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Traditional Chinese Medicine
Vol. 12  No. 07 ( 2023 ), Article ID: 69908 , 15 pages
10.12677/TCM.2023.127279

基于网络药理学探究苓甘五味姜辛半夏汤治疗咳嗽的作用机制

王 猛1，王宽宇2*

1黑龙江中医药大学研究生院，黑龙江 哈尔滨

2黑龙江中医药大学附属第一医院外科，黑龙江 哈尔滨

收稿日期：2023年6月2日；录用日期：2023年7月20日；发布日期：2023年7月31日

摘要

目的：采用网络药理学探究苓甘五味姜辛半夏汤治疗咳嗽的潜在作用机制。方法：从TCMSP、Herb和SwissTargetPrediction收集药物成分和作用靶点。从GeneCards、OMIM、TTD和DRUGBANK获得咳嗽靶点。通过Venny2.1.0获得药物与疾病交集靶点，即关键靶点，并通过String11.0构建PPI。用Cytoscape 3.7.1筛选药物成分和核心靶点，再用DAVID和CB-Dock完成富集分析和分子对接，最后用微生信进行可视化。结果：共筛出132个成分和176个靶点，根据Degree值，Quercetin、Kaempferol等10个为主要成分和PTGS2、ESR1等10个为核心靶点；富集分析提示药物可能通过影响多生物过程、细胞组分及分子功能，及钙信号通路、cGMP-PKG信号通路等发挥作用；分子对接显示主要成分与核心靶点蛋白有良好结合性能。结论：苓甘五味姜辛半夏汤治疗咳嗽的潜在作用机制涉及免疫炎症反应和氧化应激两方面。

关键词

苓甘五味姜辛半夏汤，咳嗽，网络药理学，分子对接

Exploring the Mechanism of Linggan Wuwei Jiangxin Banxia Decoction in Cough Treatment: A Network Pharmacology and Molecular Docking Study

Meng Wang1, Kuanyu Wang2*

1Graduate School, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin Heilongjiang

2Department of Surgery, First Affiliated Hospital, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin Heilongjiang

Received: Jun. 2nd, 2023; accepted: Jul. 20th, 2023; published: Jul. 31st, 2023

ABSTRACT

Objective: The potential mechanism of Linggan Wuwei Jiangxin Banxia Decoction in the treatment of cough was explored by network pharmacology. Methods: Drug components and action targets were collected from TCMSP, Herb and SwissTargetPrediction. Cough targets were obtained from GeneCards, OMIM, TTD, and DRUGBANK. Drug-disease intersection targets, i.e., key targets, were obtained via Venny2.1.0, and PPIs were constructed via String11.0. Cytochrome 3.7.1 was used to screen the drug components and core targets, followed by DAVID and CB-Dock for enrichment analysis and molecular docking, and finally, visualization was performed using microsatellite markers. Results: A total of 132 components and 176 targets were identified, with 10 such as Quercetin and Kaempferol as the main components and 10 such as PTGS2 and ESR1 as the core targets according to the Degree value. Enrichment analysis indicated that the drugs might play a role by affecting multi-biological processes, cellular components and molecular functions, as well as the calcium signaling pathway and cGMP-PKG signaling pathway. Molecular docking showed that the main components had good binding properties to the core target proteins. Conclusion: The potential mechanisms of Linggan Wuwei Jiangxin Banxia Decoction in the treatment of cough involve immune inflammation and oxidative stress.

Keywords:Linggan Wuwei Jiangxin Banxia Decoction, Cough, Network Pharmacology, Molecular Docking

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

咳嗽是临床常见症状之一，在《素问·咳论》中有相关论述，如“外内合邪，因而客之，则为肺咳”“肺咳之状，咳而喘息有音”等，现代研究表明，咳嗽是一种反射性防御动作，可以清除呼吸道内分泌物或异物。但其也有助于呼吸道感染的扩散，剧烈咳嗽还可诱发咯血及自发性气胸，为防止上述情况发生，多使用镇咳药进行治疗。苓甘五味姜辛半夏汤为《金匮要略》中治疗痰饮咳嗽的方剂，除申广生用其缓解哮喘伴发的咳嗽等表现有效率为94.9% [1] ，张汇泉将其用于缓解慢性支气管炎伴发的咳喘，总结出“咳为主者，细辛重于干姜” [2] 等研究外，未见深入研究。基于此，本研究采用网络药理学和分子对接技术，对苓甘五味姜辛半夏汤中药物活性成分进行作用靶点和通路的预测，通过构建化合物－靶点－通路网络探究其治疗咳嗽的潜在作用机制。

