贵州中医药大学第一附属医院，贵州 贵阳

收稿日期：2020年9月4日；录用日期：2020年9月18日；发布日期：2020年9月25日

摘要

疲劳是与健康相关生活质量(HRQoL)的重要方面，也是慢性病常见的表现，严重影响患者生活质量的同时，可能导致严重的社会经济后果。成人和儿童免疫性血小板减少症(Immune thrombocytopenia, ITP)患者中大部分存在疲劳，经验证的、可靠的疲劳量表已用于ITP评估，这有助于对其发病机制和干预效果进行调查研究。有效的ITP治疗可以改善疲劳，但临床医生在评估ITP疾病负担时应考虑干预疲劳的策略，可借鉴和参考其他慢性病相关性疲劳的治疗方法和策略，ITP相关疲劳也可从中医药治疗中获益。

关键词

免疫性血小板减少症，疲劳，生活质量

Immune Thrombocytopenia-Related Fatigue

Xiaoyong Wu^*, Yunlong Wang

First Affiliated Hospital, Guizhou University of Traditional Chinese Medicine, Guiyang Guizhou

Received: Sep. 4^th, 2020; accepted: Sep. 18^th, 2020; published: Sep. 25^th, 2020

ABSTRACT

Fatigue is an important aspect of health-related quality of life (HRQoL). It is also a common manifestation of chronic diseases, which seriously affects the quality of life of patients and can have significant socioeconomic consequences. Most of both adults and children with immune thrombocytopenia (ITP) suffer from fatigue. Validated, reliable fatigue scale has been developed for the use in ITP. These will facilitate future investigation of its pathogenesis and the effectiveness of intervention. Although effective ITP treatment can improve fatigue, clinicians should consider strategies for intervention fatigue when assessing the burden of ITP disease. Clinicians can learn from other chronic disease related fatigue treatment methods and strategies, ITP related fatigue can also benefit from the treatment of Traditional Chinese Medicine.

Keywords:Immune Thrombocytopenia, Fatigue, Quality of Life

Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia, ITP)是一种获得性免疫介导的出血性疾病，主要表现为外周血小板(PLT)计数低于100 × 10⁹/L。ITP患者可能没有症状，也可能出现皮肤黏膜及危及生命的出血 [1]。国内外研究表明，无论出血问题如何，ITP患者都经常报告疲劳和健康相关的生活质量(HRQoL)下降 [2] [3] [4] [5]。疲劳已成为影响ITP患者HRQoL的重要因素 [6]，目前研究认为ITP相关性疲劳与ITP疾病本身和(或)治疗相关，表现为与机体能量消耗不相符、睡眠或休息不能缓解乏力 [7]。国内外ITP诊疗指南均指出，ITP患者的健康不仅是将PLT计数维持在安全范围，降低出血风险，改善生活质量及疲劳状态同样重要 [1] [8]。本文对ITP相关性疲劳进行阐述，为临床医生在临床实践及研究中关注ITP相关性疲劳提供参考，对于ITP相关性疲劳患者临床获益具有重要意义。

2. ITP疲劳的衡量

ITP 相关性疲劳的定义尚缺乏统一标准，杨冉 [7] 等参考癌因性疲乏和慢性疲劳综合征(CFS)定义，将ITP相关性疲劳定义为：一种与ITP和(或) ITP治疗有关的、持续性疲劳及精力不足的主观感觉，通常不能为睡眠或休息所缓解，常伴有身体、情绪、认知、职业方面的功能障碍。在临床研究中，通常使用自我报告疲劳量表或问卷来评价疲劳。目前，针对ITP包含对疲劳进行评估的HRQoL工具有儿童用KIT [9] 及成人ITP评估问卷(ITP-PAQ) [10]。儿童用KIT [11] [12]、ITP-PAQ [13]、FACIT-F及SF-36v2已在ITP临床研究显示出可接受的可靠性和有效性 [3] [4] [14]。ITP-PAQ特异性评估ITP健康相关生活质量如症状、疲劳、焦虑、恐惧、社交活动和总体生活质量等多个方面，根据ITP普遍关注的HRQOL方面的问题设计开发而来，最终版本包括11个问题和10个量表。这些评估量表为ITP相关性疲劳提供了研究工具及基础，对门诊或住院患者都较为实用。

