特征性外观像一团烟雾。颈内动脉终末的进行性狭窄和闭塞是烟雾病病理的主要特征，并伴有侧支血管的形成。尽管进行了广泛的研究，但MMD的发病机制尚不清楚。慢性炎症是各种疾病的病理特征；炎症反应通过增殖引起内膜血管平滑肌细胞增生和新生血管通过内皮细胞增殖导致管腔狭窄和侧支形成。本文就烟雾病的病理学和IL-1β、VEGF、TGF-β1等细胞因子等作一综述和总结。

关键词

烟雾病，病理学特征，脑血管疾病，IL-1β，VEGF，TGF-β1

Study on the Correlation between Moyamoya Disease and IL-1β, VEGF, TGF-β1 and Clinical Significance

Jiawei Zhong¹, Lei Feng^2*

¹School of Clinical Medicine, Jining Medical College, Jining Shandong

²Department of Neurosurgery, Jining First People’s Hospital, Jining Shandong

Received: Jul. 3^rd, 2022; accepted: Jul. 29^th, 2022; published: Aug. 5^th, 2022

ABSTRACT

Moyamoya disease is an extremely rare progressive cerebrovascular disease that is characterized by progressive stenosis of the terminal internal carotid artery and its major branches. The Japanese word “moyamoya” means “a hazy smoke”, referring to the characteristic appearance of the collateral vessels as a cloud of smoke on cerebral angiography. Progressive stenosis and occlusion of the end of the internal carotid artery are the main features of Moyamoya Disease pathology, along with the formation of collateral vessels. Despite extensive studies, the pathogenesis of MMD is unknown. Chronic inflammation is a pathological feature of various diseases. The inflammatory response causes endothelial vascular smooth muscle cell proliferation through proliferation and neovascularization through endothelial cell proliferation leading to luminal stenosis and collateral branch formation. This article provides a review and summary of the pathology of Moyamoya Disease and cytokines such as IL-1β, VEGF, and TGF-β1.

Keywords:Moyamoya Disease, Pathological Features, Cerebrovascular Disease, IL-1β, VEGF, TGF-β1

Copyright © 2022 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

烟雾病(Moyamoya Disease, MMD)是以颈内动脉远端或大脑中动脉近端的慢性、进行性狭窄或闭塞的一组脑血管病。由于通过脑血管造影后异常血管显影形似烟雾，所以两位发现该疾病的日本学者在1967年将其命名为Moyamoya病 [1] 。该疾病在东亚地区发病率最高，而欧美地区发病率较低 [2] [3] 。烟雾病常见于5岁和40岁左右的两个年龄分布高峰 [4] 。由于这种疾病极为罕见，迄今为止，烟雾病从头发展的机制尚未阐明 [5] 。最近的研究表明，免疫、炎症、遗传等可能是烟雾病的发病机制 [6] 。也有Cunxin Tan专家提出：烟雾病是主要是在胚胎和出生后时期由动脉发育异常引起的 [7] 。但已经出现了几个假说。烟雾病患者血清和脑脊液中炎症分子、细胞因子、趋化因子和生长因子水平升高的报道支持了血管生成异常与疾病发病机制有关的假设 [8] 。近来的研究表明烟雾病的特征是血管生成因子和促炎分子如血管内皮生长因子的表达增加，这可能部分解释了其病理性血管生成和自发性出血等临床表现 [3] 。血管生成相关因子包括内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growth factors, ECFC)和多种细胞因子，如碱性成纤维细胞生长因子(Basic fibroblast growth factor, bFGF)、肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor, HGF)、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)和转化生长因子β1 (Transforming growth factor-β1, TGF-β1)等被认为在烟雾病的发生和发展中发挥关键作用 [6] 。烟雾病患者的脑脊液和血清中均发现血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子β1 (TGFβ1)和肝细胞生长因子等血管生成因子表达增加 [8] 。起初人们觉得炎症和烟雾病之间并没有关系，但是近年来随着研究的进展，越来越多的结果显示炎症因子和烟雾病密切相关以及在烟雾病患者血浆 [9] 、硬脑膜 [10] 、脑脊液 [11] 及颞浅动脉等标本上发现多种细胞因子如白细胞介素-1 (Interleukin-1, IL-1)，血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)，转化生长因子β1 (Transforming growth factor-β1, TGF-β1)，粒细胞集落刺激因子(Granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)等的过度表达。表明部分细胞因子与烟雾病的发生发展之间的关联，更多的研究发现烟雾病的进展和免疫反应产生炎症造成动脉狭窄有着密不可分的关系。

