¹山东大学齐鲁医学院，山东 济南

²山东大学齐鲁医院，山东 济南

收稿日期：2023年1月8日；录用日期：2023年2月1日；发布日期：2023年2月8日

摘要

H型高血压是指伴有血浆同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)升高(血浆Hcy ≥ 10 μmol/L)的高血压，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是指由于自身上气道出现了反复塌陷，从而导致睡眠呼吸暂停、高碳酸血症、间歇性缺氧及睡眠结构紊乱等一系列病理生理改变。H型高血压与OSAHS均和多种心脑血管等疾病的发生密切相关，且相互作用。早期有效地筛查、诊断H型高血压并OSAHS患者，科学评估其风险程度，及时干预可有效预防或减少靶器官损害及心脑血管事件的发生。

关键词

H型高血压，同型半胱氨酸，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征，心脑血管损伤

Research Progress of H-Type Hypertension with Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome

Ruoyu Yin¹, Yuan Guo^2*

¹Cheeloo College of Medicine, Shandong University, Jinan Shandong

²Qilu Hospital of Shandong University, Jinan Shandong

Received: Jan. 8^th, 2023; accepted: Feb. 1^st, 2023; published: Feb. 8^th, 2023

ABSTRACT

H-type hypertension refers to hypertension with elevated plasma homocysteine (Hcy) (plasma Hcy ≥ 10 μmol/L), obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS) refers to a series of pathophysiological changes such as sleep apnea, hypercapnia, intermittent hypoxia and sleep structure disorders due to repeated collapse of its upper airway. H-type hypertension and OSAHS are closely related to the occurrence of a variety of cardiovascular and cerebrovascular diseases, and interact. Early and effective screening and diagnosis of patients with H-type hypertension and OSAHS, scientific assessment of their risk degree, and timely intervention can effectively prevent or reduce the occurrence of target organ damage and cardiovascular and cerebrovascular events.

Keywords:H-Type Hypertension ,Homocysteine, Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome, Cardiovascular and Cerebrovascular Injury

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1. 引言

根据第三次中国全国死因调查，目前心脑血管疾病已经成为我国疾病中的主要死因 [1]。高血压是我国心脑血管疾病发生的最主要危险因素，但包括高血压、高血脂等在内的传统危险因素不能完全解释中国心脑血管病，尤其是脑卒中的高发病率、高死亡率。由于我国高血压人群中高同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)、低叶酸现象普遍 [2]，并且因为高血压与高Hcy血症在心脑血管疾病发病风险上具有显著的协同作用，为了强调其危害性与普遍性，所以关于H型高血压的诊断应运而生 [3]。最新荟萃分析显示中国H型高血压在高血压人群中的占比约为73.1% [4]，且中国人群中H型高血压和脑卒中关系更为密切 [5]。国外相关研究表示阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)的发病率很高(男性占34%，女性17%)，而且与中风、心力衰竭、心房颤动和冠心病的发病率增加有关，但基本上没有得到诊断 [6]。目前大约有30%~50%的高血压患者合并存在不同程度OSAHS，此外，难治性高血压患者，出现OSAHS的几率则更加高，占比已经达到了80%以上 [7]。当前，虽未有直接数据研究H型高血压合并OSAHS的患病率，但上述数据显示，在我国，目前至少有接近40%的H型高血压合并OSAHS患者，约有50%的男性OSAHS患者合并H型高血压，由此可见，H型高血压与OSAHS之间存在密切联系。两种疾病之间有多种共同危险因素，且可能存在相互促进作用并最终导致一系列严重的心脑血管疾病。因此，早期有效地筛查H型高血压并OSAHS患者，科学评估其风险程度，及时干预从而预防或减少靶器官损伤及心脑血管事件的发生显得尤为重要。

