延安大学附属医院肿瘤科，陕西 延安

收稿日期：2023年7月13日；录用日期：2023年8月4日；发布日期：2023年8月11日

摘要

肝癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一。肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌和结肠癌是癌症相关死亡的前五大主要原因，其中肝癌从2018年的第三高癌症死亡率上升到2020年的第二高。越来越多的证据表明全身炎症反应与癌症患者的预后有密切的关系，并且血清学的检查，相比于其他的检测手段来说更加简便、花费更小，因此血清炎症因子也得到了人们的广泛关注，其中最具代表性的是中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)和血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio, PLR)。NLR和PLR与肝癌的相关性研究已在各个阶段展开，全文就其在肝癌治疗预后中的临床作用进行综述。

关键词

原发性肝癌，中性粒细胞与淋巴细胞比值，血小板与淋巴细胞比值，预后

Progress of Neutrophil to Lymphocyte Ratio/Platelet to Lymphocyte Ratio in Primary Liver Cancer

Yuhan Shi, Jianjun Yang^*

Department of Oncology, Affiliated Hospital of Yan’an University, Yan’an Shaanxi

Received: Jul. 13^th, 2023; accepted: Aug. 4^th, 2023; published: Aug. 11^th, 2023

ABSTRACT

Liver cancer is one of the most common malignant tumors of digestive system. Lung, liver, stomach, breast and colon cancers are the top five leading causes of cancer-related deaths, with liver cancer rising from the third highest cancer death rate in 2018 to the second highest in 2020. More and more evidence shows that systemic inflammatory response is closely related to the prognosis of cancer patients, and serological tests are more convenient and less costly than other detection methods, so serum inflammatory factors have attracted wide attention, among which the most representative ones are neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) and platelet to lymphocyte ratio (PLR). Studies on the correlation between NLR and PLR and liver cancer have been carried out at various stages. This paper reviews the clinical effects of NLR and PLR in the treatment and prognosis of liver cancer.

Keywords:Primary Liver Cancer, Neutrophil to Lymphocyte Ratio, Platelet to Lymphocyte Ratio, Prognosis

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1. 引言

肝癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一。肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌和结肠癌是癌症相关死亡的前五大主要原因，其中肝癌从2018年的第三高癌症死亡率上升到2020年的第二高 [1] [2] 。根据2022中国癌症统计报告显示：肝癌居我国恶性肿瘤的第四位，是我国第二大肿瘤致死病因。导致肝癌的病因有很多，病毒感染引发肝炎导致的肝硬化是主要原因之一。目前认为炎症在肿瘤发生发展中起着重要的作用，肝细胞中的慢性病毒复制可能改变局部细胞因子谱以及感染细胞中的凋亡或增殖反应，对病毒蛋白的免疫反应导致慢性炎症状态，可能放大潜在的致癌突变的积累 [3] [4] [5] 。越来越多的证据表明全身炎症反应与癌症患者的预后有密切的关系。并且血清学的检查，相比于其他的检测手段来说更加简便、花费更小。因此对这一课题的研究具有一定的现实意义。本文将就炎性指标中的NLR/PLR与原发性肝癌的相关性研究进展进行介绍，希望从炎症反应与肿瘤免疫的角度探讨判断原发性肝癌预后的指标以及其新的临床意义。

2. 炎症因子在恶性肿瘤中发挥的作用

NLR (外周血中性粒细胞和淋巴细胞的比值)、PLR (血小板和淋巴细胞的比值)是常用的两种机体炎症指标，可以反映机体不同的炎症状态。炎性细胞因子可以通过多种途径在癌症进展中发挥关键作用，包括对肿瘤细胞的直接作用、与趋化因子系统的相互作用、刺激上皮细胞向间质转化以及促进肿瘤转移 [6] 。

