ABSTRACT

As a classic traditional Chinese formula for treatment of liver depression and spleen deficiency syndrome, Xiao-Yao decoction can be used to treat liver diseases, psychiosis, gastrointestinal and obstetric diseases with liver depression and spleen deficiency syndrome. Its pharmacological mechanism is ameliorating the main pathological events and clinical manifestations of liver depression and spleen deficiency syndrome. In this paper, we reviewed the recent advances of Xiao-Yao decoction, which are according to the compatibility law, clinical application, animal experimentation and its mechanism, to provide a reference for the further study.

Keywords:Xiao-Yao Decoction, Liver Depression and Spleen Deficiency Syndrome, Application, Effective Mechanism

逍遥散治疗肝郁脾虚证的应用及其作用机制的研究进展

武容，蔡菲菲，陈晓乐，杨梦蝶，苏式兵^*

上海中医药大学中医复杂系统研究中心，上海

收稿日期：2018年4月26日；录用日期：2018年5月11日；发布日期：2018年5月18日

摘 要

逍遥散是中医用于疏肝解郁，健脾和营的经典方，临床上常用于治疗具有肝郁脾虚证型的肝脏疾病、精神性疾病、胃肠道疾病以及妇科疾病等。其临床疗效和药理学机制在于改善肝郁脾虚证的临床表现及其相关的病理变化。本文从逍遥散的配伍规律、临床应用、动物实验以及作用机制等方面，对逍遥散近年来的研究进展作一综述，为今后进一步研究逍遥散提供参考。

关键词 :逍遥散，肝郁脾虚证，应用，作用机制

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1. 引言

逍遥散最早见于宋代的《太平惠民和剂局方》，用以疏肝解郁、健脾和营，其药物组成为柴胡、当归、芍药、白术、茯苓、炙甘草、煨生姜和薄荷。柴胡和解表里、疏肝解郁，当归补血活血，白术健脾益气，茯苓健脾利水，炙甘草益气滋阴、通阳复脉，煨生姜和中止呕，薄荷疏肝理气。八药相辅相成以建调和肝脾，疏肝解郁，养血健脾之功效，中医临床常以本方作为治疗肝郁脾虚证的经典方 [1]。肝郁脾虚证是指肝失疏泄，脾失健运所表现出的证候，又常被称为肝脾不和证。其主要症状为胸胁疼痛，食欲不振，急躁易怒，脉弦或细，腹胀，便溏，舌淡或淡红，苔白或白腻及情绪抑郁等 [2]，临床可见于肝病，胃病，肠道疾病及抑郁症等多种不同疾病的过程中。药理学研究报道了逍遥散具有保肝养肝，调节神经系统，恢复肠胃功能，调控激素分泌以及保护应激损伤等作用 [3]。但是，目前对于逍遥散的研究报道更多的集中在抑郁症及肝病方面，特别是使用新方法、新技术探讨逍遥散机制的文章尚不多见。本文从配伍规律，临床应用，疗效机制，作用于肝郁脾虚证的机制等方面出发，对其近年来的研究进展做一综述，为今后进一步研究逍遥散和肝郁脾虚证“方证相应”的复杂性提供参考。

2. 配伍规律

逍遥散原方：甘草微炙赤半两。当归去苗锉微炒。茯苓去皮、芍药、白术、柴胡，去苗，各一两。加煨姜，薄荷少许，同煎汤。柴胡辛苦微寒，疏肝解郁；白芍酸苦微寒，养血敛阴；当归甘辛苦温，养血和血；白术、茯苓，一苦温而燥，一淡平，二者相配健脾益气。当归与白芍相合以补肝，归芍与柴胡相配，使肝气得疏，气血调和 [4]。

