¹内蒙古医科大学研究生院，内蒙古 呼和浩特

²内蒙古医科大学附属医院呼吸与危重症医学科，内蒙古 呼和浩特

收稿日期：2023年12月8日；录用日期：2024年1月2日；发布日期：2024年1月9日

摘要

间质性肺疾病(interstitial lung diseases, ILD)中一部分患者早期即可出现呼吸困难、血氧饱和度下降，在影像学上肺纤维化呈进行性加重，这类病人治疗反应不佳，最终因呼吸衰竭早期死亡。2022年ATS/ERS/JRS/ALAT提出了进展性肺纤维化(progressive pulmonary fibrosis, PPF)这一概念用于囊括除IPF以外的纤维化进行性加重的ILD。PPF为新的分类方法，目前流行病学、临床特征、发生发展的规律、抗炎、抗纤维化治疗反应等均不清晰，值得我们深入研究。本文将对PPF的研究进展作一综述，以期促进对PPF的认识。

关键词

进展性肺纤维化，间质性肺疾病

Research Progress of Progressive Pulmonary Fibrosis

Kai Zhuang¹, Junzhen Gao^2*

¹Graduate School, Inner Mongolia Medical University, Hohhot Inner Mongolia

²Pulmonary and Critical Care Medicine Department, The Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot Inner Mongolia

Received: Dec. 8^th, 2023; accepted: Jan. 2^nd, 2024; published: Jan. 9^th, 2024

ABSTRACT

Some patients with interstitial lung diseases (ILD) may experience respiratory difficulties and decreased blood oxygen saturation in the early stages, and pulmonary fibrosis worsens in imaging. These patients have poor treatment response and ultimately die from respiratory failure in the early stages. In 2022, ATS/ERS/JRS/ALAT proposed the concept of progressive pulmonary fibrosis (PPF) to encompass ILD with progressive fibrosis other than IPF. PPF is a new classification method that is currently unclear in terms of epidemiology, clinical characteristics, occurrence and development patterns, anti-inflammatory and anti fibrotic treatment responses, and is worthy of further research. This article will provide a review of the research progress on PPF in order to promote understanding of PPF.

Keywords:Progressive Pulmonary Fibrosis, Interstitial Lung Disease

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1. 引言

间质性肺疾病(interstitial lung diseases, ILDS)是一组以肺间质纤维化为基本病变，导致肺泡–毛细血管功能单位丧失的异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病的总称 [1] 。一部分医生在临床上发现一些ILD患者尽管接受了糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗，纤维化仍然进行性发展，主要表现为呼吸困难、肺功能减退、胸部CT的进行性恶化，这类病人存活率较低，生存周期较短 [2] 。为了更好地认识这类疾病，英国学者Wells等 [3] 于2018年首次提出了进展性纤维化性ILD的概念(progressive fibrosing interstitial lung diseases, PF-ILD)用于囊括可能呈现进展性表型的纤维化性ILD (fibrosing interstitial lung diseases, FILD)。特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)通常被认为是典型的PF-ILD，它是一种原因不明的、持续进展的纤维化性疾病，诊断后的中位生存期只有2~5年 [4] 。在PF-ILD中，IPF目前已被广泛研究，其它非IPF具有进展性纤维化表型的患者研究较少，为了提高对此类疾病的认识，加强对此类疾病的管理，2022年美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)/日本呼吸学会(JRS)/拉丁美洲胸科学会(ALAT)联合发布了新的成人IPF和PPF临床实践指南，提出进展性肺纤维化(progressive pulmonary fibrosis, PPF)这一新术语，用于替代PF-ILD描述除IPF以外的纤维化进行性加重的ILD [5] 。