2. 组织病理学特征

“烟雾病”血管表现为扩张的薄壁动脉，或新近血栓阻塞，或壁厚伴或不伴弹性变性或纤维化 [12] 。鉴于血管受累的特征，MMD的组织病理学多年来一直引起人们的兴趣。烟雾病的病理特征是闭塞的颈内动脉周围的异常血管网代偿性发展 [13] 。对烟雾病患者组织病理学研究表明，主要血管病变是纤维细胞内膜增厚、多层弹性层和少量脂质沉积造成的狭窄或闭塞 [14] 。Willis环(大脑动脉环)大血管通常表现为内膜纤维细胞增厚，血管平滑肌细胞过度增殖，内弹力层明显弯曲，中膜变薄，表现出不规则形状的管腔，内膜壁增厚或变薄，与异常血管结构的血管造影外观一致。狭窄变化通常影响颈内动脉(Internal carotid artery, ICA)，并且在疾病进展期间还影响大脑前动脉和大脑中动脉(Anterior cerebral artery, ACA和Middle cerebral artery, MCA)的近端分支，而后循环很少受累，即使出现受累情况，也主要是在疾病发展后期。据报道31例烟雾病例的动脉阻塞和狭窄部位主要位于ICA的末端部分、ACA和MCA的近端部分，他们认为反复壁内血栓形成造成的狭窄和闭塞是重要的 [15] 。动脉内微血栓对MMD发展的潜在影响一直是争论的焦点 [16] 。Yamashita 等人在1970~1979年间对临床诊断为烟雾病的22例患者进行了解剖研究并进行了尸检发现22名烟雾病患者中有16名存在血栓，认为这种病理发展主要原因是血栓成分，例如血小板和血浆成分，结论认为头颈部微动脉血栓与颅内动脉内膜增厚密切相关 [17] 。但是BMasuda等人发现6名烟雾病患者的尸检中有5名不存在微血栓，巨噬细胞和T细胞在血管非狭窄区域的浸润，他们认为微血栓可能是慢性炎症的结果 [16] 。烟雾病最显著的病理变化是内部弹性层的断裂和中膜平滑肌细胞的破坏和增殖。来自中膜的平滑肌细胞增生内膜，穿透破裂的弹性内层，引起管腔狭窄或闭塞 [18] [19] 。近期MRI研究也显示受累血管外径明显变窄，提示血管发生缩窄变化，内膜细胞的异常增生导致血管阻塞和血栓形成，随后的脑缺氧通过形成扩张和弯曲的穿孔动脉诱导侧枝 [8] 。烟雾病患者受损伤血管的组织病理学表现为纤维组织内膜偏心增厚，偶有脂质增生平滑肌细胞增生和管腔血栓形成可导致血管阻塞不可见炎性或动脉粥样硬化改变，但很少见肌层缺失的血管发育不全 [20] 。最终的组织病理学研究表明，狭窄或闭塞性病变的特征是内膜纤维细胞增厚 [21] 。