3. ITP相关性疲劳现状

Yang等 [3] 研究表明中国成人ITP的HRQoL受损，且疲劳负担比健康人群更大，CITP的FACIT-F评分最差。李洋等 [4] 用FACIT-F对207例ITP患者进行疲劳评分，低于文献报道的健康人群FACIT-F得分。Ni等 [15] 对1160例成人ITP患者临床特征分析发现疲劳是出血之外的严重症状，196例(16.89%)有疲劳症状，且女性患者更更常见。一项关于986例成人ITP的调查研究报告显示疲劳是ITP最频繁发生和最苦恼的症状之一 [16]。Newton等 [17] 采用横断面调查，用FIS评估了585例英国和68例美国ITP，39% (英国)和22% (美国)的患报告有严重的疲劳(FIS ≥ 40)，明显高于正常人群的2.5%。在2项Romiplostim治疗ITP的随机、安慰对照试验中，用ITP-PAQ对HRQoL进行基线评估，在44个评估项目中，疲劳是5个最差的评分之一 [18]。Mitchell [19] 等研究提示ITP患者疲劳严重程度在7年内没有改善。Bussel等 [20] 用李克特量表(Likert scale)对76例ITP进行横断面调查研究提示，58%的ITP报告得分 ≥ 5，表明疲劳干扰了他们的工作，家庭或社交生活。治疗之前，35%的人每天报告疲劳，13%的人每周报告2次疲劳。尽管进行了治疗，但仍有相似的比例报告每天(39%)或每周两次(16%)疲劳。有调查研究表明，在过去1周内，有89% (n = 276)的ITP患者感到疲劳，使用和不使用类固醇治疗的患者报告了相似的疲劳率 [21]。一项来自13个国家的1507份调查研究显示，在诊断和调查完成时，疲劳是最常见最严重的症状，而患者最想解决的三种症状之一是疲劳 [22]。Sarpatwari等 [23] 对成人及儿童ITP健康相关生活方式进行邮件问卷调查，696 (88.1%)名成人及94 (11.9%)名儿童返回了完整的调查(44.7%回应率)，有12.5%的人报告说由于疲劳而“总是”或“经常”不能工作或失学。一项意大利调查研究表明有31%儿童ITP唯一的症状是疲劳 [24]。最新研究表明，34.3%成人ITP患者在诊断时报告有疲劳 [25]，54% (29/54)儿童和62% (26/42)青少年有中度至重度疲劳，新诊断和持续ITP平均疲劳评分高于慢性ITP [5]。以上研究均表明，成人、儿童及青少年ITP患者均承受了相当大的疲劳负担。

4. 影响ITP相关性疲劳的因素

目前关于ITP相关性疲劳可能与血小板减少、药物治疗、疾病活动等相关 [26]。以PLT计数来衡量，疲劳与疾病的严重程度是否相关尚不完全清楚。有研究表明疲劳与PLT计数显著相关，PLT计数较低的患者疲劳症状更明显(P < 0.05) [15] [27]，PLT计数是疲劳的独立危险因素 [17] [28]，PLT计数低时ITP患者的体能下降，当PLT计数增加时疲劳改善 [18]。但中国的一项用SF-36评估成人ITP生活质量的横断面研究提示PTL计数(<30, 30~100, >100 × 10⁹/L)不是体能/精力的重要预测指标 [29]。值得关注的是，PLT过低易引起皮肤黏膜出血、瘀伤，长期慢性出血导致缺铁性贫血常伴有疲劳，可能直接或间接影响情绪和精力。

情绪及睡眠障碍通常与慢性病疲劳相关，ITP患者因为出血、瘀伤等而存在明显的焦虑、抑郁问题，Terrell等 [30] 研究表明16%~25% ITP患者至少有中等度的抑郁，需要药物改善睡眠。Newton等 [17] 认为无出血症状ITP患者疲劳的危险因素是日间困倦。李洋等 [4] 研究表明影响疲劳的因素包括睡眠质量、焦虑和抑郁情绪。情绪及睡眠障碍可能既是导致ITP患者疲劳的原因，也是结果，从而形成不良循环而影响疲劳的发生发展。

疲劳是药物的常见副作用，但其引起疲劳的机制尚未完全了解。在使用皮质类固醇(CS)治疗的ITP患者中，与CS相关的33种症状中有25种症状(包括疲劳)发生率高于没有使用CS治疗的患者 [16]。单因素分析表明疲劳与CS治疗有关 [17]。在利妥昔单抗VS安慰剂RCT研究中，接受利妥昔单抗治疗的患者有22% (7/32)报告疲劳 [31]。关于血小板生成素受体激动Romiplostim及Eltrombopag治疗ITP的研究表明，疲劳是治疗过程中最常见的不良反应之一，Romiplostim疲劳发生率为13%~32% [32] [33]。Eltrombopag劳发生率为9%~17% [34]。一项针对91例ITP患者自我报告调查研究显示，接受CS、利妥昔单抗、丙种球蛋白、Romiplostim及Eltrombopag等药物治疗，所有患者报告治疗过程经历了至少一种副作用，疲劳占86% [35]。治疗ITP的新药Fostamatinib是脾脏酪氨酸激酶(SYK)抑制药，II期临床试验中，治疗相关疲劳发生率43.8% [36]。这些研究均提示药物治疗可以引起疲劳。