2.1. 中性粒细胞在恶性肿瘤中发挥的作用

正常情况下中性粒细胞作为人体重要的免疫细胞参与机体的免疫活动，骨髓中释放成熟的中性粒细胞，其分泌大量趋化因子和髓过氧化物酶(MPO)，在炎症部位招募单核/巨噬细胞中发挥重要作用 [7] 。有研究表明在肿瘤的微环境中，肿瘤相关中性粒细胞(TANs)的作用可能是多样的。来自早期肿瘤的TANs所引发的炎症反应可以产生更高水平的TNF-a，NO和H₂O₂，并具有积极的抗肿瘤作用。而在晚期肿瘤的微环境中，这些活性受到阻碍，并获得促肿瘤表型。并且肿瘤微环境中的TANs会招集免疫抑制调节性T细胞(treg)，使得抗肿瘤免疫功能减弱 [8] 。2009年，Fridlender和他的同事首次提出了一种具有抗肿瘤性的中性粒细胞和亲肿瘤性的中性粒细胞的描述，分别称为N1和N2 [9] 。N1 TANs的抗肿瘤活性包括表达更多的免疫激活细胞因子和趋化因子，降低精氨酸酶水平，以及体外杀伤肿瘤细胞的能力；N2表型可的中性粒细胞可以通过释放MMP-9、VEGF (血管内皮生长因子)、OSM (肿瘤抑瘤素M)等促血管生成因子刺激肿瘤血管生成来支持肿瘤，还可以促进肿瘤微环境中免疫抑制调节性T细胞(Treqs)细胞的募集 [10] 。

2.2. 淋巴细胞在恶性肿瘤中发挥的作用

肿瘤炎症微环境的特征是在支持基质和肿瘤区域都存在宿主白细胞。肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)是具有高度异质性的淋巴细胞亚群，不同的细胞亚群在肿瘤微环境中发挥着不同的作用 [11] 。其中不仅包含具有正向调节免疫应答的免疫细胞，还包含具有负向免疫调节的免疫细胞 [12] 。在肿瘤微环境中，特别是在侵袭边缘和癌巢中，密集或明显的炎症细胞浸润(特别是T淋巴细胞)的存在与各种常见实体肿瘤的改善预后相关，与肿瘤特征无关 [6] 。免疫抑制调节性T细胞(treg)，也已被证明多种实体肿瘤中与较差的生存率有一定的联系。

2.3. 血小板在恶性肿瘤中发挥的作用

肿瘤微环境中的组织损伤和随之而来的炎症通过免疫细胞的大量涌入、促炎介质和生长因子的产生、组织重塑和血管生成来促进细胞增殖 [13] 。组织损伤反应的启动事件包括血小板活化和聚集，以及凝血级联的刺激。除了实现止血，这些启动事件还导致几种蛋白质的产生和分泌，刺激局部炎症反应 [14] [15] 。血小板主要通过以下几条途径促进肿瘤转移：1) 降低血液流体剪切力对肿瘤细胞造成的机械损伤；2) 帮助肿瘤细胞逃避免疫监视；3) 促进肿瘤细胞在血管内的迁移和停滞；4) 促进肿瘤细胞上皮间质转化；5) 促进肿瘤细胞外渗；6) 构建适合肿瘤细胞生存的转移生态位 [16] 。