2. 材料与方法

2.1. 苓甘五味姜辛半夏汤活性成分的筛选及靶点预测

1) 进入TCMSP [3] 数据库，分别以6味中药的中文名称为检索词，并设置口服利用度(oral bioavailability, OB) ≥ 30%和药物类药性(drug-like properties, DL) ≥ 0.18 [4] ，筛选苓甘五味姜辛半夏汤中较高活性的成分，并根据已发表的文献进行补充。

2) 对于未检索到靶点的药物活性成分，进入Herb数据库(http://herb.ac.cn/)，以未检索到的药物活性成分为检索词，检索对应靶点。

3) 对于Herb数据库未检测到的药物活性成分，以其2D结构式或Canonical SMILES式，上传SwissTargetPrediction [5] 数据库中进行预测。

2.2. 咳嗽相关靶点的获取及整合

1) 进入GeneCards [6] 数据库，以“cough”为关键词进行检索，若靶点过多则设定Score大于中位数的目标靶点为咳嗽的靶点，建立疾病靶点数据库。

2) 进入OMIM数据库(http://www.omim.org)、TTD数据库(http://bidd.nus.edu.sg/group/cjttd)中挖掘关于咳嗽的疾病靶点，进入DRUGBANK数据库(https://www.drugbank.ca)寻找治疗咳嗽的临床一线西药作用靶点予以补充 [7] 。

3) 整合4个疾病数据库的靶点得到咳嗽相关疾病靶点。

2.3. 交集靶点的获取及PPI网络的构建

1) 进入Venny2.1.0平台，将药物靶点与疾病靶点上传，获得交集靶点并绘制韦恩图。

2) 将交集靶点上传至STRING11.0平台(https://string-db.org)构建蛋白相互作用网络(protein-protein interaction, PPI) [8] ，将生物种类设定为“Homo sapiens”，最小互相作用阈值设定为“highest confidence”(>0.9)，其余设置均为默认，得到PPI网络。

2.4. GO及KEGG通路富集分析

进入DAVID数据库(https://david.ncifcrf.gov)，上传关键作用靶点，对其进行生物过程(biological process, BP)、细胞成分(cellular component, CC)和分子功能(molecular function, MF)的基因本体论GO (gene ontology, GO)功能和KEGG_PATHWAY的京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG)通路富集分析。

2.5. 苓甘五味姜辛半夏汤成分–咳嗽靶点–通路网络图的构建

运用CytoScape3.7.1构建苓甘五味姜辛半夏汤成分–咳嗽靶点–通路网络图，利用CytoScape3.7.1内置工具分析有效成分及作用靶点的Degree值，并根据Degree值筛选核心作用靶点及发挥药效的主要活性成分。

2.6. 分子对接验证

进入RCSB PDB数据库(http://www.rcsb.org/)，以Scientific Name of Source Organism为“Homo sapiens”、Polymer Entity Type为“Protein”和Refinement Resolution (Å) ≤ 3.0为筛选条件，下载核心作用靶点蛋白的PDB格式文件，又进入PubChem数据库(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)获取药物的核心活性成分的sdf格式文件。最后进入CB-Dock平台(http://clab.labshare.cn)，将受体与配体文件进行分子对接，并根据Vina score值评价靶点与活性成分的结合强度。

3. 结果

3.1. 苓甘五味姜辛半夏汤活性成分及靶点的获取

从TCMSP数据库、Herb数据库，SwissTargetPrediction平台及文献中，获得活性成分茯苓14个、甘草91个、五味子8个、干姜5个、细辛8个、半夏13个，见表1。获得作用靶点茯苓34个、甘草239个、五味子21个、干姜45个、细辛108个、半夏99个，整合后共获得靶点279个。

