¹潍坊医学院，山东 潍坊

²潍坊市人民医院，山东 潍坊

收稿日期：2021年11月27日；录用日期：2021年12月17日；发布日期：2021年12月29日

摘要

肺癌是世界发病率及死亡率第一的恶性肿瘤，肺鳞癌(Lung squamous cell carcinoma)作为一种常见的病理学类型，约占NSCLC总数的30%。肺鳞癌因其独特的组织学特征，与肺腺癌有显著的不同，其驱动基因突变罕见，因而缺乏有效的靶向治疗。近年来，PD-1/PD-L1抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂(CTLA-4/6)等新药物在肺鳞癌患者中进行了多项临床研究，明显改善了肺鳞癌病人的生存期。本文旨免疫靶向治疗方面描述近几年来肺鳞癌的免疫治疗进展。

关键词

肺鳞癌，靶向治疗，免疫治疗

Progress in Immunotherapy of Lung Squamous Cell Carcinoma

Wenxiang Zhao¹, Hui Feng¹, Hui’en Zhang¹, Guohua Yu²

¹Weifang Medical College, Weifang Shandong

²Weifang People’s Hospital, Weifang Shandong

Received: Nov. 27^th, 2021; accepted: Dec. 17^th, 2021; published: Dec. 29^th, 2021

ABSTRACT

Lung cancer is the world’s most common malignant tumor with morbidity and mortality. As a common pathological type, lung squamous cell carcinoma accounts for about 30% of the total number of NSCLC. Lung squamous cell carcinoma is significantly different from lung adenocarcinoma due to its unique histological characteristics. Kinetic gene mutations are rare, so there is a lack of effective targeted therapy. In recent years, new drugs such as PD-1/PD-L1 inhibitors and cyclin dependent kinase 4 and 6 inhibitors (CTLA-4/6) have been studied in patients with lung squamous cell carcinoma, which significantly improved survival in patients. This article aims to describe the progress of immunotherapy for lung squamous cell carcinoma in recent years in terms of targeted immunotherapy.

Keywords:Lung Squamous Cell Carcinoma, Targeted Therapy, Immunotherapy

Copyright © 2021 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

据国际癌症中心数据，肺癌是最常见的恶性肿瘤(占总病例的11.6%)及恶性肿瘤相关死亡的主要原因(占总癌症死亡病例的18.4%) [1]。非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的80%~85%，其中肺鳞癌只占全部肺癌的25%~30% [2]。其中有常见驱动基因如表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)融合基因重排患者约2.7%和1.5%~2.5% [3] [4] [5]，极少数患者有机会进行靶向治疗，据报道，吸烟是肺鳞癌的危险因素，肺鳞癌多为中央型，容易累及大血管，出现中心空泡和大出血 [6]。因为鳞癌独特的临床病理特点及其不同的分子特征决定了其治疗的复杂性及局限性，近来免疫治疗的巨大突破，使鳞癌的治疗方法获得了更多的选择。

2. 肺鳞癌免疫治疗的临床研究

程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)途径使得肿瘤细胞能够逃避免疫监视并对常规化疗具有耐药性 [7]。抗PD-1/PD-L1抗体作用机制是活化的CD4+ T细胞、自然杀伤T细胞、CD8+ T细胞等多种细胞都表达PD-1，其中发挥主要作用的为CD8+ T细胞 [8]，肿瘤细胞高表达的PD-L1同CD8+ T细胞上的PD-1结合，传递抑制性调节信息，从而抑制CD8+ T细胞的活性，使相应的细胞死亡或引起免疫调节功能失调，导致机体免疫系统无法监测及杀死肿瘤细胞；PD-1/PD-L1通路还对T细胞的分化产生影响，使T淋巴细胞向调节性T细胞和衰竭性T细胞分化，从而降低T细胞抗肿瘤活性。当PD-1与PD-L1的结合被免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitions, ICIS)阻断时，对应的负性调节信息被阻断，T细胞恢复免疫监视及免疫杀伤作用 [9]。