杨靖等 [5] [6] 在研究中发现逍遥散不同拆方及其配伍时对肝郁证模型动物行为学指标的改善作用差别较大，且“疏肝”治法对细胞因子的调节更为显著，“养血”治法对皮质酮水平的改变则更突出。陈斌等 [7] 对比研究逍遥散全方和拆方发现，与拆方相较，全方逍遥散能够更明显地改善肝纤维化，部分恢复肠道菌群正常结构。王业秋等 [8] 研究50%醇洗脱组逍遥散的药效更佳，可能是逍遥散抗肝纤维化的活性部位。张崇燕等 [9] 在研究中发现，对绝望抑郁模型小鼠给予逍遥散及其拆方灌胃后，得到了方中的君、臣药，即柴胡、白芍、当归是逍遥散发挥抗抑郁作用主要配伍药物的结论。张茜等 [10] 通过对加味逍遥散分煎液和合煎液中芍药苷变化进行分析发现，加味逍遥散全方配伍合煎更优。张宁等 [11] 研究了逍遥散对实验性肝纤维化大鼠模型的干预作用，通过代谢组学描述了逍遥散整体的代谢轮廓，反映了逍遥散的整体效应意义。这些研究表明，逍遥散的组方配伍存在其科学性与合理性。

3. 临床应用

3.1. 在《太平惠民和剂局方》中的应用范围

《太平惠民和剂局方》原文记载其“治血虚劳倦，五心烦热，肢体疼痛，头目昏重，心悸颊赤，口燥咽干，发热盗汗，减食嗜卧，及血热相搏，月水不调，脐腹胀痛，寒热如疟，又疗室女血弱阴虚，荣卫不和，痰嗽潮热，肌体羸瘦，渐成骨蒸。”可见在宋代，药事机构用逍遥散主治肝郁血虚脾弱证。

3.2. 现代临床应用

肝脏疾病 在肝病治疗方面，刘晗等 [12] 报道了逍遥散联合熊去氧胆酸治疗33例原发性胆汁性肝硬化，其临床疗效显著，总有效率达到93.94%。冯辉等 [13] 采用逍遥散治疗64例乙肝后肝硬化患者，有效率达90.32%。陈凤钦等 [14] 采用干扰素联合逍遥散治疗早期肝硬化，发现联合组患者血清ALT、TBil等肝纤维化指标水平明显降低，血清白蛋白水平升高，同时B超指示异常声像图有明显改善。张清 [15] 对98例逍遥散加丹参和鳖甲联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者的疗效进行了观察，发现逍遥散治疗组患者肝纤维化指标水平、HBV DNA转阴率、HBs Ag阴转率以及谷丙转氨酶复常率均较对照组有明显改善。王璐等 [16] 将80例肝郁脾虚证肝着患者随机分为西医护肝对照组和逍遥散治疗组，治疗结束后，治疗组有效率达87.50%，明显高于对照组。凌春萍等 [17] 将80例慢性乙型肝炎肝郁脾虚兼血瘀证随机分为逍遥散治疗组与对照恩替卡韦组，在治疗48周后，发现治疗组患者在恢复肝功能、提高HBeAg转阴率及HBe Ab阳转率、降低HBV DNA水平及下调CD4 + CD25 + Treg细胞亚群水平均优于对照组。吉婧等 [18] 观察了肝郁脾虚型肝癌介入术后联合逍遥散的临床疗效发现逍遥散治疗能够明显提高卡氏评分，缓解常见不良症状，减轻不良反应，提高患者的生活质量。

胃肠道疾病 在胃肠道疾病治疗上，孔令杰等 [19] 采用逍遥散加减治疗了200例胃十二指肠溃疡，发现总有效率达到98%。丁宗富 [20] 采用旋复代赭汤合逍遥散治疗肝郁脾虚型胃食管反流病取得了显著疗效，治疗组患者的食管粘膜改善明显优于对照组。王婷 [21] 将92例功能性消化不良患者随机分为治疗组52例和对照组40例，治疗组使用逍遥散加减治疗，总有效率达98.08%。陈志斌等 [22] 将78例中晚期胃癌患者随机分成治疗组与对照组，治疗组在西医基础治疗上加用逍遥散联合旋覆代赭汤治疗，发现逍遥散可提高患者的生活质量，减少化疗毒副反应。郑富杰等 [23] 对逍遥散治疗肠易激综合症进行了meta分析，发现逍遥散治疗效果较佳。张西平 [24] 采用逍遥散治疗便秘型肠易激综合征取得了显著疗效，逍遥散对患者腹痛、排便频率和大便性状等主要症状改善明显。