3. NLR、PLR与肝癌手术患者预后的关系

3.1. NLR、PLR与肝癌根治术患者预后的关系

根治性肝切除是早期肝癌患者的首选治疗方式之一，一般适合于肝功能保存良好的患者。但肝癌术后的高复发率仍是影响肝癌根治术预后的主要原因，术前对于肝癌术后复发的有效预测，有助于临床医师有针对性地提出更完善的方案。近年来，国内外多项研究表明术前患者的NLR、PLR等炎性指标与术后复发有着一定的关系。周雷 [17] 等回顾性分析了经手术病理证实的135例原发性肝细胞肝癌患者，将其分为复发组(n = 71)和未复发组(n = 64)，采用单因素和多因素Logistic回归分析确定肝癌手术切除后复发的独立危险因素。结果单因素分析显示中性粒细胞-淋巴细胞比值、血小板–淋巴细胞比值是影响肝癌术后复发的危险因素(P < 0.05)，进一步行多因素Logistic回归分析显示中性粒细胞–淋巴细胞比值是影响肝癌术后复发的独立危险因素。Kim W.-J等 [18] 分析了430例肝细胞癌根治术患者的数据。进行生存率、单因素和多因素分析，早复发组(复发时间 ≤ 2年)与非早复发组比较，ER组1、3、5年生存率分别为79.1%、52.4%、49.3%，非ER组分别为98.7%、93.6%、86.2%。NLR是预测ER的独立危险因素。Kabir T.等 [19] 对153名进行了肝癌根治术的患者进行回顾性研究，将NLR和PLR均升高的患者被分配为2分，NLR或PLR均升高的患者被分配为0分，而NLR或PLR低于临界值的患者被分配为0分。OS预测因子的Cox回归风险模型中单因素分析结果显示PLR升高、NLR升高、NLR-PLR升高是OS的潜在危险因素；多因素分析结果显示NLR-PLR升高与不良OS独立相关。RFS预测因子的Cox回归风险模型结果中单因素分析结果显示NLR升高、PLR升高、NLR-PLR升高是治愈性肝切除术后复发的潜在危险因素。但多元分析NLR-PLR升高与术后复发独立相关。以上研究均表明NLR、PLR与肝癌根治术后患者的复发、生存期有着一定的联系，对于预测患者预后有着一定的作用。

3.2. NLR、PLR与肝癌肝移植患者预后的关系

由于肝癌症状隐匿，多数患者发现时已处于晚期。而肝移植是晚期肝癌者的有效治疗手段，但其仍然存在着复发、转移等风险 [20] 。虽然会使用米兰标准来预测肝细胞癌肝移植后总生存期和无复发生存期，但是米兰标准需要肿瘤大小及位置的准确描述，作为侵袭性生长的肿瘤，不能仅通过移植前成像来确定其生长范围。NLR、PLR的预测价值已经在国内外大量研究中被肯定。Fu等 [21] 回顾性分析了150名经肝移植治疗的肝癌患者，单因素分析显示，NLR、PLR是OS的重要预后因素。Limaye和Clark等 [22] 分析了160名经肝移植治疗的肝癌患者，NLR升高受试者的OS (1年累积生存率87%；3年累计生存率57%；5年累计生存率50%)，明显低于NLR正常的受试者(1年生存率94%；3年生存率78%；5年生存率75%)。NLR升高患者的RFS显著降低。NLR升高患者的平均复发时间(108天)比NLR正常患者的平均复发时间(224天)短。由此可见，大量研究证实NLR、PLR与肝癌肝移植的预后之间有一定的联系。

4. NLR、PLR与肝癌非手术患者预后的关系

4.1. NLR、PLR与肝癌经射频消融治疗的患者预后的关系

外科手术是肝癌根治性治疗的首选治疗方式，但由于大多数病人合并有不同程度的肝硬化，部分病人不能耐受手术治疗，可以使用消融治疗。其具有对肝功能影响少、创伤小、疗效确切的特点，在一些早期肝癌病人中可以获得与手术切除相类似的疗效 [20] 。楚等 [23] 收集并分析了行射频消融术治疗的132例初诊早期肝细胞癌(HCC)患者。运用X-tile工具以5年生存率及无复发生存率确定NLR、RLR和LMR的最佳截断值并组合成为N-R-L评分，并据此分为N-R-L 0分组(n = 92)、N-R-L 1分组(n = 29)和N-R-L 2分组(n = 1)。结果N-R-L 0分、N-R-L 1分和N-R-L 2分组的组间Child-Pugh分级、Alb比较差异均有统计学意义。多因素Cox回归分析显示，肿瘤直径 ≥ 2 cm、N-R-L评分1分以及N-R-L评分2分是无复发生存与总生存的独立预测因素。由NLR、RLR和LMR组合而成的全身炎症反应标志物N-R-L评分是早期小肝癌射频消融术后复发和生存的独立危险因素。可作为无创生物标志，与肿瘤特征联合用来预测早期HCC射频消融术后的复发和生存。国内外多项研究表明，NLR、PLR可结合肿瘤相关情况作为评价HCC射频消融术后的重要预后指标。