Table 1. Active components of Linggan Wuwei Jiangxin Banxia decoction

表1. 苓甘五味姜辛半夏汤活性成分

3.2. 咳嗽相关靶点的获取

从Genecards数据库、OMIM数据库、TTD数据库和DRUGBANK数据库分别获得2566个，249个，17个和108个咳嗽相关疾病靶点，整合后共得到靶点2810个。

3.3. 苓甘五味姜辛半夏汤成分–咳嗽靶点PPI网络的构建

Figure 1. Linggan Wuwei Jiangxin Banxia decoction-Wayne diagram of cough target

图1. 苓甘五味姜辛半夏汤–咳嗽靶点韦恩图

Figure 2. PPI network diagram of Linggan Wuwei Jiangxin Banxia decoction-Cough target

图2. 苓甘五味姜辛半夏汤–咳嗽靶点PPI网络图

通过Venny2.1.0平台，将获得的药物活性成分靶点与咳嗽相关的疾病靶点取交集，并绘制韦恩图，得到苓甘五味姜辛半夏汤成分–咳嗽共同靶点176个，并以此作为关键作用靶点，见图1。再将共同靶点提交至STRING11.0平台，得到苓甘五味姜辛半夏汤成分–咳嗽靶点PPI网络，见图2。

3.4. 苓甘五味姜辛半夏汤关键作用靶点的GO和KEGG富集分析

将获得的关键作用靶点上传至DAVID数据库进行GO富集分析，得到苓甘五味姜辛半夏汤176个关键作用靶点的GO富集分析结果205条，各选其前20条进行展示，见图3。涉及细胞内类固醇激素受体信号通路、信号转导和腺苷酸环化酶抑制G蛋白偶联乙酰胆碱受体信号通路等生物过程；涉及质膜、突触前膜的组成成分和小凹等细胞成分；涉及酶结合、RNA聚合酶II转录因子活性，配体激活的序列特异性DNA结合和蛋白结合等分子功能。

Figure 3. GO analysis of the main components of Linggan Wuwei Jiangxin Banxia decoction

图3. 苓甘五味姜辛半夏汤主要成分靶点的GO分析

得到KEGG富集分析结果37条，选其前10条进行展示，见图6。其中涉及钙信号通路、cGMP-PKG信号通路、VEGF信号通路、PI3K-Akt信号通路、雌激素信号通路等。见图4。

Figure 4. KEGG analysis of main component targets of Linggan Wuwei Jiangxin Banxia decoction

图4. 苓甘五味姜辛半夏汤主要成分靶点的KEGG分析

3.5. 苓甘五味姜辛半夏汤活性成分–咳嗽靶点–通路网络图的构建

运用CytoScape3.7.1构建苓甘五味姜辛半夏汤活性成分–咳嗽靶点–通路网络，见图5。通过软件内置的Network Analyzer分析其网络拓扑学参数。图中节点颜色根据Degree值进行设定，Degree值越大，节点颜色越深。该网络图中共有308个节点(包括176个靶点和132个活性成分)和1607条边，由于活性成分及作用靶点数量较多，故将Degree值按降序进行排列，取排名前10的活性成分和作用靶点作为主要活性成分和核心作用靶点，并进行展示，见表2。

Table 2. Main active components and core targets of Linggan Wuwei Jiangxin Banxia Decoction

表2. 苓甘五味姜辛半夏汤主要活性成分及核心作用靶点

Figure 5. Components of Linggan Wuwei Jiangxin Banxia decoction-Cough target-Pathway network diagram

图5. 苓甘五味姜辛半夏汤成分–咳嗽靶点–通路网络图

3.6. 分子对接验证结果

Figure 6. Thermogram of docking between main active components and core target molecules

图6. 主要活性成分与核心靶点分子对接热图

将得到的主要活性成分和核心作用靶点进行分子对接，以Vina score ≤ −5.0为标准，结果表明苓甘五味姜辛半夏汤的核心活性成分与治疗咳嗽的核心作用靶点有良好的结合性，见图6。

4. 讨论

咳嗽是呼吸系统疾病如急性气管–支气管炎、咳嗽性哮喘、慢性咽炎、上呼吸道感染、肺间质纤维化等的常见表现 [9] ，现代医学认为进入呼吸道的病原体会引起呼吸道黏膜的免疫应答，而被释放的炎症因子能引起咳嗽 [10] 。