3. 烟雾病中IL-1β的表达

白细胞介素-1 (Interleukin-1, IL-1)是由一条多肤链构成的细胞因子，由活化的单核巨噬细胞产生，也可由血管平滑肌细胞产生，属于炎症刺激诱导的细胞因子，是细胞活性的多功能调节因子 [14] 。IL-1通过受到外来抗原或丝裂原刺激后进行合成和分泌，通过与IL-1受体结合后发挥作用。在促进B淋巴细胞和T淋巴细胞增殖和分化，增强炎症反应，组织修复中起了重要作用。主要可以分为IL-1α和IL-1β两种，IL-1α和IL-1β序列同源性不高，所以生物功能学上也存在一定差异，IL-1α主要在上皮细胞和内皮细胞和骨髓中表达。IL-1β主要由单核细胞和巨噬细胞产生。IL-1β主要在炎性损伤中进行表达，烟雾病患者血浆白细胞介素1β (IL-1β)浓度升高，可能与平滑肌细胞的动员、迁移和增殖有关，这有助于动脉闭塞病变的发展 [9] 。根据Wenxiu Han等人发现烟雾病患者血清中IL-1β、TNF-α和IL-12水平升高，这些证据强烈暗示炎症细胞因子的发生可能有助于烟雾病的发展 [22] 。Yamamoto等人对烟雾病患者的平滑肌细胞进行了研究，当细胞受到白介素1β (IL-1β)刺激时，烟雾病患者的动脉平滑肌细胞(Smooth muscle cells, SMCs)向培养基中释放的前列腺素E2 (Prostaglandin E2, PGE2)明显多于对照组SMCs。对COX-2进行检测得到同样的结果，表明烟雾SMCs对炎症刺激的反应是通过激活环氧化酶2 (Cyclooxygenase-2, COX-2)产生过量的PGE2，使血管通透性发生改变，物质更容易穿过血管，这些炎症介质为内膜的增生创造了条件，促进烟雾病的内膜增厚，导致血管狭窄及闭塞 [23] 。也有专家表示当血管受损并产生炎症时，会产生各种细胞因子和炎症因子会对血管内皮屏障产生破坏作用，而SMCs通过迁移和增殖能帮助血管内皮受损的地方进行迅速的修复 [24] 。当烟雾病患者受到IL-1β刺激后产生过量的COX-2和PGE2，促进烟雾病患者血管内膜增厚，导致血管狭窄及闭塞，这可能是烟雾病产生病理变化的主要原因。

4. 烟雾病中VEGF的表达

血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)是一种同源二聚体糖蛋白，即二聚体多肽，可结合肝素发挥功能。VEGF由多种细胞分泌，如巨噬细胞、视网膜的上皮细胞、癌细胞和内皮细胞等，但是血管内皮细胞是VEGF的优先靶细胞 [25] 。VEGF是内皮细胞特异性促有丝分裂原，诱导新生血管形成，通过VEGF与受体结合后，激活酪氨酸蛋白激酶，使底物基磷酸化，传递信息产生生物效应，从而诱导新生血管形成。VEGF是血管形成过程中特异的、关键的分子，促进血管通透性增加、血管内皮的迁移增殖、血管生成、并参与动脉生成 [26] 。VEGF可以诱导强烈的血管生成反应；促进血管细胞重新形成血管网络，在血管生成的每个阶段都能产生作用 [27] ，是功能最强的血管生长因子。一些研究表明，与正常对照组相比，烟雾病患者的血浆和硬脑膜VEGF水平均显著升高，表明VEGF在血管生成中起着重要作用 [6] 。Shima等人通过实验证实了缺血缺氧状态能诱导机休细胞生成VEGF和分泌增加，促进机体新生血管的生成 [28] 。Pichiul等检测了大鼠大脑中动脉(MCA)闭塞后VEGF的表达。在局灶性脑缺血30、60或120分钟后，通过原位杂交研究的VEGF mRNA表达在缺血边缘区增加。Western blot (免疫印迹)检测的VEGF蛋白表达在缺血24和48小时后也在该区域增加 [29] 。研究表明缺氧也被认为是产生VEGF的可能原因，当缺血脑组织发生损害时，细胞内VEGF的基因表达增强，从而产生大量的VEGF诱导损伤部位新生血管形成，进而参与脑组织的自动修复过程。Sakamoto等人的研究中，烟雾病患者脑膜细胞的总细胞数和VEGF的表达比对照组显著升高。VEGF表达增高以及脑膜细胞体积增大，可能与烟雾病硬脑膜血管生成增强有关。VEGF表达增加可增加血管细胞的迁移和增殖，诱导大量新生血管形成，这在烟雾病的间接搭桥手术后通常是明显的 [10] 。Blecharz-Lang等人发现在烟雾病血清处理的小鼠脑毛细血管内皮细胞，VEGF过度表达和自分泌，这也证明VEGF在烟雾病的发展中起了重要作用 [30] 。烟雾病中血浆VEGF水平的升高可能在血管祖细胞的聚集和侧支血管的形成中发挥作用，因为VEGF是侧支循环形成的基本生成因子 [9] 。证实在烟雾病患者的硬脑膜、外周血清和血浆中VEGF表达明显增加，血清中高浓度VEGF应可诱导新生血管的形成，也更容易形成侧支，这也是烟雾病侧支循环发展的重要条件，也证明VEGF对于烟雾病患者新生侧枝血管的形成有着重要的作用。