抑郁症 冯光明等 [25] 使用逍遥散治疗62例抑郁症患者，治疗结束后，HAMD量表评定显效率为90%，发现逍遥散起效快，不良反应相对较轻。李玉娟等 [26] 采用随机双盲对照法，将63例抑郁症患者分为两组，分别用丹栀逍遥散和麦普替林治疗。治疗6周后逍遥散组血清5-HT、BDNF水平升高，IL-6、CORT水平降低，提示逍遥散可以干预抑郁症，改善临床症状。许二平等 [27] 将400例中风后抑郁症患者随机分为200例丹栀逍遥散联合氟西汀治疗组和200例氟西汀对照组。治疗结束后，丹栀逍遥散组HAMD评分均较治疗前明显下降，且显著低于对照组，提示丹栀逍遥散联合氟西汀治疗中风后抑郁症具有较好疗效。

妇产科疾病 逍遥散亦常用于治疗妇科疾病。王俭丽等 [28] 将60例患者随机分为对照组和逍遥散治疗组，观察逍遥散对未破裂卵泡黄素化综合征的影响。研究发现，逍遥散组排卵率72.8%，妊娠率为43.3%，较对照组具有明显改善。孙洪梅等 [29] 采用逍遥散对150例妊娠期剧吐进行治疗，发现临床疗效确切。孟保平 [30] 针对35例更年期综合症患者，采用逍遥散进行干预治疗，发现总有效率达到93%，说明逍遥散能够显著改善更年期综合症。

其他 Chiang MH等 [31] 研究报道了逍遥散联合化疗药物5-FU的有效性及安全性。徐锋等 [32] 采用逍遥散治疗糖尿病伴抑郁症，总有效率达90%，邓棋卫等 [33] 使用逍遥散治疗II型糖尿病，明显降低了患者糖化血红蛋白水平。金廷恒 [34] 发现逍遥散能够改善急性葡萄膜炎患者症状并降低其血清IL17、IL-6、TNF-α、VEGF水平。毛丹等 [35] 将56例三阴乳腺癌患者随机分为治疗组和对照组，对照组经手术化疗后未服用药物治疗，治疗组术后采用逍遥散联合西黄胶囊治疗，并定期复查。结果发现，治疗组有效率为96.4%并明显提高生存率。Tsai FJ等 [36] 报道逍遥散作为辅助治疗能够降低艾滋病毒感染患者发生高脂血症和心血管疾病的风险。

因此，逍遥散多用于治疗肝脏疾病及抑郁症，但在临床应用中，只要审明病机是由肝郁所致，便可随证加减使用，不必局限于肝部病变。

4. 药理作用及机制

抗肝损伤 柴智等 [37] 给大鼠连续灌胃雷公藤水煎液制备急性肝损伤模型，后使用逍遥散治疗，结果提示，逍遥散能降低肝损伤相关生化指标，同时发现逍遥散抗急性肝损伤的机制可能与其降低CD68与TNF-α含量有关。耿放等 [38] 在使用逍遥散干预腹腔注射四氯化碳制备的大鼠急性肝损伤模型中，发现逍遥散抗肝损伤机制可能与其调节脂肪酸代谢、促进氨基酸生成有关。

抗肝纤维化 张宁等 [11] 运用了代谢组学方法探讨逍遥散对大鼠肝纤维化保护作用时发现逍遥散明显回调了大鼠乳酸、磷脂、丝氨酸、苏氨酸、葡萄糖、酪氨酸、亚油酸、色氨酸等浓度水平。陈曦等 [39] 给大鼠腹腔注射四氯化碳制备了大鼠肝纤维化模型，采用逍遥散干预发现其改善肝纤维化的机制可能与抑制胶原纤维蛋白的合成与分泌，加快肝细胞修复及减少脂质过氧化有关。李绍民等 [40] 研究逍遥散含药血清对人肝星形细胞增殖的影响时发现，逍遥散抗肝纤维化机制和提高MMP-1活力，降低TIMP-1活力，促进ECM的降解有关。王优丽等 [41] 观察逍遥散对胆管结扎致肝纤维化大鼠影响时发现，逍遥散显著降低血清ALT、AST、TBIL、HA、PCIII、LN、IV-C水平。