2. H型高血压并OSAHS的对心脑血管损伤研究现状

2.1. H型高血压对心脑血管的损伤

H型高血压患者心血管疾病发病率显著高于原发性高血压患者的心血管疾病发病率，高血压和高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia, HHcy)都是心血管疾病的独立危险因素，且两者之间在导致脑卒中发病风险升高方面，存在显著的协同作用。美国数据显示，高血压与HHcy同时存在，脑卒中风险男性增加11倍，女性增加16.3倍 [8]。中国人群高血压与HHcy同时存在时脑卒中风险可增加11.7倍 [9]。并且有研究显示 [10] 在明确诊断的冠心病患者中H型高血压患者冠状动脉病变最严重，肾功能和左心功能更差。近期更多研究发现H型高血压在认知功能障碍、帕金森病等中发挥着重要作用 [11] [12]，吉鹏等 [13] 研究发现血管性痴呆患者H型高血压检出率高达32.5%，且血Hcy的水平越高，认知功能障碍程度越高。Hcy协同高血压对心脑血管损伤机制可能是：1) 高Hcy通过抑制体内内源性硫化氢的生成活化血管紧张素转换酶，产生血管紧张素II作用于血管紧张I型受体，从而导致血压升高及血管增生等一系列病理过程 [14]。2) Hcy升高造成胰岛素抵抗，影响脂质代谢 [15]，造成脂质在内皮功能异常的血管壁沉积。3) Hcy升高所致氧化应激减弱一氧化氮合成酶的活性，进而导致了血管内皮细胞损伤 [16]；另一方面发生内质网应激是导致内皮细胞功能障碍的主要因素 [17]。4) Hcy升高抑制部分甲基化作用，加速β淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)产生，使其在沉积脑实质 [18]。

2.2. OSAHS对心脑血管的损伤

OSAHS是极具潜在危险的睡眠呼吸障碍性疾病，其可通过内皮功能损害、氧化应激与炎症反应、血流动力学改变、心脏结构重塑、神经体液调节功能紊乱、肥胖及胰岛素抵抗和血液高凝状态等机制来介导多种心脑血管相关疾病的发生 [19]。OSAHS患者的睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index, AHI)和急性脑梗死的发病率呈正相关，也有研究证实 [20] OSAHS是出血性脑卒中的独立危险因素。越来越多的学者发现OSAHS可导致认知功能改变，而认知功能障碍也是脑出血患者常见的并发症之一 [21]。其中较多研究表明OSAHS主要通过加重动脉硬化引起脑卒中、高血压、心肌梗死、心肌病、心力衰竭等多种心脑血管事件的发生 [22] [23] [24]，其加重动脉硬化的机制可能是：1) 反复缺氧和高碳酸血症造成的交感神经活性增强以及低氧应激引起的缩血管活性物质释放 [25]，可能导致血管重建。2) 反复缺氧所致氧化应激，引起自由基产生增多，促发大量炎症因子释放，损伤血管内皮，促进动脉硬化。3) 血凝度升高，易形成血栓引起动脉脉管炎症、小动脉栓塞，降低血管弹性。国外有研究发现，在合并有OSAHS的高血压人群中，OSAHS的严重程度与高血压的进展及靶器官损伤程度有明显的相关性 [26]，国内亦有报道，在该类人群中，动脉硬化程度与OSAHS严重程度呈正相关 [27]。

