ABSTRACT

Since the launch of aspirin, COX-2 inhibitors have further developed into mainstream drugs for anti-inflammatory, analgesic and rheumatic joint diseases. However, studies in recent years have found that COX-2 inhibitors can not only be applied in the field of anti-inflammatory, but also in the field of tumor prevention and treatment. This has been demonstrated in molecular biology and cell biology. COX-2 inhibitors have shown good tumor inhibition effects on both single and combined drug administration studies. In this paper, the expression of COX-2 gene, the mechanism of COX-2 inhibitor and its current application were reviewed.

Keywords:COX-2 Inhibitor, Cancer Treatment

COX-2抑制剂在肿瘤治疗领域的研究进展

王岩，王世玲，房子怡，郭晓莹，秦洁^*

山东理工大学生命科学学院，山东 淄博

收稿日期：2019年8月3日；录用日期：2019年8月16日；发布日期：2019年8月23日

摘 要

阿司匹林上市后，COX-2抑制剂进一步发展，成为消炎，镇痛和治疗风湿及类风湿性关节疾病的主流药物。然而，近些年研究发现，COX-2抑制剂不仅能应用于抗炎领域，也可以应用在肿瘤预防和治疗方面。这一点在分子生物学和细胞生物学的研究中也得到了证实。在单独给药和联合用药的研究中，COX-2抑制剂均表现出了良好的肿瘤抑制效果。本文关于COX-2基因的表达，COX-2抑制剂的作用机制和目前的应用的研究进程进行综述。

关键词 :COX-2抑制剂，肿瘤治疗

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1. 引言

COX-2抑制剂是特异性抑制环氧酶-2 (COX-2)的药物，大部分为非甾体类抗炎药物。如氯美昔布，罗非昔布。COX-2抑制剂含有一个刚性侧链，呈现出的分子结构大，进入其通道比较困难。花生四烯酸位于细胞膜中，在磷脂酶作用下从细胞膜释放，可经COX-1和COX-2两条路径转化为前列腺素，其中COX-2为诱导途径，在大多数细胞中几乎不表达，感到刺激后COX-2多表达促进白细胞趋化，诱发组织红肿，进而引起炎症；COX-1途径为结构途径，具有保护胃黏膜，维持肾血流量以及调节内环境稳定的作用 [1] 。因此COX-2特异性抑制剂相比较于无选择性的COX抑制剂可大大降低胃肠毒副作用。有些研究表明COX-2不仅在炎症部位诱导产生，并且在许多的肿瘤细胞中也高度表达 [2] [3] [4] [5] ，使得炎症部位转化为癌前微环境(PCM) [6] [7] 。

2. COX-2基因结构及表达

COX-2基因在lq25.2-q25.3位点，基本有10个外显子和9个内含子组成，长度约为8.3kb；在COX-2结构基因的上游有许多转录调控序列：其中包括SP-1位点3个，AP-2 (activator protein)位点、NF-κB (nuclear factor-kappa B)位点各2个，TATA box序列、CRE (cAMP responsive element)反应元件、Ets-1转录因子位点和C/EBP (CCAAT/enhancer binding protein)反应元件各1个 [8] 。肿瘤促进剂、抗原、AMPK、生长因子、NO、p53突变、COX-2启动子低甲基化 [9] 、NF-κB的过表达 [10] 均可引起COX-2表达量增加。COX-2基因编码一条3’端含有17个Shaw-Kamen序列长度为70 kDa或74 kDa的蛋白质。

3. COX-2抑制剂的作用机理

COX-2过多的表达与肿瘤之间的联系是多方面的，包括肿瘤的周期调控，凋亡抑制以及肿瘤血管的构成有关，见图1。因而，对COX-2的抑制可通过多方法实现肿瘤的预防和治疗，COX-2抑制剂在肿瘤医治的作用主要有以下几个方面。