抗抑郁 Wang J等 [42] 建立了CUMS大鼠模型并采用逍遥散干预治疗，结果显示逍遥散逆转了抑郁大鼠色氨酸-犬尿氨酸代谢途径的异常，这与其抗抑郁机制有关。何敏等 [43] 观察逍遥散对嗅球摘除抑郁模型大鼠的治疗影响，测定发现逍遥散显著改善模型大鼠海马、皮质部位5-HT1A受体蛋白表达量，提示逍遥散抗抑郁作用机制与调控5-HT能神经功能有关。王晓霞等 [44] 在观察电项针结合逍遥散治疗脑卒中后抑郁的疗效中发现，逍遥散降低谷氨酸水平，认为其机制可能与降低患者的血谷氨酸水平有关，但具有一定时间依赖性。李晓娟等 [45] 采用逍遥散干预慢性束缚应激抑郁模型大鼠，测定发现逍遥散改善了杏仁核TNF-α、gp130、Jak2及STAT3表达，提示其抗抑郁机制与调节杏仁核TNF-α表达及JAK/STAT信号通路有关。Wang M等 [46] 研究了逍遥散对干扰素诱导的小鼠抑郁症的影响，发现其改善抑郁的作用与减少小胶质细胞的数量和IDO1的表达并增加5-HT水平有关。

抗炎 程乐等 [47] 在采用逍遥散治疗大肠杆菌感染所致的慢性盆腔炎大鼠中发现，逍遥散明显改善闭锁或扩张、炎细胞浸润、宫腔狭窄和上皮细胞坏死脱落，其机制与降低全血黏度、血浆黏度、刚性指数有关。Cao G等 [48] 研究报道逍遥散能够通过上调GRE转录活性对PHN细胞中皮质酮诱导的损伤起到明显的保护作用。

抗肿瘤 李然等 [49] 采用MCF-7乳腺癌细胞株裸鼠移植瘤模型研究逍遥散的抗癌机制，发现逍遥散能够抑制MCF-7荷瘤裸鼠肿瘤组织生长，其作用机制可能与其促进肿瘤细胞凋亡有关。郭维等 [50] 探讨了逍遥散对大鼠血清肿瘤标志物的影响，发现逍遥散预防癌变与降低慢性应激诱发的肿瘤标志物升高有关。Yang Y等 [51] 报道了逍遥散中的有效成分能够作为新型的NRF2诱导剂，在乳腺癌化学预防中发挥重要的作用。

免疫调节 余浚龙等 [52] 在研究逍遥散对慢性应激大鼠的免疫调节作用中发现逍遥散提高脾淋巴细胞活性、影响胸腺指数，指示逍遥散能够加强母体的细胞免疫和体液免疫。李洪 [53] 探讨了逍遥散联合阿德福韦酯对慢性乙肝患者细胞免疫功能的影响，报道逍遥散能显著提升慢性乙肝患者的细胞免疫功能，提高阿德福韦酯的抗病毒疗效。

5. 治疗肝郁脾虚证的机制

肝郁脾虚证动物模型是探讨肝郁脾虚证病症机理的基本手段之一。Huang NN等 [54] 、周国儿等 [55] 与赵博等 [56] 通过建立大鼠肝郁脾虚证模型，分组治疗并检测行为学指标、HPA轴功能及免疫功能，得出肝郁脾虚证的物质变化基础与免疫功能紊乱、炎症反应及肝纤维化等因素相关。逍遥散则能够明显改善以上指标与症状。梁媛等 [57] 探讨逍遥散治疗慢性应激致的肝郁脾虚证时，发现肝郁脾虚证与海马CA1区超微结构的损伤有关，而逍遥散治疗明显改善大鼠旷场和高架十字迷宫各项指标且其机制与AMPA受体拮抗剂相似。金钟晔等 [58] 发现肝郁脾虚证模型大鼠血浆及胃底部组织中Ghrelin含量下降，而逍遥散能够回调Ghrelin水平，提示逍遥散治疗肝郁脾虚证的机制与调节Ghrelin相关。旷湘楠等 [59] 认为下丘脑弓状核ob-R、α-MSH的表达变化是肝郁脾虚证发生发展中的重要环节，而逍遥散则具有对其的改善作用，并能够调节机体食欲和能量代谢。李晓红等 [60] 在全基因组水平上系统探讨了逍遥散对慢性束缚应激肝郁脾虚证大鼠胃组织基因表达的影响，发现肝郁脾虚证具有明显的胃组织差异基因组学背景，逍遥散对肝郁脾虚证大鼠胃组织差异基因及功能改变的信号通路有干预作用。焦海燕等 [61] 通过观察肝郁脾虚证模型大鼠海马，发现肝郁脾虚证和TPH2与IDO1的异常表达相关，并报道逍遥散可能通过调节海马TPH2与IDO1的表达水平进而影响5-HT的含量，进而治疗肝郁脾虚证。时学英 [62] 报道了肝郁脾虚证与免疫功能损伤直接相关，而逍遥散能够显著提高患者的免疫功能。因此，不难发现逍遥散的疗效机制与肝郁脾虚证的发病机理大部分符合，采用逍遥散干预可以有效改善肝郁脾虚证相关的病理变化，同时联系逍遥散的临床应用和药理作用机制，这可能是逍遥散治疗肝郁脾虚证的物质基础。