炎症、免疫激活等被认为慢性病、自身免疫性疾病出现是疲劳的根本原因 [37] [38]。基于ITP免疫紊乱的特点，有学者提出“促炎细胞因子网络激活”可能为ITP相关性疲劳的发病机制 [26]。促炎细胞因子如白介素-1 (IL-1)、IL-6、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、干扰素-α (IFN-α)在自身免疫疾病、慢性病的疲劳中其重要作用 [37] [39]。促炎细胞因子引起行为改变包括疲劳，精神运动迟缓，厌食，快感不足，嗜睡，认知功能障碍和情绪低落等 [40]。研究发现，ITP患者体内炎性细胞因子分泌失衡，致使机体长期处于炎性微环境中，ITP患者血清中促炎因子IL-8、IL-17、IL-22、TNF-α和IFN-γ升高，抑炎因子IL-4、CD40L、TGF-β和IL-10降低 [41] [42] [43]。且IL-1A、IL-6、IL-17F、TNF-α、IFN-γ基因单核苷酸多态性与ITP的发生、发展相关 [44]。促炎细胞因子在ITP的发病中起重要作用 [45] [46]。

5. ITP相关性疲劳的治疗

目前，还没有针对ITP疲劳的治疗药物，但有效的ITP治疗是改善疲劳的最佳方法。进一步了解其发病机理可能会提出其他干预目标，如潜在的、需要药物治疗病症：睡眠障碍、贫血或铁缺乏症、情绪障碍或社会心理问题、合并症和药物副作用等。ITP相关性疲劳可以借鉴其他疾病引起的疲劳干预措施，如癌性疲乏、慢性疲劳综合征(CFS)等。对于癌性疲乏，多种非药物干预措在不同程度上被证实有效，包括运动、心理社会干预、认知行为疗法(CBT)、瑜伽、针灸等 [47]。药物如辅酶Q10 [48]，金刚烷胺、盐酸哌醋甲酯、莫达非尼、Omega-3和Omega-6脂肪酸等，但还需进一步研究 [49] [50]；疲劳人群也可从中医药治疗中获益 [51] [52]。近年来，中医药在治疗ITP取得显著成效的同时，在改善ITP疲劳症状方面具有显著优势，张玲、王珺等 [53] [54] 采用随机对照、多中心临床试验的方法，用健脾益气摄血方治疗脾气虚型ITP，结果提示该方能改善ITP患者体倦乏力、神疲懒言等症状。杨冉等 [55] 研究提示益气养阴和血方可改善CITP患者HRQoL及减轻疾病相关的疲劳。王明镜等 [56] 研究表明益气摄血中药可显著改善ITP患者体力评分及FACIT-F评分而缓解疲劳状态。

6. 小结与展望

疲劳是一种重要的病症，ITP相关性疲劳正越来越多地被国内外学者关注。经过验证的、可重复的、特定疾病的HRQoL和疲劳评估工具的开发研究，为ITP相关性疲劳研究奠定了一定基础。疲劳的原因很多，个体之间及疾病与治疗过程均有所不同，ITP异质性发病机制为更好地了解免疫失衡导致ITP相关疲劳提供了参考，但仍需要进一步深入研究ITP相关疲劳的病因病机。寻找ITP相关性疲劳诊断和疗效评估的靶标，除了PLT计数、免疫功能标志物如T/B淋巴细胞活性、炎性细胞因子外，潜在的研究对象包括线粒体功能、基因易感性、血小板微粒、炎性基因多态性等。临床实践中，有效的ITP治疗可以改善疲劳，但临床医生在评估出血症状、PLT计数的同时，应该评估HRQoL及疲劳，并考虑干预疲劳的策略。ITP相关性疲劳研究应该立足整体，结合传统中医药优势，进行病证结合研究将为ITP相关性疲劳提供理论及临床依据。

基金项目

国家自然科学基金项目(81260539)；贵州省高校优秀科技创新人才支持计划(黔教合KY字[2013]139号)。2015年贵州省千层次创新人才计划。

文章引用

吴晓勇,王云龙. 免疫性血小板减少症相关性疲劳
Immune Thrombocytopenia-Related Fatigue[J]. 临床医学进展, 2020, 10(09): 2162-2168. https://doi.org/10.12677/ACM.2020.109326

参考文献