2. PPF定义

在2022年ATS/ERS/JRS/ALAT发布关于PPF的临床实践指南之前，进展性纤维化性肺疾病主要由临床试验的选择标准定义。三项随机临床试验——INBUILD [6] 、RELIEF [7] 和一项评估吡非尼酮在不可分类的ILD患者中出现进行性纤维化的应用的II期临床试验 [8] 提出了进行性纤维化的标准。这些标准有几个共同的要素，首先诊断必须是非IPF的ILD；其次HRCT成像必须有纤维化改变的证据，这些纤维化特征包括蜂窝影、网格影、伴或不伴牵引性支气管扩张，INBUILD和吡非尼酮在无法分类的ILD中的研究都要求参与者在入组时HRCT上有纤维化改变，至少影响10%的肺体积；最后尽管有常规治疗，肺部疾病仍有进展的证据。每一组试验对进展的定义都不同，结合上述研究提出了PPF的建设性定义：具有肺纤维化放射学证据的已知或未知病因的除IPF外的ILD患者，在过去1年内，符合以下3项标准中至少2项：1) 呼吸道症状恶化；2) 有疾病进展的生理证据：a) 随访1年内用力肺活量(forced vital capacity, FVC)绝对下降比率 ≥ 5%；b) 随访1年内校正血红蛋白后的一氧化碳弥散量(diffusion capacity of lung carbon monoxide, DLCO)绝对下降比率 ≥ 10%；3) 一种或多种疾病进展的放射学证据：a) 牵拉性支气管扩张和细支气管扩张的范围或严重程度增加；b) 伴有牵拉性支气管扩张的新增磨玻璃影；c) 新的细小网格影；d) 网状结构异常的范围或粗糙度增加；e) 新出现的或增多的蜂窝影；f) 肺叶体积丢失增加 [5] 。PPF可以出现在一系列除IPF以外的FILD中：包括特发性非特异性间质性肺炎(idiopathic non-specific interstitial pneumonia, iNSIP)、结缔组织病相关性间质性肺炎(interstitial lung disease associated with connective tissue diseases, CTD-ILD)、过敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis, HP)、结节病等。指南强调PPF不是一种诊断，只是一种定义，它与潜在的基础疾病无关，仅与预后相关。

3. 流行病学资料

PPF为新的ILD中发生肺纤维化进行性发展的归类方法，目前人们对PPF认识不充分，关于不同形式的PPF流行病学尚无系统性的研究，只能基于过去对PF-ILD及各类型ILD中具有肺纤维化进展表型的研究数据回顾性分析来估计。Reiseter等 [9] 对119名混合型结缔组织病患者随访时发现41%的患者存在ILD，平均随访6.4年19%的患者发生了肺纤维化进展。梅奥诊所一项报道纳入了167名类风湿关节炎患者，发现诊断ILD的中位随访时间为3.3年(范围：0.01~14.8年)，在诊断RA-ILD 5年后，肺功能出现了不同程度的下降，40%的患者DLCO < 40%，22%的患者FVC < 50% [10] 。PROGRESS回顾性研究对165例非IPF的ILD随访8年，发现从ILD诊断至达到疾病进展标准的时间为2年，从诊断到疾病进展的最长时间为20.8年，66%的患者肺功能FVC下降 ≥ 10% [11] 。此外加拿大一项研究纳入2746名FILD患者，发现在随访的前24个月内1376例(50%)符合PF-ILD标准，其中IPF患者中427例(59%)发生进展，HP患者中125例(58%)发生进展，U-ILD患者中281例(51%)发生进展，CTD-ILD中402例(45%)发生进展 [12] 。从以上资料可以看出，PPF发病率高，对人类健康构成严重威胁。这些研究所得出的发病率差别较大，与研究的ILD亚型组成不同、不同中心诊断差异等因素有关，所以以上数据并不能代表整个PPF的患病率，还需对PPF的流行病学进行大数据分析。