随着系统生物学及网络药理学等技术方法的发展，许多学者在系统/整体视角下，探讨逍遥散的生物学物质基础及其复杂的作用机制。张宁等 [11] 与耿放等 [38] 采用了代谢组学对逍遥散干预肝纤维化大鼠的代谢产物进行了整体轮廓描述。李晓红等 [60] [63] 则通过基因组学探讨了逍遥散对肝郁脾虚证大鼠下丘脑与胃组织差异基因的整体作用。张丽华等 [64] 采用蛋白组学，分析了逍遥散对多囊卵巢综合症(PCOS)大鼠差异蛋白的影响，发现逍遥散能够调控β-arr2介导的信号通路进而防治PCOS。高耀等 [65] 通过网络药理学预测了逍遥散抗抑郁的有效成分与靶点，找到了25个关键靶点以及其相关生物过程和代谢通路。Liu H等 [66] 采用网络药理学方法评估了逍遥散对无排卵性不孕症的药理作用，发现了逍遥散作用于不育症的数条可能的信号通路。采用以上这些新方法与新技术，可以更全面的、整体的开展逍遥散对肝郁脾虚证的物质基础的研究，并且从传统的药理学研究转向对逍遥散多环节、多靶点、多途径的机制研究。近年来，对于逍遥散综述性报道主要关注于抑郁症及肝病方面，有关肝郁脾虚证的综述较少，缺少系统生物学及网络药理学等技术方法应用于逍遥散的综述性报道。

6. 结语和展望

逍遥散在临床上主要用于肝郁脾虚证相关疾病的治疗，其中以肝病、抑郁症为主要适应病证，并扩展用于治疗其他多系统疾病。逍遥散抗肝损伤，抗肝纤维化，抗炎，抗肿瘤以及免疫调节作用产生的部分机制与肝郁脾虚证发病机理相互对应。随着现代研究方法与技术不断进步，逍遥散的临床应用及其作用机制，组方配伍规律研究不断发展，对其化学成分的认识、药效学和药代学的研究正在不断深入。然而，仍缺少在中医药理论观念指导下的高质量的逍遥散的基础研究，其临床随机对照试验尚且不多，对其加减、剂量、用法等方面均未形成统一标准，这也影响了不同研究之间的可比性。在其基础研究中，中医证候动物模型在中医学科研中起着重要的作用。由于中药复方及其“方证相应”的复杂性，采用传统的药理学研究方法来探索复方药物治疗复杂疾病的机制是困难的，需要采用一些适合于中药复方研究的新技术与新方法，探讨逍遥散治疗肝郁脾虚证的生物学物质基础及其“异病同治”的疗效机制等。因此，在今后的研究的工作中，应当积极推动逍遥散规范化试验/实验流程以保证研究的可重复性，研究制备更符合中医理论的肝郁脾虚证动物模型，开展高质量的临床多中心的随机双盲对照试验等，并且通过多学科的共同交叉融合，运用系统生物学和网络药理学等新技术新方法，阐明逍遥散多环节、多靶点、多途径的作用机制。而且，从逍遥散中发现安全有效的化合物及其组合，也是其研究方向之一。

基金项目

国家自然科学基金重点项目(81202667)；上海市教委E研究院建设项目(E 03008)。

文章引用

武 容,蔡菲菲,陈晓乐,杨梦蝶,苏式兵. 逍遥散治疗肝郁脾虚证的应用及其作用机制的研究进展
Recent Advances in Application and Effective Mechanism of Xiao-Yao Decoction Treatment for Liver Depression and Spleen Deficiency Syndrome[J]. 中医学, 2018, 07(03): 193-200. https://doi.org/10.12677/TCM.2018.73031

参考文献