4.2. NLR、PLR与肝癌TACE术治疗的患者预后的关系

肝动脉化疗栓塞术(TACE)是对肝癌治疗的重要补充手段，常用于不适宜手术切除的肝癌病人的治疗，也可作为辅助性治疗以减轻患者痛苦或延长患者生存期 [20] 。XU等 [24] 回顾性分析了262例仅接受TACE治疗的原发性肝癌患者，单因素和多因素COX回归分析结果显示：肿瘤TNM分期、NLR是影响肝癌患者预后的独立危险因素。杨等 [25] 对于2010年至2021年间符合搜索的28篇文献进行了meta分析，对行单纯TACE治疗的22项研究进行效应量合并，发现术前高NLR与术后不良OS相关；对5项以TACE联合其他治疗作为治疗方案的研究进行效应量合并，结果显示，术前高NLR同样与术后不良OS相关；对8项仅涉及BCLC B或C期患者的研究进行效应量合并，发现术前高NLR可预测患者不良的总生存期；方等 [26] 收集并分析了98例仅接受TACE治疗的肝癌患者。98例经TACE治疗的PLC患者NLR为(2.00±0.44)，PLR为(97.19±18.95)。以3a生存率作为终点，分别对NLR和PLR进行ROC曲线分析，根据NLR和PLR截断点将入组患者分为两组，即NLR ≤ 1.82和NLR > 1.82及PLR ≤ 95.65和PLR > 95.65。经统计学分析表明，NLR ≤ 1.82组1a、2a和3a生存率分别为73.9%、56.5%和52.2%，而NLR > 1.82组则分别为46.7%、38.7%和36.0%；PLR ≤ 95.65组患1a、2a、3a生存率分别为70.0%、60.0%和53.3%，而PLR > 95.65组则分别为45.6%、35.3%和33.8%。多因素分析结果显示，肿瘤个数 ≥ 2个、肿瘤直径 > 50 mm和NLR > 1.82预示肝癌患者在TACE术后预后较差，且均是影响患者术后无病生存期和总生存期的独立危险因素。在这些研究中，均肯定了NLR、PLR在肝动脉化疗栓塞术中的作用。

4.3. NLR、PLR与联合治疗的肝癌患者的预后关系

肝癌治疗领域的特点是多学科参与、多种治疗方法共存，针对不同分期的肝癌病人选择合理的治疗方法可以使疗效最大化 [20] 。对于联合治疗效果的预测，有助于提出个体化的有序组合的规范化综合治疗。张等 [27] 分析了135进行经肝动脉化疗栓塞术联合射频消融术治疗的患者数据。按照治疗前NLR、PLR临界值分为：低NLR组(NLR < 2.08, n = 60)与高NLR组(NLR ≥ 2.08, n = 75)，低PLR组(PLR < 96.82, n = 78)与高PLR组(PLR ≥ 96.82, n = 57)，结果显示低NLR组与高NLR组患者AFP、巴塞罗那分期差异均有统计学意义；低PLR组与高PLR组患者AFP、ChE、巴塞罗那分期、肿瘤大小差异均有统计学意义。低NLR组、低PLR组患者生存率分别高于高NLR组、高PLR组。Cox多因素分析显示，术前PLR、肿瘤大小、巴塞罗那分期是HCC射频消融术后患者长期存活(生存期超过5年)生存率的独立影响因素PLR是影响HCC射频消融术后长期存活患者生存率的独立危险因素，随着PLR升高，患者预后越差。申等 [28] 收集并整理了接受TACE联合仑伐替尼及免疫治疗的104例肝细胞癌患者的临床资料。根据NLR与总体疗效的关系绘制ROC曲线并确定NLR理想界值为2.57，将NLR < 2.57的患者归为低NLR组，将NLR ≥ 2.57的患者归为高NLR组。K-M生存显示低NLR组的中位OS (19个月vs 12个月，P = 0.013)与中位PFS (9个月vs 3个月，P = 0.002)均优于高NLR组。单因素分析显示年龄、AFP水平、肿瘤大小、NLR水平与患者OS相关。多因素分析显示AFP水平、肿瘤大小、NLR水平是影响肝癌患者OS的独立危险因素。单因素分析显示年龄、AFP水平、肿瘤大小、NLR水平与患者PFS相关；多因素分析发现肿瘤大小、NLR水平是影响肝癌患者PFS的独立危险因素。可见，NLR、PLR在多学科联合治疗中与预后情况也具有一定关系。