3.1. 抑制肿瘤血管的形成

李晓光等研究发现在涎腺腺癌中COX-2的表达与iNOS和VEGF呈正相关性，见表1。因此推测他们可能存在关系，VEGF在肿瘤的血管生长中起着促进作用 [11] 。科学家们还发现大肠肿瘤、肝癌、口腔鳞癌、非小细胞肺癌、前列腺癌中COX-2过量表达均与血管内皮生长因子生成也存在密切关系 [12] [13] [14] [15] 。进一步研究表明，只有存在乙酰肝素酶时COX-2才能发挥其促进肿瘤血管生成的作用 [16] 。Nakao等对IL-1β的表达与肿瘤血管生成进行研究发现，IL-1β表达促进肿瘤血管的形成与COX-2有关，COX-2抑制剂对肿瘤血管的形成确实具有抑制作用 [17] 。在探究小鼠Lewis肺癌模型时，COX-2抑制剂塞来昔布减缓肿瘤的生长速度，同时发现被塞来昔布抑制的肿瘤组织中血管密度明显降低 [18] 。

图1. COX-2作用机理

表1. 63例涎腺腺癌组织 COX-2表达与VEGF、iNOS及MVD的关系

3.2. 细胞周期调控

当用转录生长因子-α处理癌细胞时，癌细胞COX-2出现过量表达，细胞出现有丝分裂现象，说明COX-2的表达与细胞周期调控相关 [19] 。张岭漪 [20] 等研究发现，COX-2抑制剂NS 398使HepG2细胞周期中的G0/G1期细胞比例增高，S期和G2M期细胞对比降低。有些COX-2抑制剂对细胞周期的阻挠作用并非是通过抑制COX-2实现的。由于COX-2抑制剂到达细胞周期调控所必要的量要高于抑制COX-2所必要的量。另外有些COX-2抑制能力强的COX-2抑制剂在抑制细胞周期转换方面却不一定起到同样强的效果。虽然对于COX-2抑制剂如何通过非抑制COX-2途径对细胞周期进行调控还不是特别明确，目前仅知道其应该与Akt或其上游的PDK-1有关。通过周期蛋白及周期抑制蛋白p17、p21的表达来调控周期变化。

3.3. 参与细胞凋亡

有研究发现当细胞COX-2表达过量时，通过Bcl-2表达增加，使得细胞凋亡受到阻碍，肿瘤细胞过度增殖 [21] 。张坚等用COX-2抑制剂SC-58125、塞来昔布与NS398分别作用于膀胱癌细胞T24时，三者均具有促凋亡的作用。但对Bcl-2的表达却没有显著的影响，说明COX-2抑制剂可能作用于Bcl-2下游的基因表达，也不排除COX-2抑制剂经非COX-2途径实现促凋亡作用的可能 [22] 。当用COX-2抑制剂塞来昔布和抗癌药物卡铂分别处理HeLa细胞，HeLa细胞有40.11%和21.8%的凋亡率，当二者联合用药时HeLa细胞的凋亡率为47.83%。在COX-2抑制剂作促使癌细胞凋亡时发现Par-4基因表达量也增加。因此判断COX-2抑制剂的促凋亡作用与Par-4会有关系 [23] 。

3.4. 抑制肿瘤的浸润和转移

当肿瘤细胞中COX-2的表达量增加时，肿瘤和浸润能力也相应程度的的增加。COX-2与可通过激活包括 MMP-2和MMP-9在内的MMPs家族，增加肿瘤侵袭和转移活性。COX-2也可以使基质金属蛋白酶的表达量增多，加快了肿瘤血管形成，从而增加其侵袭和转移活性 [24] 。当细胞过量表达CD44时，其浸润性加强，CD44的表达量增多，当降低COX-2的表达量时，CD44的表达量也会下降，肿瘤细胞的浸润性降低 [25] 。

