青岛大学附属医院，山东 青岛

收稿日期：2022年2月16日；录用日期：2022年3月9日；发布日期：2022年3月18日

摘要

目的：探讨艾拉光动力疗法(ALA-photodynamic therapy, PDT)治疗宫颈上皮内瘤变Cervical intraepithelial neoplasia (CIN) I级合并高危HPV持续感染的临床疗效研究。方法：回顾性研究2018年7月至2020年7月经阴道镜检查活检及病理确诊为CINI级且合并高危HPV持续感染者200例，行光动力治疗后3个月、6个月及12个月的临床疗效评估。结果：200例CINI级患者行ALA-PDT治疗后3个月、6个月、12个月复查病变逆转率分别为61.5% (123/200)、78.3% (155/198)、91.3% (179/196)。结论：ALA-PDT作为一项新兴的无创医疗手段对CINI合并高危HPV持续感染的治疗具有良好应用前景。

关键词

艾拉光动力疗法，宫颈上皮内瘤变I级，高危人乳头瘤病毒感染

Clinical Study of 200 Cases of Intraepithelial Neoplasia I Treated with ALA-Photodynamic Therapy

Beibei Li, Huaqin Sun, Ming Liu, Lulu Guo, Zhen Wang^*

The Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao Shandong

Received: Feb. 16^th, 2022; accepted: Mar. 9^th, 2022; published: Mar. 18^th, 2022

ABSTRACT

Objective: To investigate the clinical efficacy of ALA-photodynamic therapy (PDT) in the treatment for cervical intraepithelial neoplasia (CIN) I with high-risk HPV persistent infection. Methods: A total of 200 patients with CINI and high-risk HPV persistent infection in our hospital from July 2018 to July 2020 were enrolled in the study. The clinical efficacy was evaluated 3 months, 6 months and 12 months after photodynamic therapy. Results: ALA-PDT was performed in 200 patients with CINI, the reversion rate of the lesion was 61.5% (123/200), 78.3% (155/198) and 91.3% (179/196) at 3, 6 and 12 months, respectively. Conclusions: As a new non-invasive medical method, ALA-PDT has a good application prospect in the treatment of CINI with high-risk HPV persistent infection.

Keywords:ALA-PDT, CINI, High-Risk HPV Infection

Copyright © 2022 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

宫颈癌作为妇科常见的恶性肿瘤，其发病率与病死率均居所有女性恶性肿瘤第4位 [1]，且近年来其发病年龄趋于年轻化，现已明确人乳头瘤病毒(Human papillomavirus, HPV)的持续感染是导致宫颈癌的最重要因素 [2]，而从HPV感染进展至宫颈癌存在长时间且可逆的癌前病变阶段，即宫颈上皮内瘤变(CIN)，有效治疗CIN可减少宫颈癌发生。虽然目前观点多认为CINI无需处理，但证据表明高危HPV持续感染是CIN持续及进展的独立危险因素 [3]，且实际临床工作中关于CINI的处理存在较多困境，众所周知，HPV主要通过性接触传播，这就决定了性活跃阶段的年轻未生育妇女占HPV感染的绝大多数，此年龄段患者在确诊后由于心理压力及社会关系等原因强烈要求治疗。此外，研究表明，阴道镜下活检组织病理学确诊为低级别鳞状上皮内病变的患者中，合并隐匿性高级别鳞状上皮病变者约占10% [4]。因此，为防止疾病进展，提高患者生活质量，有必要对CINI合并高危HPV持续感染患者进行早期干预及治疗。光动力作为近年来新兴的无创治疗技术，已在尖锐湿疣、痤疮等疾病的治疗中发挥了独特优势。本研究拟探索艾拉光动力疗法治疗CINI合并高危HPV持续感染的临床疗效，现报道如下。

2. 资料与方法

2.1. 病例资料

收集2018.07~2020.07月在我院经阴道镜检查及组织病理学确诊的CINI患者为研究对象(该研究已获得伦理许可)，共217例，其中17例患者随访过程中失访，共200例患者纳入研究，年龄19~60岁，病程12~26个月，纳入标准：1) 3个月内阴道镜活检宫颈组织病理学确诊为CINI且合并高危HPV持续感染；2) 治疗期间无性生活；3) 均签署治疗知情同意书。排除标准：1) 患有相关光诱导、光激惹性疾病者；2) 伴有严重脏器功能损伤者；3) 妊娠或哺乳期患者；4) 患有严重生殖道炎症者；5) 免疫功能障碍，需长期口服激素类药物或免疫制剂者。

2.2. 方法

光敏剂：盐酸氨酮戊酸外用散(商品名艾拉，规格118 mg/支)，1次3支(或根据病变面积调整用量)，光源：半导体激光治疗仪(LD6OO-C)及LED治疗仪(LED-IIB) (武汉亚格光电技术股份有限公司)。于患者月经干净后3~7天治疗，嘱患者排空膀胱，取截石位，暴露宫颈和阴道，将盐酸氨酮戊酸散溶于2 ml温敏凝胶，涂抹于宫颈表面及宫颈管内，敷药时间3 h，调整激光治疗仪照光参数80 mw/cm²，照射宫颈并柱状光纤导入宫颈口共照射30 min。1周1次，共治疗6次。治疗期间禁止性生活和盆浴。

2.3. 观察指标

1) HPV检测 (1) HPV分型：采用深圳亚能生物技术有限公司提供的试剂盒检测患者宫颈脱落细胞中的HR-HPV；(2) HC2：采用美国FDA批准的HPV DNA杂交捕获试验(Hybrid Capture HPV DNA Assay)检测患者宫颈脱落细胞中HR-HPV。