研究发现，PGE2、TXB2、12-HHT、LTC4、VEGF等炎症因子能引起咳嗽。PGE2、TXB2和12-HHT是花生四烯酸环氧代谢途径中的产物。PGE2能通过刺激气道内的感觉神经末梢引起咳嗽 [11] [12] ；TXB2能通过增加呼吸道对炎症因子的敏感性，从而促进支气管平滑肌收缩 [13] 引起咳嗽；花生四烯酸脂氧代谢途径中的产物LTC4，能促进嗜酸性粒细胞的浸润 [14] ，可使支气管平滑肌痉挛 [15] 引起咳嗽；VEGF与炎性病变有关，有研究表明，其水平与血清中增高的嗜酸性粒细胞气道炎症明显相关 [16] 。

4.1. 苓甘五味姜辛半夏汤中主要活性成分的作用机制

苓甘五味姜辛半夏汤的主要活性成分中，Quercetin能显著抑制12-HHT、TXB2和PGE2的合成 [17] ，又能通过降低AKT1的表达抑制PI3K-AKT信号通路 [18] ，还能下调VEGF和NOS2的表达；Kaempferol能下调COX-2及VEGF的表达 [19] ；7-Methoxy-2-methyl isoflavone能调节炎症信号通路，可通过结合雌激素受体来发挥作用 [20] ；Beta-sitosterol、Licochalcone A、Glyasperin B能下调TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子和COX-2的表达 [21] [22] [23] ，Beta-sitosterol对COX-2的抑制率为82.7% [24] ，Glyasperin B也有良好的抗炎效果 [25] ，Licochalcone A通过活化PPARG下调炎症因子的表达 [26] ；Medicarpin具有抑制LTC4生成的作用 [27] ；Formononetin能通过抑制炎症因子的释放调控氧化应激 [28] ，下调VEGF的表达 [29] ；Vestitol能抑制NF-κB通路的激活，诱导巨噬细胞进入M2极化 [30] 从而减轻炎症反应；Shinpterocarpin能与肺部的ACE2较好结合 [31] [32] ，ACE2-Ang(1-7)-Mas轴可抑制炎症反应和抗氧化应激 [33] 。

4.2. 苓甘五味姜辛半夏汤中主要活性成分的分子对接验证

分子对接结果表明，苓甘五味姜辛半夏汤的主要活性成分通过与PTGS2、AR、PPARG、ESR2、NOS2等核心作用靶点结合发挥止咳作用。PTGS2是PG合成的主要限速酶，当受到TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子刺激后，其表达迅速增加 [34] ；AR能参与调节炎症反应，有研究表明，降低大鼠的睾酮水平可增加血清中TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症因子的含量 [35] ；PPARG在抑制炎症反应中发挥重要作用 [36] ；ESR2能减少炎症信号，有研究表明，肠道内的ESR2从本质上保护TNF-α诱导的损伤 [37] ；NOS2能参与炎症反应，促进IL-6、IL-8等炎症因子的合成 [38] 。

4.3. 苓甘五味姜辛半夏汤治疗咳嗽通路的作用机制

KEGG富集分析结果表明，苓甘五味姜辛半夏汤的主要活性成分发挥止咳作用的通路，可能为钙信号通路、cGMP-PKG信号通路、VEGF信号通路、PI3K-Akt信号通路和雌激素信号通路。钙信号通路与气管收缩有关，而气管收缩会引发如咳嗽、喷嚏等表现，除此外，还参与气道炎症等许多生物反应 [39] ；cGMP-PKG信号通路通过介导一氧化氮和利钠肽的作用调节多种生理过程，其与气管收缩关系密切 [40] ；VEGF信号通路能介导巨噬细胞与肥大细胞的趋化，增强炎症反应。VEGF还能自身分泌，导致呼吸道炎性反应更进一步扩大 [41] ；PI3K-Akt信号通路能介导炎性细胞聚集、VEGF的表达、细胞增殖等 [42] ；雌激素信号通路，有研究表明，通常雌激素的急性丢失会增加活性氧的水平，能激活NF-κB和促炎细胞因子的产生，表明其具有明显的抗炎特性 [43] 。