4. 生物标志物

与IPF不同的是PPF影像学特点与其潜在的ILD亚型相关，其影像学表现广泛，可表现为寻常型间质性肺炎(usual interstitial pueumonia, UIP)型､非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia, NSIP)型等，不限于蜂窝､网格､牵拉性支气管扩张，可合并有磨玻璃影､网格影等｡不管是哪种间质性肺疾病，HRCT表现为UIP型的PPF患者肺功能下降的速度最快，存活率最低 [13] [14] 。PPF的诊断为既往一年内发生呼吸道症状恶化、肺功能下降和影像学进展以上三项标准的至少两项，诊断存在滞后性，部分患者靠肺功能、胸部CT无法诊断PPF，需要进一步肺活检，部分病人无法耐受，目前缺乏及时、简便、动态的方法监测病情变化。近几年的研究发现，越来越多的生物标记物可用于预测ILD的进展。涎液化糖链抗原(Krebs von den Lungen-6, KL-6)为一种MUC-1黏蛋白，常见于再生II型肺泡上皮细胞中，正常情况下血清分泌较少，受损肺组织中KL-6分泌增加并进入血液。Kim等人 [15] 观察到，在类风湿关节炎相关性间质性肺病(RA-ILD)中高KL-6水平(≥640 U/mL)可能可作为RA-ILD患者存在UIP模式和预后的生物标志物。目前在多种疾病包括许多肺部疾病如癌症、COPD、哮喘、支气管扩张症、阻塞性睡眠呼吸暂停，心血管疾病，结缔组织病的研究中显示血小板/淋巴细胞比值(platelet/lymphocyte ratio, PLR)升高、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)升高、淋巴细胞/单核细胞比值(lymphocyte/monocyte ratio, LMR)降低与其不良结局相关 [16] [17] ，其中有一些研究也显示其与FILD的严重程度相关。何鸿军等 [18] 收集1499名RA患者进行了回顾性研究发现RA-ILD患者与non-ILD RA患者相比NLR、MLR显著增加；鼓楼医院对278名IPF患者进行了回顾性研究发现NLR表达升高与IPF患者总生存期缩短相关，死亡组患者死亡前NLR较入院时明显升高(21.52 ± 13.48 vs 15.17 ± 16.96, P = 0.014) [19] 。肺泡表面活性蛋白A (SP-A)和表面活性蛋白D (SP-D)等也被认为与ILD进展有关 [20] [21] 。

5. PPF的治疗

1) 糖皮质激素

糖皮质激素被广泛应用于除IPF以外各种间质性肺病的一线治疗，主要作用机制是抑制多种炎性细胞因子如中性粒细胞及淋巴细胞向肺部趋化和聚集从而抑制炎症反应达到治疗肺纤维化的目的。PPF的治疗应考量疾病的表现形式和进展情况，以炎性渗出为主者，建议积极给予糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗；以纤维化为主者，建议在糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗基础上加用抗纤维化药物 [22] 。根据患者的个体情况，激素的剂量要制定个体化的治疗方案，病情活动进展时通常需要大剂量糖皮质激素及作用较强的免疫抑制剂冲击治疗。

2) 免疫抑制剂

需要区分首次就诊时已经发生PPF (症状恶化或影像学特征恶化)和治疗后发生的PPF，这一区别在临床实践中至关重要。在所有F-ILD患者就诊时，未能充分考虑到传统治疗对于大多数非IPF F-ILD患者的益处，并过早采用抗纤维化单药治疗这种方法是危险且混乱的临床思路，尤其是在缺乏专业知识的临床医师中，可能会导致失去免疫调节所带来的好处 [23] 。CTD-ILD出现肺部纤维化进展主要由于肺泡上皮反复损伤导致过度的炎症和免疫反应，因此CTD-ILD的一线治疗为糖皮质激素联合免疫抑制剂。甲氨蝶呤(MTX)是目前临床上最常用的缓解病情抗风湿药(DMARDs)之一，有报道称甲氨蝶呤会导致肺纤维化，然而2021年公布的数据表明，甲氨蝶呤可以减缓ILD进展来改善与RA相关的进展型肺纤维化患者的预后 [24] 。Kim等 [25] 于2015年至2018年在多个中心招募了143例RA-ILD患者，发现使用MTX不会增加ILD进展的风险。从现有数据来看，引起肺纤维化的主要原因可能是RA疾病本身，而与MTX的应用剂量和治疗时间无关。结节病临床诊疗专家共识指出肺结节病若反复复发、糖皮激素控制不佳或出现严重不良反应，建议加用免疫抑制剂治疗，包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特及霉酚酸酯 [26] 。免疫抑制剂对大部分CTD-ILD有效，但对已经形成的纤维化无效，因此就诊时以纤维化为主，或从炎症反应快速进展过渡到纤维化的患者，加用抗纤维化药物的时机，是当今风湿科与呼吸科医生关注的重点 [27] 。