5. 展望

合理有效的癌症筛查、预防、治疗依赖于对肿瘤发生发展的微环境的深入探索。慢性炎症是探索肿瘤微环境的重要一步，NLR、PLR作为炎症常见指标，人们将目光不仅仅局限于它与肿瘤预后之间的联系，也关注其在肿瘤的发生、发展及治疗中的所发挥的作用。单细胞层面分析技术的进展对研究肿瘤微环境本身以及肿瘤微环境对转移过程的影响提供了新的方法和可能。利用单细胞测序技术，肿瘤微环境中包含的基质细胞种类、数量以及更细微的细胞亚型及其与癌种、特定基因突变、病人预后、抗药性等因素之间的关联得到了深入研究 [29] 。人们在探索中性粒细胞、淋巴细胞、血小板等炎症因子与癌症之间的关联的时候，也着重于其在治疗领域的作用 [30] 。各种消炎药被用于治疗癌症，如阿司匹林、塞来昔布、双氯芬酸、双氟尼利、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、吡罗西康等，通过抑制慢性炎症，在一定程度上癌症可能得到控制 [8] 。近年来，以细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTAL-4)、程序性死亡[蛋白]-1 (programmed death-1, PD-1)单抗为代表的药物在肿瘤研究及治疗领域吸引了大量目光。CTLA-4是影响T细胞功能的关键抑制性受体，主要表达于活化后的CD4+T细胞、CD8+T细胞及Treg细胞表面；CTLA-4 阻断剂不仅增加CD8+细胞数量，而且会消耗肿瘤内的Treg细胞，以提高机体免疫活性 [31] 。CTLA-4抑制剂主要有Tremelimumab和Ipili-mumab。目前正在进行 HCC相关的临床试验有Treme-limumab单药治疗、Nivolumab + Ipilimumab联合治疗。PD-1常表达于T细胞、B细胞、NK细胞表面，它通过与PDL-1、PDL-2结合进而抑制T细胞免疫活性。阻断PD-1可恢复T细胞免疫活性，进而提高抗肿瘤能力。临床研究中，PD-1抑制剂主要有 Nivolumab、Pembrolizumab、Pidilizumab等，目前在非小细胞癌、恶性黑色素瘤、肾细胞癌的治疗上均取得了良好的疗效，在HCC治疗上还处于早期阶段，多项临床试验尚在筹备和开展中 [32] [33] 。癌症中的T细胞功能障碍与慢性病毒感染中观察到的T细胞衰竭有许多共同特征。T细胞衰竭的可塑性和可逆性是肿瘤免疫学研究中一个重要并且尚未解决的问题。

6. 小结

炎症因子在目前的研究中所得到的结论不尽相同，虽然肯定其与肿瘤治疗的预后之间存在一定的联系，但其截断值确定存在不同的方式，且其数值波动较大，尚需大量的研究来确定。关注中性粒细胞、淋巴细胞及血小板等炎症因子在癌症发生、发展中的作用机制是未来肿瘤研究的热点领域，同样需要大量的临床研究为其提供基础依据。

文章引用

史雨涵,杨建军. NLR/PLR在原发性肝癌中的研究进展
Progress of Neutrophil to Lymphocyte Ratio/Platelet to Lymphocyte Ratio in Primary Liver Cancer[J]. 临床医学进展, 2023, 13(08): 12552-12558. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.1381761

参考文献