综上所述，苓甘五味姜辛半夏汤止咳的潜在作用机制涉及免疫炎症反应和氧化应激两方面，主要是以Quercetin、Kaempferol、7-Methoxy-2-methyl isoflavone、Beta-sitosterol、Licochalcone A、Glyasperin B、Formononetin等活性成分，在钙信号通路、cGMP-PKG信号通路、VEGF信号通路、PI3K-Akt信号通路和雌激素信号通路等通路下，通过作用于PTGS2、AR、PPARG、ESR2、NOS2等核心作用靶点，下调部分炎症因子如PGE2、TNF-α等的表达，减少其对气管的刺激，从而发挥止咳作用。由于本研究仅限于网络药理学层面，所以具体的调控机制、关键作用靶点还需通过谱效关系研究、动物或细胞实验等进行验证。

文章引用

王 猛,王宽宇. 基于网络药理学探究苓甘五味姜辛半夏汤治疗咳嗽的作用机制
Exploring the Mechanism of Linggan Wuwei Jiangxin Banxia Decoction in Cough Treatment: A Network Pharmacology and Molecular Docking Study[J]. 中医学, 2023, 12(07): 1885-1899. https://doi.org/10.12677/TCM.2023.127279

参考文献

  1. 1. 申广生. 加味苓甘五味姜辛半夏汤在婴幼儿哮喘中的作用[J]. 深圳中西医结合杂志, 2019, 29(1): 56-58.

  2. 2. 张汇泉. 苓甘五味姜辛半夏汤治疗肺心病[J]. 四川中医, 1985(12): 24.

  3. 3. Ru, J.L., Li, P., Wang, J.N., et al. (2014) TCMSP: A Database of Systems Pharmacology for Drug Discovery from Herbal Medicines. Journal of Cheminformatics, 6, Article No. 13. https://doi.org/10.1186/1758-2946-6-13

  4. 4. Tian, S., Li, Y.Y., Wang, J.M., Zhang, J. and Hou, T.J. (2011) ADME Evaluation in Drug Discovery. 9. Prediction of Oral Bioavailability in Humans Based on Molecular Properties and Structural Fingerprints. Molecular Pharmaceutics, 8, 841-851. https://doi.org/10.1021/mp100444g

  5. 5. Gfeller, D., Michielin, O. and Zoete, V. (2013) Shaping the Interaction Landscape of Bioactive Molecules. Bioinformatics, 29, 3073-3079. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btt540

  6. 6. Fishilevich, S., Nudel, R., Rappaport, N., et al. (2017) GeneHancer: Genome-Wide Integration of Enhancers and Target Genes in GeneCards. Database: The Journal of Biological Databases and Curation, 2017, bax028. https://doi.org/10.1093/database/bax028

  7. 7. Wishart, D.S., Feunang, Y.D., Guo, A.C., et al. (2018) DrugBank 5.0: A Major Update to the DrugBank Database for 2018. Nucleic Acids Research, 46, D1074-D1082. https://doi.org/10.1093/nar/gkx1037

  8. 8. Szklarczyk, D., Gable, A.L., Lyon, D., et al. (2019) STRING v11: Protein-Protein Association Networks with Increased Coverage, Supporting Functional Discovery in Genome-Wide Experimental Datasets. Nucleic Acids Research, 47, D607-D613. https://doi.org/10.1093/nar/gky1131

  9. 9. 尤巧云, 朱张求, 童佳兵. 童佳兵辨治咳嗽经验浅析[J]. 中医药临床杂志, 2023, 35(2): 233-237.

  10. 10. 熊莹. 支原体肺炎患儿的免疫功能状态评价[D]: [硕士学位论文]. 新乡: 新乡医学院, 2020.

  11. 11. Tilley, S.L., Hartney, J.M., Erikson, C.J., et al. (2003) Receptors and Pathways Mediating the Effects of Prostaglandin E2 on Airway Tone. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, 284, L599-L606. https://doi.org/10.1152/ajplung.00324.2002

  12. 12. Maher, S.A., Birrell, M.A. and Belvisi, M.G. (2009) Prostag-landin E2 Mediates Cough via the EP3 Receptor: Implications for Future Disease Therapy. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 180, 923-928. https://doi.org/10.1164/rccm.200903-0388OC