2) TCT：采用液基薄层制片机检测，根据TBS分类法行诊断：① 未见上皮内病变细胞和恶性细胞；② 不典型鳞状细胞(ASC)，包括无明确诊断意义的不典型鳞状细胞(ASC-US)和不能排除高级别鳞状上皮内病变不典型鳞状细胞(ASC-H)；③ 低级别鳞状上皮内病变(LSIL)，与CINI术语符合；④ 高级别鳞状上皮内病变(HSIL)，⑤ 鳞状细胞癌(SCC)，⑥ 不典型腺上皮细胞(AGC)；⑦ 腺原位癌(AIS)；⑧ 腺癌(AC)。

3) 阴道镜活检：随诊过程中对TCT结果为ASC-US及以上病变伴HPV阳性者、TCT结果无异常但HPV16或18阳性者行阴道镜活检，必要时行宫颈管搔刮。

2.4. 疗效判定

患者分别于治疗结束后3个月、6个月及12个月进行随诊，根据HPV检测、TCT、及阴道镜活检病理将治疗效果归为逆转、持续及进展，逆转：阴道镜活检病理无病变；或TCT未见上皮内病变且HR-HPV阴性；持续：阴道镜活检病理提示CINI级或HR-HPV阳性；进展：阴道镜活检病理为CINI级以上病变。治疗及随访过程密切关注患者反应。

2.5. 统计学处理

采用SPSS22.0对数据进行统计学分析。数据的组间差异采用 ${\chi }^2$ 检验，当期望频数小于1时，采用Fisher精确经验，组间两两比较采用Bonferroni法。检验水准 $\alpha$ = 0.05 (双侧)。

3. 结果

本研究结果中，CINI级患者经过6次光动力治疗，3个月复查宫颈病变逆转者为123例，2名患者分别因进展为CINII级、CINIII级行宫颈锥切术；6个月复查宫颈病变逆转者为155例，其中1名患者因活检病理仍提示CINI级行宫颈LEEP术，另1名进展为CINII级行宫颈锥切术；12个月复查宫颈病变逆转者为179例，治疗效果显著，其中2名患者因进展为CINIII级行宫颈锥切术，1名进展为CINII级患者因多发子宫肌瘤行全子宫切除术(见表1)。部分患者治疗过程中有下腹坠胀不适感，程度轻可耐受，且治疗结束后均缓解；少部分患者治疗后出现黄色稀水样阴道分泌物，1~2周即自行好转，无需特殊处理。所有患者均未出现过敏、感染、出血，粘连、瘢痕及宫颈狭窄等不良反应。且通过行病变逆转在不同时间的差异性分析可以得出，行光动力治疗后，随着复查时间延长，病变逆转率增高且差异有统计学意义(见表2)，所以行光动力治疗后，短期复查并不能完全评价其治疗效果。

表1. 艾拉光动力疗法治疗CINI级的临床疗效

表2. 逆转在不同时间的差异性分析

注：^a表示与3月相比，差异有统计学意义(P < 0.05)；^b表示与6月相比，差异有统计学意义(P < 0.05)。

4. 讨论

近年来宫颈癌发病率逐渐增加，中国每年宫颈癌发病数约占全球新增总数的20%，每年有近3万名女性因宫颈癌死亡 [5]。成为威胁女性健康和生命的重要发病和死亡原因，现已明确高危型HPV持续感染是宫颈癌的主要病因，但HPV感染至罹患宫颈癌有一段较长的时间。在正常宫颈上皮和宫颈癌之间，还存在着宫颈上皮内瘤变这一疾病进展过程。由此可见，正确且及时处理CIN，宫颈癌即可防可控。

光动力疗法是利用可见光或波长范围与可见光相近的光能(如：近红外光、紫外光)照射作为治疗手段的一种无创医疗方法。光动力疗法实施的核心要素取决于光敏剂，第一代光敏剂为静脉给药，组织毒性大，避光时间长，极大限制其临床使用，第二代光敏剂以氨基酮戊酸(ALA)及其酯类药物为主，其以光敏期短、毒性低、组织选择性高及渗透性强等特点在临床得到了更加广泛的应用 [6]。ALA作为光敏剂原卟啉的前体，本身无光敏活性，外源性ALA进入细胞内在血红素合成酶的作用下经光源照射生成内源性光敏物质原卟啉IX (PpIX)，通过氧依赖性细胞毒作用杀伤病变细胞 [7]。除此之外，外源性光敏剂敷药后可被HPV感染细胞选择性的吸收及聚集，使感染后病变细胞及潜在感染的细胞凋亡，从而消灭病变组织并减少复发 [8] [9]，且行激光治疗期间原卟啉Ⅸ被消耗殆尽，此光漂白过程使得光动力疗法既达到了治疗目的又降低了过度治疗的风险 [10]。

5. 结论

综上所述，本研究结果表明ALA-PDT对CINI有显著的临床疗效，且随时间延长，治疗效果越明显。其优势不仅在于消除病变组织、逆转率高，同时其组织选择性好、不良反应少、无创可控，且可重复治疗。对CINI合并高危HPV感染的女性尤其是有生育需求的育龄妇女不失为一种最佳选择。

文章引用

李贝贝,孙华芹,刘 铭,郭璐璐,王 蓁. 艾拉光动力疗法治疗宫颈上皮内瘤变I级的200例临床疗效研究
Clinical Study of 200 Cases of Intraepithelial Neoplasia I Treated with ALA-Photodynamic Therapy[J]. 临床医学进展, 2022, 12(03): 1929-1933. https://doi.org/10.12677/ACM.2022.123278

参考文献