2.1. Nivolumab研究

1) CheckMate 017研究 [10] 是针对一线化疗失败后的转移性肺鳞癌的三期临床研究，在66.4月的长期随访后，有50名接受Nivolumab单抗治疗的患者和9名接受多西他赛的患者仍在接受治疗，接受Nivolumab治疗的患者对比多西他赛相比，Nivolumab治疗组的OS显著优于多西他赛治疗组，长期总生存长期获益。Nivolumab和多西他赛组的2年OS率分别为23% (95% CI, 16%~30%)和8% (95% CI, 4%~13%)。Nivolumab治疗组的2年PFS为16% (95% CI, 10%~23%)，优于多西他赛组。Nivolumab的中位反应持续时间要优于多西他赛[25.2月(95% CI，9.8月~30.4月) vs 8.4月(95% CI，3.6月~未测到)]。Nivolumab组降低41%的死亡风险(HR 0.59; 95% CI, 0.44~0.79, P < 0.001)。Nivolumab客观缓解率较多西他赛高[20% (95% CI, 14~28)和9% (95% CI, 5~15); P = 0.008]，且有37% (10/27)患者能产生持续的疗效，而多西他赛治疗组中没有患者能产生持久疗效。Nivolumab 3~4级不良反应发生率为7%，没有5级不良反应；多西他赛的3~4级不良反应发生率为55%，5级不良反应发生率为2%，Nivolumab治疗相关不良反应(包括血液学和非血液学毒性事件)的发生率低于多西他赛。

2) CheckMate 078研究 [11] 三年随访结果显示，Nivolumab组对比化疗组3年OS率分别为19% vs 12%，中位OS分别为11.9月vs 9.5月(HR = 0.75, 95% CI 0.61~0.93)，死亡风险下降25%。Nivolumab随访1年、2年、3年时的DOR分别为66%、40%及30%，而多西他赛组分别为33%、0%和0%。在肺鳞癌亚组中，Nivolumab组和化疗组总生存期分别为12.3个月和7.9个月(HR = 0.61)，同时Nivolumab对比化疗组3级以上不良反应减少(10% vs 47%)，证明了Nivolumab在晚期肺鳞癌二线治疗中较多西他赛化疗的显著优势。

3) CheckMate 026研究 [12]，探究Nivolumab对比标准化疗在PD-L1表达 ≥ 5%非小细胞肺癌患者中一线治疗的疗效，中位PFS为4.2 vs 5.9个月(HR = 1.15, 95% CI: 0.91~1.45)，总生存期为14.4 vs 13.2个月(HR = 1.02, 95% CI: 0.80~1.30)。化疗组患者的中位无进展生存期略长于纳武单抗治疗组，未能达到预期研究结果。

4) CheckMate 227研究 [13] 中由两个独立研究Part1及Part2组成。Part2主要终点Nivolumab组 + 化疗相较于单纯化疗在非鳞癌患者中的OS无统计学差异。但在鳞癌人群中有明显延长，中位OS分别为18.3个月vs 11.9个月，HR = 0.69 [95% CI: 0.50~0.97]，有更好的OS获益，优于目前免疫治疗一线方案。除CheckMate 026研究外，CheckMate 017、CheckMate 078、CheckMate 227研究显示了Nivolumab对比化疗在肺鳞癌患者中有显著优势，且不良反应发生率更低。这可能在于入组随机的不平衡，例如Nivolumab组中女性及PD-L1高表达人数少于化疗组。

2.2. Pembrolizumab

1) KEYNOTE 010研究 [14] 发现，晚期肺鳞癌的二线治疗中，在PD-L1 TPS ≥ 50%患者中，Pembrolizumab 2 mg/kg组、Pembrolizumab 10 mg/kg组和化疗组(多西紫杉)的中位OS分别为14.9月、17.3月和8.2月，均较化疗组OS延长。在非选择的PD-L1阳性患者中得到了类似的结果，中位OS分别为10.4月、12.7月和8.5月，OS同样较化疗组延长。在中位PFS：Pembrolizumab组和化疗组均没有明显延长，中位PFS分别为5.0月、5.2月、4.1月和3.9月、4月、4月。在安全性：Pembrolizumab 2 mg/kg组最常见不良事件包括纳差(14%)、乏力(14%)以及恶心(11%)，Pembrolizumab组常见不良事件为乏力(14%)、皮疹(13%)及纳差(10%)，化疗组最常见不良事件包括脱发(33%)、乏力(25%)以及腹泻(18%)，Pembrolizumab组较化疗组不良反应发生率少。