  13. 13. Hojo, M., Iikura, M., Hirashima, J., Suzuki, M. and Su-giyama, H. (2014) A Comparison of Long-Term Anti-Inflammatory Effect of Two ICS/LABA Combination Inhalers; Fix-Dosed Maintenance Therapy with Budesonide/Formoterol and Salmeterol/Fluticasone. Allergology International, 63, 103-111. https://doi.org/10.2332/allergolint.13-OA-0590

  14. 14. Deeks, E.D. and Brusselle, G. (2017) Reslizumab in Eosi-nophilic Asthma: A Review. Drugs, 77, 777-784. https://doi.org/10.1007/s40265-017-0740-2

  15. 15. 韩冬, 董雪莲, 邱智东. 1-甲基海因对哮喘大鼠模型的平喘作用及其机制[J]. 吉林大学学报(医学版), 2014(3): 543-548.

  16. 16. 古力鲜∙马合木提, 穆清爽, 努尔阿米娜∙铁力瓦尔地, 等. 支气管哮喘不同表型的PDGF及VEGF表达水平及其意义[J]. 临床和实验医学杂志, 2017, 16(12): 1160-1162.

  17. 17. Marija, L., Ivana, B., Nataša, S., et al. (2018) Antioxidant and Anti-Inflammatory Activities of Quercetin and Its Derivatives. Journal of Functional Foods, 40, 68-75. https://doi.org/10.1016/j.jff.2017.10.047

  18. 18. Wan, Y.X., Xu, L., Liu, Z.Y., et al. (2019) Utilising Network Pharmacology to Explore the Underlying Mechanism of Wumei Pill in Treating Pancreatic Neoplasms. BMC Com-plementary and Alternative Medicine, 19, Article No. 158. https://doi.org/10.1186/s12906-019-2580-y

  19. 19. Safarpour, S., Pirzadeh, M., Ebrahimpour, A., et al. (2022) Protective Effect of Kaempferol and Its Nanoparticles on 5-Fluorouracil-Induced Cardiotoxicity in Rats. BioMed Research International, 2022, Article ID: 2273000. https://doi.org/10.1155/2022/2273000

  20. 20. 刘艳梅, 李陈垚, 张慈浩, 等. 基于网络药理学及分子对接探讨虎地肠溶胶囊治疗溃疡性结肠炎的作用机制[J]. 实用中医内科杂志, 2023, 37(3): 10-14.

  21. 21. 冯思敏, 宁可, 邵平, 等. β-谷甾醇和豆甾醇对小鼠急性结肠炎的治疗作用研究[J]. 中国粮油学报, 2018, 33(12): 80-86.

  22. 22. Lee, I.A., Kim, E.J. and Kim, D.H. (2012) Inhibitory effect of β-Sitosterol on TNBS-Induced Colitis in Mice. Planta Medica, 78, 896-898. https://doi.org/10.1055/s-0031-1298486

  23. 23. Kwon, H.S., Park, J.H., Kim, D.H., et al. (2008) Licochalcone A Isolated from Licorice Suppresses Lipopolysaccharide-Stimulated Inflammatory Reactions in RAW264.7 Cells and Endotoxin Shock in Mice. Journal of Molecular Medicine, 86, 1287-1295. https://doi.org/10.1007/s00109-008-0395-2

  24. 24. Nair, J.J., Aremu, A.O. and Van Staden, J. (2012) Anti-Inflammatory Effects of Terminalia phanerophlebia (Combretaceae) and Identification of the Active Constituent Principles. South African Journal of Botany, 81, 79-80. https://doi.org/10.1016/j.sajb.2012.06.00

  25. 25. Zeng, F., Weng, Z., Zheng, H., et al. (2021) Preparation and Characterization of Active Oxidized Starch Films Containing Licorice Residue Extracts and Its Potential against Methicillin-Resistant S. Aureus. International Journal of Biological Macromolecules, 187, 858-866. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2021.07.179

  26. 26. 杨晓娟, 邬国松, 牛明, 等. 基于网络药理学的气滞胃痛颗粒治疗胃炎作用机制探讨和实验验证[J]. 药物评价研究, 2022, 45(12): 2430-2442.