2.3. H型高血压合并OSAHS的研究现状

在国内外相关研究中，将H型高血压视为整体进行研究的以国内学者居多，且英文文献来中以台湾地区居多，更多的是将高血压、高同型半胱氨酸血症及OSAHS两两结合进行研究。由上述针对H型高血压及OSAHS对心脑血管损伤相关研究可发现，两种疾病均与脑血管及神经相关事件，特别是脑卒中、认知障碍等关系密切。因此，共病患者脑血管及功能患病程度及预后或可有进一步研究空间。张凤英等 [28] 研究发现H型高血压合并OSAHS双重作用，颈动脉硬化程度较为严重，应重视H型高血压合并OSAHS患者颈动脉情况，该研究在靶器官层面阐明H型高血压并OSAHS协同作用的可能，未对血浆Hcy水平与OSAHS相关关系进行统计，且该研究中OSAHS对H型高血压患者颈动脉病变程度的影响与对照组无明显统计学差异，可能存在体重及合并症等指标的影响。徐春华 [29] 研究中发现血浆HCY水平与OSAHS合并高血压组患者AHI均呈正相关(r = 0.796, P < 0.01)，并且吴巧珍 [30] 研究显示OSAHS组患者血浆Hcy与AHI、ΔDBP呈正相关(r = 0.357, 0.290, P < 0.01)，以上研究均发现随着OSAHS患者的睡眠呼吸紊乱和缺氧程度加重，病情加剧，血浆HCY浓度升高。Ozkan等 [31] 根据OSAHS不同严重程度分组后发现，严重OSAHS患者血Hcy水平升高，并指出Hcy升高和一氧化氮生成减少可能与OSAHS患者内皮功能障碍存在因果关系，进而导致OSAHS患者发生心血管疾病。Lavie L [32] 认为在具有缺血性心脏病的OSAHS中的高同型半胱氨酸血症可能会在重复的呼吸暂停事件已经赋予的氧化应激之上带来额外的死亡风险。此外，没有心血管疾病的OSAHS患者被证明具有增强的氧化应激，这是呼吸暂停低通气指数依赖性的，但更重要的是，氧化应激在患有缺血性心脏病的OSA患者中进一步加剧。许义新 [33] 的研究也支持以上观点。因此临床需要大样本、多中心的研究进一步阐明三者的关系，以期更好评估H型高血压并OSAHS患者危险分层，预防或减少靶器官及心血管事件发生。

3. H型高血压与OSAHS的诊疗现状

3.1. H型高血压与OSAHS的诊断

H型高血压与OSAHS之间关系的密切，长期以来临床上很少有能够被正确诊断并且得到恰当治疗的病例。有问卷显示 [34] 80%的心内科医生认为识别有OSAHS风险的病人很重要，但只有18%的人对管理OSAHS的病人有信心。中国高血压防治指南已提议把HHcy定为高血压的重要危险分层因素，与此同时，还有专家建议 [35] 加强H型高血压和OSAHS的筛查，早期发现和干预会使很多患者得到更合理的诊断和治疗。但是在实际的调查研究中发现，我国门诊中对高血压患者的Hcy及睡眠呼吸状况筛查率依然极低，指南、临床实践两者之间存在着明显的差距。究其原因，首先是对可能并发OSAHS及HHcy的高血压患者缺乏警惕性，通常只对已明确诊断的高血压给予常规降压治疗，常忽视对OSAHS、HHcy进行诊断及干预。其次，在初诊高血压患者群体中建立OSAHS筛查体系，利用可及性较高的辅助检查扩大筛查范围的实践中存在些问题。比如，多导睡眠图(polysomnography, PSG)监测是OSAHS确诊及严重程度分级的“金标准”，但由于PSG设备数量有限，且价格较高，需要监测至少7 h睡眠，且其结果需要专业医师判读，难以满足大基数高血压人群的筛查需要。近年来，便携式睡眠呼吸监测仪(portable sleep breathing monitor, PM)的推广应用，费用更低，等候时间更短，可以在更接近日常生活习惯的舒适环境中完成。国内汤静等 [36] 研究显示，在对156例鼾症患者进行PM监测与PSG相比，诊断OSAHS的吻合率为100%，其中5例存在OSAHS分度不同，其余患者两者诊断结果均一致，所以PM或可成为基层高血压患者筛查OSAHS的重要手段。同时众多基础研究 [37] [38] 也在探索OSAHS的早期心脑血管相关生物标志物参与疾病筛查，如单核—高密度脂蛋白胆固醇比(MHR)、超敏心肌肌钙蛋白T (hs-cTnT)、外被体蛋白复合物ε亚基抗体(COPE-Ab)、抗肿瘤抑制因子1的自体抗体(NBL1-Abs)、肾母细胞瘤过度表达基(NOV/CCN3)、β淀粉样蛋白、tau蛋白、瘦素等，均在多种心脑血管疾病的全过程具有一定敏感性，但是目前并没有明确的证据支持某一种或几种的生物标志物可以有效筛选出OSAHS患者的高危人群。吴巧珍等 [30] 认为血清Hcy和睡眠前后舒张压波动对高血压病患者合并OSAHS具有良好的预测价值，尤其适合于无条件开展PSG监测的基层医疗机构。故当前需要进行大样本研究并依靠科学的统计学方法分析，将更多的筛查诊断手段合理地转化到临床实践。

