¹华中科技大学同济医学院附属协和医院急诊科，湖北 武汉

²华中科技大学同济医学院附属协和医院呼吸与危重症医学科，湖北 武汉

收稿日期：2023年2月27日；录用日期：2023年3月23日；发布日期：2023年3月31日

摘要

目的：本研究通过分析常规体检人群中临床检查结果，旨在评估中性粒细胞–淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)在中国成年人中的分布及其与之相关的影响因素。方法：我们分析了2020年12月至2021年6月在武汉协和医院进行全面健康体检的1463名成年人的临床检查结果，其中，1120人的检查结果被纳入最终的研究分析中。临床检查结果包括实验室检验结果(如血常规、肝功能和肾功能)、体格检查结果(如脉率和血压)以及个人信息(如年龄、身高、体重和体重指数(BMI))。由于数据的非正态性，我们在分析前对所有连续变量进行了标准正态转换(零均值正态化)。独立样本t检验或单因素方差分析用以确定不同组间差异。Pearson相关系数被用来评估正态转换后的变量之间的相关性。用逐步线性回归分析评估NLR的独立影响因素。P < 0.05被认为有统计学意义。结果：NLR的中位数为1.636 (95%医学参考值范围：0.808~3.277)。NLR与年龄(r = 0.151, p < 0.001)、脉率(r = 0.088, p < 0.05)、碱性磷酸酶(ALP, r = 0.085, p < 0.05)、BMI (r = 0.073, p < 0.05)、收缩压(systolic pressure, SP, r = 0.066, p < 0.05)之间存在正相关性，NLR与总蛋白(total protein, TP)呈负相关关系(r = −0.069, p < 0.05)。年龄、脉率、TP和ALP是NLR的独立影响因素。在不同性别之间没有观察到NLR值的统计学差异。结论：年龄、脉率、ALP、血压、BMI和TP与NLR独立相关，其中年龄、脉率、TP和ALP是NLR的独立影响因素。性别不是影响NLR的因素。因此，在临床实践中当我们使用NLR作为炎症的标志物评估炎症时，应将更多相关因素纳入考虑当中，而不是单一的数值。

关键词

中性粒细胞–淋巴细胞比值，炎症标志物，中国成年人

Distribution of Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio (NLR) and Its Influenced Factors in Chinese Adults

Ruijie Niu¹, Aysha Mussa Aboud Jumbe¹, Zhenghao Hu¹, Xiaorong Wang^2*, Jinnong Zhang^1*

¹Department of Emergency Medicine, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan Hubei

²Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan Hubei

Received: Feb. 27^th, 2023; accepted: Mar. 23^rd, 2023; published: Mar. 31^st, 2023

ABSTRACT

Objective: This study aimed to assess the value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) and its affecting factors in Chinese adults by analyzing clinical results in a routine physical examination population. Methods: We analyzed the clinical examination data of 1463 adults who took a comprehensive physical examination in Wuhan Union Hospital from December 2020 to June 2021, and 1120 remained in the final analysis. Clinical data included laboratory records (e.g., blood routine, hepatic and renal functions), physical examination results (e.g., pulse rate and blood pressure), and personal demographic information (e.g., age, height, weight, and body mass index (BMI)). A standard normal transformation (zero-mean normalization) was applied to all continuous variables before our analyses due to non-normality. The independent sample t-test or one-way ANOVA was performed to determine the difference between groups. Pearson correlation coefficients were used to assess the association between variables after normal transformation. Stepwise linear regression analysis was conducted to evaluate the independent determinants of NLR. Statistical significance was set at p-value < 0.05. Results: The median NLR is 1.636 (95% medical reference range: 0.808~3.277). There were positive associations between NLR and age (r = 0.151, p < 0.001), pulse rate (r = 0.088, p < 0.05), alkaline phosphatase (ALP, r = 0.085, p < 0.05), BMI (r = 0.073, p < 0.05), systolic pressure (SP, r = 0.066, p < 0.05). NLR was negatively correlated with total protein (TP, r = −0.069, p < 0.05). No statistical difference was observed in NLR value between genders. Age, pulse rate, TP, and ALP were the independent determinants of NLR. Conclusions: Age, pulse rate, ALP, blood pressure, BMI and TP were independently associated with NLR, of which age, pulse rate, TP, and ALP were the independent determinants of NLR. Therefore, additional relevant factors should be considered when evaluating inflammation with NLR as a marker of inflammation in clinical practice rather than a single value.