  27. 27. Miller, D.K., Sadowski, S., Han, G.Q. and Joshua, H. (1989) Identification and Isolation of Medicarpin and a Substituted Benzofuran as Potent Leukotriene Inhibitors in an Anti-Inflammatory Chinese Herb. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 38, 137-143. https://doi.org/10.1016/0952-3278(89)90098-7

  28. 28. 王洪双, 何珍, 徐贺朋, 等. 基于数据挖掘和网络药理学的慢性肾小球肾炎用药规律和作用机制研究[J]. 中药新药与临床药理, 2022, 33(10): 1366-1376.

  29. 29. Auyeung, K.K., Law, P. and Ko, J.K. (2012) Novel Anti-Angiogenic Effects of Formononetin in Human Colon Cancer Cells and Tumor Xenograft. Oncology Reports, 28, 2188-2194. https://doi.org/10.3892/or.2012.2056

  30. 30. 赵婷, 宋颖, 张喜莲. 二陈汤治疗腺样体肥大的作用机制探讨[J]. 中医药临床杂志, 2022, 34(3): 476-481.

  31. 31. 王汉, 宋红新, 王敦方, 等. 基于网络药理学和分子对接探讨宣肺败毒方治疗新型冠状病毒肺炎的潜在作用机制[J]. 海南医学院学报, 2020, 26(18): 1361-1372.

  32. 32. 王恩龙, 何黎黎, 李婧. 基于网络药理学与分子对接技术的化湿败毒颗粒治疗新型冠状病毒肺炎作用机制及活性成分筛选研究[J]. 亚太传统医药, 2021, 17(7): 149-154.

  33. 33. 李宝宝, 赵建, 丁日高, 等. 肾素-血管紧张素系统在ALI/ARDS中作用研究进展[J]. 中国职业医学, 2021, 48(5): 566-570.

  34. 34. 张鸽, 胡月, 王倩倩, 等. 基于网络药理学探讨加味导赤散治疗心脾积热证复发性口腔溃疡的活性成分及作用机制[J]. 中西医结合心脑血管病杂志, 2022, 20(21): 3980-3987.

  35. 35. 尹利军, 王晓慧. 雄激素及其受体在肥胖、肥胖相关疾病及糖脂代谢紊乱中的作用[J]. 生理学报, 2018, 70(3): 319-328.

  36. 36. Necela, B.M., Su, W. and Thompson, E.A. (2008) Toll-Like Receptor 4 Mediates Cross-Talk between Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ and Nuclear Factor-κB in Macrophages. Immunology, 125, 344-358. https://doi.org/10.1111/j.1365-2567.2008.02849.x

  37. 37. Linnea, H., Rajitha, I., Madeleine, B., et al. (2020) Intestinal Estrogen Receptor β Suppresses Colon Inflammation and Tumorigenesis in Both Sexes. Cancer Letters, 492, 54-62. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2020.06.021

  38. 38. 何毅豪, 王冰, 杨骏, 等. 基于网络药理学和体外细胞实验探讨芍药甘草汤治疗溃疡性结肠炎的作用机制[J]. 上海中医药大学学报, 2022, 36(6): 59-69.

  39. 39. 申永刚, 高汇雯, 肖慧, 等. 钙释放激活钙通道蛋白1和基质相互作用分子1对哮喘大鼠气管收缩的影响[J]. 中国临床药理学杂志, 2021, 37(19): 2659-2662.

  40. 40. Dimitropoulou, C., White, R.E., Ownby, D.R. and Catravas, J.D. (2005) Estrogen Reduces Carbachol-Induced Constriction of Asthmatic Airways by Stimulating Large-Conductance Voltage and Calcium-Dependent Potassium Channels. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 32, 239-247. https://doi.org/10.1165/rcmb.2004-0331OC

  41. 41. 邵娜, 蔡琦玲, 袁连方. 血管内皮生长因子(VEGF)与呼吸系统疾病相关性研究进展[J]. 继续医学教育, 2016, 30(4): 107-109.

  42. 42. 吕伟伟, 郑锐, 谭明旗. PI3K/Akt信号通路在哮喘气道重塑中的研究进展[J]. 医学综述, 2018, 24(15): 2961-2965.

  43. 43. Marta, M. and Santos, C. (2013) Estrogens, Osteoarthritis and Inflammation. Joint Bone Spine, 80, 368-373. https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2012.11.008

NOTES

*通讯作者。

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