3.5. 增强肿瘤细胞对常规治疗的敏感性

许多肿瘤细胞对射线都有较强的抵制作用。当COX-2表达时这种抵抗能力明显增强，这对肿瘤的放射治疗十分不利。刘方欣等利用克隆形成实验及流式细胞术检测不同剂量下尼美舒利处理的乳腺癌细胞对射线的增敏作用，发现不同浓度的尼美舒利均具有放射增敏作用且与其浓度呈相关性关系 [26] 。COX-2抑制剂的放射增敏的机理还不明确，其具体过程应当是多方面的。COX-2能够将花生四烯酸转变为PGE2，研究发现PGE2及许多其他PGs具有放射抵抗作用。另外，值得一提的是COX-2不会增加正常细胞的敏感性甚至还表现出了对射线的保护作用。

刘学军等对老年胃癌细胞与其他胃癌细胞相比具有更高的抗药性，同时也发现老年胃癌细胞的COX-2的表达量也高于其他肿瘤细胞，因此推测癌细胞的抗药性可能与COX-2有关 [27] 。于建平等人对于siRNA沉默转化生长因子β激活激酶(TAK1)基因，发现胃癌细胞BGC823对药物敏感性提高，与此同时COX-2的表达也明显降低，因此推测TAK1通过下调COX-2表达量以增强BGC823对药物敏感性 [28] 。张玲等人研究在不同浓度的尼美舒利作用下人乳腺癌细胞对化疗药物丝裂霉素的敏感性，发现尼美舒利可大大增强癌细胞对丝裂霉素的敏感性，这种作用与尼美舒利存在剂量依赖性 [29] 。

4. COX-2抑制剂的应用

COX-2抑制剂可与传统抗癌药物和放射治疗联合以增强肿瘤抑制强度。刘江伟等用塞来昔布联合顺铂可提高癌细胞的凋亡诱导作用 [30] 。但也有研究指出当塞来昔布和顺铂联合使用治疗食道管癌时，塞来昔布可降低顺铂的细胞毒性，以至于联合用药的临床药效没有得到大幅度的提升。COX-2抑制剂也具有预防肿瘤的作用，防止肿瘤切除后复发 [31] 能力。目前在生物疗法中较为常用的有白介素干预。当用浓度不同的白介素-1β (IL-1β)对人肺腺癌细胞株A549细胞处理，具有不同程度的抑制COX-2的表达量，且抑制程度与IL-1β的浓度呈正相关 [32] 。除此之外，生物疗法还有反义RNA以及RNAi技术等。

5. 结语

如今，相比较于开发新的抗癌药物，COX-2抑制剂这一传统抗炎药物已在抗癌领域展现出了巨大的潜力。人们在对COX-2抑制剂的抗炎活性研究和临床应用过程中收集到大量关于其结构、作用机理以及不良反应的相关数据，这些数据在今后的抗癌研究中均可作为参照。COX-2抑制剂的发展也存在许多问题，COX-2抑制剂可增加严重心血管事件发生风险，1999年上市的罗非昔布(万络)因其增加心血管疾病的发病率而被迫在2004年撤市。虽然FDA在调查后允许其他COX-2抑制剂继续使用，但许多研究证明其他COX-2抑制剂也可提高严重心脑血管事件发生的概率 [32] 。使用抗癌药物的患者主要为中老年人，而这一群体往往也伴随着心脑血管疾病，这在以后抗癌应用中将会大大影响到COX-2抑制剂的使用范围。除此之外，目前关于COX-2抑制剂抗肿瘤的具体机理还不是特别明确，尤其是COX-2抑制剂经非COX-2途径抑制肿瘤机理的研究成果非常有限。同时，COX-2抑制剂抑制肿瘤不同的途径之间的复杂作用关系也存在许多未知。

文章引用

王 岩,王世玲,房子怡,郭晓莹,秦 洁. COX-2抑制剂在肿瘤治疗领域的研究进展
Research Progress of COX-2 Inhibitors in the Field of Tumor Therapy[J]. 药物化学, 2019, 07(03): 45-50. https://doi.org/10.12677/HJMCe.2019.73008

参考文献