5. 烟雾病中TGF-β1的表达

转化生长因子β1 (Transforming growth factor-β1, TGF-β1)是生物体细胞分泌的一种参与生命活动的重要蛋白质，主要有TGF-β1，TGF-β2和TGF-β3三种亚型，这三种亚型具有相似的多肤结构，和人最密切相关的是TGF-β1 [31] 。TGF-β一般对调节细胞生长和分化，促进脑血管的生成、保护脑神经、修复损伤、调节免疫炎症，对保护脑组织有很大的帮助 [32] 。TGF-β1通过与TGF-β1受体结合后磷酸化，使Smads蛋白被激活，信号从细胞表面受体传导至细胞核将信号传至胞核，从而进一步促进细胞生长分化。陈捷等人发现 [33] 成年烟雾病患者血清TGF-β水平异常升高。TGF-β1是一种多功能25 kD蛋白，在调节细胞的生长和分化中具有重要作用，是结缔组织基因表达调节剂和强效的血管生成因子 [21] 。可引起内膜纤维细胞增厚和新生血管形成 [34] 。Hojo等人的报告显示TGF-β1在颞浅动脉(Superficial temporal artery, STAs)的平滑肌细胞(Smooth muscle cells, SMCs)和烟雾病患者外周血中浓度更高 [35] 。TGF-β1过度表达诱导的病理性血管生成和弹性蛋白合成被认为与血管内皮细胞的增殖有关。烟雾病与动脉粥样硬化内膜增厚和炎症改变所致动脉内膜增厚的不同，烟雾病主要是平滑肌细胞过度增生，导致颈内动脉狭窄引起烟雾病的发生，转化生长因子被认为可以引起平滑肌细胞增生，也可以理解为转化生长因子对烟雾病的发生发展起了促进作用。也有实验研究表明TGF-β1参与血管生长转化过程，可能对烟雾病的发展起了重要作用 [36] 。多项实验证明TGF-β1在烟雾病患者的血清及平滑肌细胞中高表达，间接证明该因子与烟雾病之间存在关联，但是其发生发展机制任不清楚。

6. 展望

从烟雾病的发现至今已过去几十年，许多专家学者也对该疾病进行大量的研究与实验，其中也取得了一些研究进展，但是过去数十年对其发病机制仍未明确。烟雾病病因相对复杂，重点在于颈内动脉及其分支血管进行性狭窄的病因不清楚，近年来研究方向逐渐向免疫、炎症、细胞因子与基因方面延伸。通过这些年进一步的研究，也有多项证据证明免疫反应性血管炎与烟雾病有密切关系，多种细胞因子之间相互影响造成的，这些细胞因子部分相关协同，部分相关拮抗。这些都可能是造成烟雾病发生发展的重要影像因素。如IL-1β、VEGF、TGF-β1等因子，己经在实验室中被证实在烟雾病患者中有显著性高表达。这些细胞因子引起血管免疫反应和炎症反应，进而促进平滑肌增殖和向内膜迁移，引起血管狭窄和闭塞，从而产生新生血管的形成及开放，可能是造成烟雾病的原因。希望以后会有更多实验验证这些细胞因子和烟雾病之间的关系。随着研究的进展，进一步在烟雾病的病因及治疗上取得新的突破。

文章引用

钟家伟,冯 雷. 烟雾病与IL-1β、VEGF、TGF-β1的相关性研究及临床意义
Study on the Correlation between Moyamoya Disease and IL-1β, VEGF, TGF-β1 and Clinical Significance[J]. 临床医学进展, 2022, 12(08): 7142-7148. https://doi.org/10.12677/ACM.2022.1281030

参考文献