3) 抗纤维化药物

在PPF早期(一旦初始治疗未能预防进展)使用抗纤维化治疗的重要性越来越得到证据的支持。尼达尼布(Nintedanib)是一种酪氨酸激酶抑制剂，对血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和表皮生长因子受体具有抑制作用 [28] 。尼达尼布兼具抗纤维化和抗炎作用，能有效干预、延缓、改善疾病进程，是目前美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)除吡非尼酮外获批治疗具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病的药物 [29] 。新版指南推荐使用尼达尼布治疗FILD (IPF除外)标准治疗失败的PPF患者，指南列出了指南委员会投票结果，其中强烈建议使用尼达尼布者占29% (10/34)，有条件建议使用尼达尼布者占62% (21/34)，即超过90%的委员会专家赞成尼达尼布用于治疗对非IPF纤维化ILD标准治疗无反应的PPF患者 [5] 。这一治疗建议是基于INBUILD III期临床试验，本研究纳入了663例PF-ILD (IPF除外)患者，经过长达52周的试验后，尼达尼布组患者的FVC下降率为每年80.8 mL，安慰剂组为每年−187.8 mL，组间差异为每年107.0 mL，放射学UIP模式患者的FVC下降(128 mL)减少了60%以上，其第二次锁库的数据显示，尼达尼布可降低33% PF-ILD患者首次急性加重或死亡风险 [6] 。XU等对INPULSIS试验中的中国患者进行了亚组分析，发现中国患者使用尼达尼布FVC年下降率更低，尼达尼布组为每年−126.43 mL，安慰剂组为每年−229.82 mL，且INPULSIS研究中国亚组分析结果还显示，中国患者使用尼达尼布延缓FVC下降的趋势相较于整体人群更为明显 [30] ｡尼达尼布出现的不良反应主要有腹泻、胃肠道反应、肝损等。腹泻为最常见的胃肠道事件，大多数为轻度至中度，通过药物减量以及止泻对症处理则可控制腹泻等不良反应 [31] 。

RELIEF研究中127例PPF患者随机接受吡非尼酮或安慰剂治疗48周，与安慰剂相比吡非尼酮组患者6分钟步行试验(6MWD)、DLCO的下降程度更小，表明吡非尼酮会减缓肺功能的下降 [32] 。LOTUSS纳入了63例患者，所有患者均接受吡非尼酮治疗，以1:1的比例随机分组至2周或4周剂量调整组，结果显示吡非尼酮治疗SSc-ILD的安全性和耐受性良好，FVC占预测值的百分比和DLCO值的百分比在研究期间保持不变 [33] 。以上临床试验结果表明吡非尼酮治疗可一定程度延缓纤维化进展。2022年ATS/ERS/JRS/ALAT临床实践指南中委员会提出了各类型PPF是否应该接受吡非尼酮治疗，最终投票结果是整个指南委员会建议对吡非尼酮进行更多研究，建议进一步研究吡非尼酮在总体上表现为PPF的非IPF ILD患者和表现为PPF的特定类型的非IPF ILD患者中的功效、有效性和安全性 [5] 。

6. 总结与展望

PPF为新的概念，其流行病学、临床特征、发生发展不清晰，多种类型ILD均可表现为PPF，会导致这类病人肺功能减退、治疗反应不佳以及早期死亡，所以需要进一步研究改善这类疾病的预后。目前PPF的诊断依靠依靠肺功能、胸部CT、甚至肺活检，许多病人在确诊时已经进入快速进展期，目前诊断存在滞后性，需要发现可靠、简便、易重复操作的生物标志物实现早期诊断以及动态监测病情变化，从而提早使用合适的抗炎、抗纤维化等治疗，在一定程度上提高患者的生存质量、延长生存周期。

文章引用

庄 凯,高俊珍. 进展性肺纤维化的研究进展
Research Progress of Progressive Pulmonary Fibrosis[J]. 临床医学进展, 2024, 14(01): 271-277. https://doi.org/10.12677/ACM.2024.141039

参考文献