Keywords:Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, Inflammatory Marker, Chinese Adults

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

全身炎症反应在各种疾病的发生和发展中的作用是至关重要的，包括炎症反应参与肿瘤微环境的形成 [1] [2] 和由于动脉粥样硬化斑块的形成、破裂或血栓形成而导致的冠心病和心肌梗塞风险的增加 [3] [4] ，而动脉粥样硬化斑块的形成、破裂或血栓形成起因于炎症反应 [5] [6] 。全身炎症反应也与自身免疫性疾病 [7] [8] 和精神疾病 [9] 相关。全身炎症反应的主要特征是白细胞和血浆蛋白募集到炎症位点、细胞内促炎因子和抗炎因子的表达失衡以及以淋巴细胞为代表的免疫细胞的改变 [10] 。

作为一种新型的炎症标志物，中性粒细胞–淋巴细胞比值(Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, NLR)，是指外周血中性粒细胞与淋巴细胞绝对值的比值。最近它引起了许多人的研究兴趣，因为它被发现与许多慢性病的发病率 [11] [12] 、晚期疾病的死亡率以及多种恶性肿瘤(如肺癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌)的不良预后相关 [13] [14] 。此外，其简易和廉价的测量优势是其被广泛评估的另一个原因。

因此，本研究的目的是获得中国成年人中NLR的分布情况及其影响因素，为NLR作为炎症标志物评估炎症反应提供一个基础范围，从而使我们在临床上的诊断和治疗更加规范和完善。

2. 方法

2.1. 研究人群

我们连续性收集了自2020年12月至2021年6月到武汉协和医院体检中心进行全面健康体检的1463名无症状成年人的常规体检数据，其中1120人被纳入最终分析。纳入标准：1) 年龄 > 18周岁；2) 无明显临床症状；3) 白细胞计数正常(3.5~9.5 × 10⁹/L)；4) 体温 < 37.3℃。排除标准：a) 年龄 ≤ 18岁；b) 有明显的临床症状；c) 白细胞计数或体温异常；d) 拒绝参与研究；e) 数据不完整或缺失。图1描述本研究的流程图。

图1. 流程图

2.2. NLR和其他变量：实验室方法

我们测量了研究对象的生命体征如血压、脉率和体温，并收集了他们的血常规，以及肝肾功能等生化标志物结果，还记录了其个人信息，如年龄、性别、身高、体重以及当前和既往病史。

每个人采集的静脉血用EDTA-K2抗凝，并在2小时内进行检测。根据血细胞五分类的原则，并严格按照贝克曼库尔特全自动血细胞分析仪和相关试剂的说明进行血细胞计数。NLR的计算方法是外周血中性粒细胞计数和淋巴细胞计数的绝对比值。血压采用全自动血压仪测量，研究对象的体重和身高采用超声波BMI秤测量，体温则采用水银温度计于腋下测量5分钟。

2.3. 统计分析

所有的统计分析都是在IBM SPSS软件上进行的。由于Shapiro-Wilk检验显示所有连续变量呈偏态分布(p < 0.05)，因此在我们的分析之前，对它们进行了标准的正态转换(零均值正态化)。正态转换后的连续性数据用均值和标准差表示，而原始的连续性数据用中位数、第一四分位数(Q1)、第三四分位数(Q3)和95%医学参考范围表示，分类数据以百分比的形式呈现，组间的比较用独立样本t检验或单因素方差分析(ANOVA)与事后多重比较来评估，用皮尔逊相关系数来确定正态转换后相关变量之间的关联，进行逐步线性回归分析以评估NLR的独立影响因素，模型中的多重共线性由容忍度或方差膨胀因子(VIF)来估计，采用Cook距离值来评估变量有无异常值。显著统计学意义被设定为p值 < 0.05。

3. 结果

3.1. 人口特征

我们共纳入1120名研究对象进行分析，其中男性886人(79.1%)，女性234人(20.9%)。NLR中位数为1.636 (95%医学参考值范围：0.808~3.277)。各变量的描述性统计结果见表1。

表1. 各变量的描述性统计结果

注：Q1：第一四分位数；Q3：第三四分位数。NLR：中性粒细胞–淋巴细胞比值，BMI：体重指数，SP：收缩压，DP：舒张压，ALP：碱性磷酸酶，TP：总蛋白，HB：血红蛋白，PLT：血小板计数，ALT：丙氨酸转氨酶，AST：天冬氨酸转氨酸，TB：总胆红素，DB：直接胆红素，BUN：血液尿素氮。

3.2. 主要结果

对于所有研究对象，我们首先发现NLR与年龄之间存在正相关关系(r = 0.151, p < 0.001) (图2)；其次，再根据年龄将研究对象进一步分为四组：<30岁，30~44岁，45~59岁，以及≥60岁(表2)，采用单因素方差分析——Welch方差分析法，判断不同年龄组的NLR是否存在差异，结果显示，不同年龄组间的NLR差异具有统计学意义(Welch F = 8.351, p < 0.001) (图3)，在不同年龄组之间的事后多重比较中发现，年龄组 < 30岁分别与30~44岁(p = 0.019, 95% CI: −0.412, −0.025)、45~59组(p < 0.001, 95% CI: −0.558, −0.148)和≥60组(p = 0.002, 95% CI: −0.792, −0.138)有显著差异。