3.2. H型高血压与OSAHS的治疗

对于已经诊断明确的H型高血压合并OSAHS患者的治疗方面。国外一项荟萃分析表明 [39]，血浆Hcy每升高5 μmol/L，脑卒中风险增加59%，而Hcy降低3 μmol/L可降低脑卒中风险约24%。专家建议 [40]，除了一般的生活方式干预，建议在抗高血压治疗的同时补充叶酸。当追加治疗达到3年以上，都能够极大程度上降低卒中的风险，CSPPT的数据显示 [1]，给患者服用依那普利叶酸4.5年，其疗效、安全性都得到较大的保障。CPAP (持续气道正压)是合并OSAHS患者的首选治疗方法，充分的CPAP治疗(≥4小时/晚)与科沙坦联合使用对合并OSAHS的高血压患者有良好的协同作用 [41]。有Meta分析认为 [42]，CPAP治疗可显著降低中重度OSAHS伴难治性高血压患者的24 h动态血压及夜间舒张压。目前暂没有针对单纯H型高血压合并OSAHS共病患者的治疗研究，但与此密切相关的研究也给予我们积极的信号，比如，对于OSAHS并HHcy患者的治疗，Jordan等 [43] 研究发现，经CPAP治疗后HCY昼夜节律发生改变，且血浆Hcy水平降低了30%，同时，Jordan等认为CPAP治疗可能会减少患者出现与高同型半胱氨酸血症相关的认知障碍及发生心脑血管疾病的危险。但SAVE研究(CPAP治疗对OSAHS心血管事件的干预研究) [44] CPAP治疗组并不能预防中重度OSAHS合并心血管患者再次出现心血管事件。当然，在整个研究期间，CPAP的平均每晚使用时间为3.3小时，这样一个时间对预防心血管事件的再次出现是否足够，值得进一步探究 [45]。此外也有针对老年脑梗死合并OSAHS患者的研究 [46]，研究者通过采用呼吸训练联合口肌生物反馈训练发现与单一呼吸训练相比前者更利于降低睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index, AHI)，改善了老年患者的嗜睡情况，且治疗后Hcy水平降低，认知功能提高。此外关于口腔矫治器能否减低血压不是很清楚，有关它的随机对照研究很少。关于CPAP和口腔矫治器对血压减低的比较研究就更少见。JAMA杂志上的一项Meta比较表明两种治疗方法对收缩压和舒张压的影响无显著性差异 [47]。然而，研究显示有29%~83%的成年患者无法维持足够的CPAP依从性 [48]。高不依从率，加上心血管相关疾病的高患病率，突出了对替代性治疗和辅助OSAHS治疗的迫切需求。Gaisl等 [49] 指出如乙酰唑胺、螺内酯、达格列净和抗炎药物，可适度降低阻塞性睡眠呼吸暂停的严重程度 [50]。但是，在获得证明这些药物有效性和安全性的长期随访数据之前，不应将单纯药物治疗视为H型高血压并OSAHS患者的标准治疗。此外，也有研究发现 [51]，在接受有创的悬雍垂腭咽成形术后，OSAHS患者的高血压逐渐下降。因此，针对H型高血压合并OSAHS疾病的患者的治疗方面，特别是早期干预对各种心脑血管疾病的获益仍需我们进一步探索、研究。

4. 结论

综上所述，H型高血压与OSAHS两者关系密切，且存在一定程度的相互作用，H型高血压并OSAHS患病率高，是心脑血管事件发生的高危因素，是未来应对心脑血管相关疾病二级预防的重点内容。因此，也需要我们进一步研究探索完善关于疾病之间的作用机制、诊断及治疗的全过程。利用科学工具进行筛查、诊断、评估、制定出能够与我国高血压人群自身特征相符合，具有循证医学证据的高血压诊疗方案，这将是应对我国心脑血管疾病高发的重要解决对策，也可以为众多存在合并症的高血压慢病患者进行精准治疗提供可能。

文章引用

尹若愚,郭 媛. H型高血压并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的研究进展
Research Progress of H-Type Hypertension with Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome[J]. 临床医学进展, 2023, 13(02): 1385-1392. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.132191

参考文献