表2. 按年龄分层的NLR的统计描述

注：^*数据以中位数和四分位数(Q1, Q3)表示。Q1：第一个四分位数；Q3：第三个四分位数。

图2. NLR分别与年龄、脉率、ALP、BMI、SP和TP的散点图

图3. NLR在年龄分组和BMI分组中的分布差异

在NLR与脉率(r = 0.088, p < 0.05)、碱性磷酸酶(ALP, r = 0.085, p < 0.05)、体重指数(BMI, r = 0.073, P < 0.05)、收缩压(SP, r = 0.066, p < 0.05)和总蛋白(TP, r = −0.069, p < 0.05)之间也发现类似的关联(图2)。此外，通过单因素方差分析我们也发现BMI分组(<18.5; 18.5~25.0; 25.0~30.0; ≥30.0)之间的NLR存在显著差异(F = 2.726, p = 0.043) (图3)，但在收缩压分组(<120; 120~139; 140~159; ≥160)中，单因素方差分析显示差异无统计学意义(F = 1.797, p = 0.146)，然而，事后多重比较显示，无论是BMI分组还是收缩压分组，均未发现两组之间有统计学差异。我们的研究结果还显示，年龄与收缩压(r = 0.287, p < 0.001)、BMI (r = 0.215, p < 0.001)、舒张压(DP, r = 0.146, p < 0.001)、ALP (r = 0.106, p < 0.001)、脉率(r = −0.199, pP < 0.001)和TP (r = −0.174, p < 0.001)之间存在相关性(图4)。

图4. 年龄分别与SP、BMI、DP、ALP、脉率和TP的散点图

在评估性别是否影响NLR值时，我们采用独立样本t检验，结果显示，男性和女性之间的NLR的差异没有显著统计学意义(p = 0.473, 95% CI [−0.197, 0.091])，这表明性别不是NLR的影响因素。

我们以NLR为因变量，将经过标准正态转换后的年龄、BMI、脉率、收缩压、舒张压、碱性磷酸酶和总蛋白设为自变量，进行逐步线性回归分析，结果显示VIF < 10，Cook距离值 < 1，表明变量间没有多重共线性和异常值。线性回归模型具有统计学意义(F = 13.526, p < 0.001)。年龄、脉率、TP和ALP是最终纳入回归方程中的独立相关变量，对NLR有统计学上的显著影响(表3)。

表3. NLR的逐步线性回归分析

注：^*纳入分析的自变量为经过正态转换后的年龄、BMI、脉率、收缩压、舒张压、ALP和总蛋白。因变量是经过正态转换后的NLR。NLR：中性粒细胞–淋巴细胞比值，TP：总蛋白，ALP：碱性磷酸酶，BMI：体重指数。

4. 讨论

近年来由于对于炎症因子的研究逐渐增多，NLR也被报道是心血管疾病的独立预测因子、肿瘤的预后标志物和危重病人死亡率的预测因子 [6] [13] 。基于大多数关于NLR的研究是在疾病状态下进行的，因此在本研究中，我们计算了NLR的在中国成年人中NLR值，并评估了其相关影响因素。我们发现年龄、脉搏、ALP、BMI、收缩压和TP是NLR的相关因素，而性别却并不影响NLR值。此外，我们首次发现年龄、脉率、TP和ALP是NLR的独立影响因素。

我们的结果表明，NLR与年龄之间呈正相关，这与以往的研究结果相一致，可能是由于随着年龄的增长而出现的一些改变 [15] [16] 。众所周知，随着年龄的增长，骨髓的造血功能减弱、胸腺退化、端粒酶活性的负调控和端粒的长度缩短 [17] ，这些都共同促成了淋巴细胞产量的下降 [18] [19] ，而中性粒细胞的绝对值逐渐增加 [20] 。除此之外，外周血循环中的成熟中性粒细胞在特定条件下能够抑制某些淋巴细胞的增殖 [21] 。这些发现也有助于我们解释为什么感染、恶性肿瘤和慢性疾病在老年人中比在年轻人中发生更为频繁。

炎症在高血压发病机制中起着至关重要的作用，这在以前的研究中已经得到证实 [22] [23] 。以中性粒细胞为主的炎症被证明是高血压的危险因素之一 [24] ，中性粒细胞及其分泌的炎症介质，如蛋白水解酶、炎症因子和各种活性氧类(ROS)，共同参与了平滑肌细胞的增殖、血管内皮细胞的损伤和功能障碍以及血管的重塑，并最终导致了高血压的发生 [25] [26] 。而免疫系统通过淋巴细胞自身(如细胞毒性T细胞CTL、γδT细胞和B细胞)、促炎症细胞因子和趋化因子(如IL-17、TNF和IFNγ)、淋巴细胞释放的抗体(如血管紧张素II相关抗体、IgG等)、激活的炎症体和补体(C3、C5)、树突状细胞和吞噬细胞 [27] [28] 来调节心输出量、血管功能、交感神经兴奋性以及对肾脏钠离子的重吸收和容量的处理，继而参与血压的调节。此外，Siedlinski M等人 [29] 发现淋巴细胞与血压水平存在潜在因果关系，而中性粒细胞计数与血压存在反向因果关系，即血压升高影响中性粒细胞计数。这些证据均表明了白细胞和高血压之间存在复杂的关系，我们认为可能是包括淋巴细胞在内的炎症机制影响血压，导致血压的升高，但是血压升高影响血管内皮细胞的功能，继而通过其释放的炎症因子等引起炎症反应增强，导致中性粒细胞计数的升高，而炎症反应增强又反过来促进高血压，以此形成恶性循环，从而导致高血压的发生。

在我们的研究中，我们观察到NLR和脉率之间存在正相关关系。已经证实，自主神经参与了心血管系统的许多机制，包括心率的调节 [30] ，静息心率升高是以交感神经激活和迷走神经抑制为特征的自主神经功能紊乱的相对标志 [31] [32] 。较高的心率已被广泛证明是心血管和非心血管疾病发病率和死亡率的独立预测因素和不良风险因素 [33] [34] [35] 。自主神经活动和炎症过程之间存在着一种重要的双向关系 [31] [35] [36] [37] 。当炎症发生时，产生的炎症细胞因子通过增强交感神经活性直接或间接地增加心率，而自主神经也可以通过胆碱能抗炎等机制抑制炎症 [38] [39] [40] 。这一证据表明，自律神经的失衡与循环中较高的炎症水平有关。先前的研究也表明，升高的心率与白细胞、中性粒细胞和炎症介质等有关 [31] [41] [42] 。我们的研究再次证实了心率和炎症之间的相互作用，同时也为将来自主神经功能和炎症过程的研究提供了更多一些的证据。

肥胖被认为是一种低强度的慢性炎症状态，因为脂肪组织功能障碍、脂肪毒性、释放的促炎症因子和肥胖引起的氧化应激 [43] 。我们的结果显示，NLR与BMI之间呈正相关，这一结果与以前的报告一致，即中性粒细胞计数与BMI呈正相关，而淋巴细胞计数与BMI呈负相关 [44] [45] ，对超重青少年进行运动和饮食干预可以改善NLR [45] 。另外，我们也发现了NLR和ALP之间的正相关关系，这与NLR升高的恶性肿瘤患者中ALP升高的报告相一致 [46] 。我们的推测是，升高的NLR是导致包括肝脏在内的多个器官损伤的全身性炎症反应的结果，而肝脏的这种损伤直接表现为ALP的升高和蛋白质的合成障碍。除此之外，在系统性炎症期间，蛋白质的消耗也会增加，最终导致总蛋白质的减少。

5. 总结

本研究提出的结果验证并扩展了以前的报告。然而，本研究仍有一些局限性应予考虑。这是一个单中心研究，它没有涵盖真实的临床情况，如各种种族和不同地域的居民。我们只分析了NLR作为炎症的标志物，而其他标志物如C反应蛋白、血小板–淋巴细胞比值、淋巴细胞–单核细胞比值没有被评估。由于女性人数较少，我们的结果可能有偏差，所以应谨慎对待本研究的结果，但是，值得注意的是，我们的结果表明不同性别之间的NLR没有明显差异。我们强调，为了在临床上更好地应用NLR，需要在这个领域继续进行更多的探索。

总之，在中国成年人中，NLR的中位数为1.636 (95%医学参考值范围：0.808~3.277)，它与年龄、脉率、ALP、血压、BMI和TP独立相关，性别不是影响NLR的因素。这将有助于我们在临床实践中应用NLR评估炎症反应时，做出更加规范和个性化的诊断和治疗方案。

致谢

我们感谢协和医院体检中心主任徐三平教授允许我们评估患者的体检数据；我们也感谢刘潺湲给予我们的协助和支持。

声明

本研究得到了华中科技大学同济医学院伦理委员会的批准([2021]伦审字(S076)号)。由于我们的数据是基于常规的临床检查结果，而且数据分析是匿名的，因此本研究放弃了知情同意。

利益冲突声明

所有作者声明无利益冲突。

文章引用

牛蕊杰,Aysha Mussa Aboud Jumbe,胡郑浩,王小溶,张劲农. 中性粒细胞–淋巴细胞比值在中国成年人中的分布及其影响因素
Distribution of Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio (NLR) and Its Influenced Factors in Chinese Adults[J]. 临床医学进展, 2023, 13(03): 4984-4994. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.133710

参考文献