2) KEYNOTE 024研究 [15] 中，对于PD-L1表达比例 ≥ 50%的晚期NSCLC初治患者，Pembrolizumab组5年OS率较化疗组明显提升(31.9%对16.3%)，中位OS分别为26.3个月对13.4个月，HR：0.62 (95% CI, 0.48~0.81)。3年 PFS率是22.8%对4.1%，中位PFS为7.7个月对5.5个月，HR：0.50 (95% CI: 0.39~0.65)。Pembrolizumab单药组，82名患者中共有39例患者完成了35周期的免疫治疗，其3年OS率为81%，ORR为82%，治疗相关不良反应明显低于化疗组(76.6%对90%)。Pembrolizumab组比化疗组3~5级治疗相关不良反应发生率低，免疫治疗组最常见的3~5级不良反应为皮肤毒性、肺炎及结肠炎。化疗组最常见的为脱发、乏力及腹泻。后续进行的KEYNOTE 042研究 [16]，入组标准为PD-L1 ≥ 1%，也取得类似结果。在TPS ≥ 50%、TPS ≥ 20%、TPS ≥ 1%这3个亚组中，Pembrolizumab组的OS均显著长于化疗组。在PD-L1 TPS ≥ 50%、20%及1%的人群中，Pembrolizumab对比化疗组分别降低死亡风险达31% (HR 0.69; 95% CI 0.56~0.85, p = 0.0003)、23% (HR 0.77; 95% CI 0.64~0.92, p = 0.0020)及19% (HR 0.81, 95% CI 0.71~0.93, p = 0.0018)，中位OS方面，Pembrolizumab分别达到20月、17.7月、16.7月，显著优于化疗组的12.2月、13月及12.1月，在PFS方面，在PD-L1 ≥ 50%的人群，Pembrolizumab降低疾病进展风险达19% (HR 0.81; 95% CI 0.67~0.99; p = 0.0170)，在PD-L1表达大于20%及1%的人群中PFS数据则尚未报道。在安全性方面，3级及以上的不良反应发生率在Pembrolizumab组及化疗组分别为18%及41%，在不良反应相关的死亡发生率则两组均为2%。KEYNOTE 024研究中，晚期NSCLC中PD-L1表达 ≥ 50%的患者一线使用Pembrolizumab单药的疗效显著优于标准化疗，而在KEYNOTE 042研究中PD-L1 ≥ 1%的患者，也取得类似结果。

3) KEYNOTE 407研究 [17] 中，Pembrolizumab组对比安慰剂组的中位OS分别为17.1个月vs 11.6个月(HR = 0.71)。两组的12个月、18个月、24个月OS率分别为64.7% vs 49.6%、48% vs 36.5%、37.5% vs 30.6%。 两组的中位PFS分别为8.0个月vs 5.1个月(HR = 0.57)，两组12个月、24个月PFS率分别为35.8% vs 17.7%、18.6% vs 6.3%。Pembrolizumab组和安慰剂组的ORR分别为62.6%和38.4%，中位DOR分别为8.8个月和4.9个月，且在所有PD-L1 TPS亚组中均观察到Pembrolizumab单抗组的ORR更高。两组不良反应发生率类似，联合组69.8% vs对照组68.2%，联合组因不良反应停药的比例更高(13.3% vs 6.4%)。KeyNote-407研究发现，Pembrolizumab组对比安慰剂组能够显著改善鳞状NSCLC的ITT人群的OS和PFS，奠定了Pembrolizumab在鳞状NSCLC的一线治疗地位，Pembrolizumab联合卡铂/紫杉醇或白蛋白紫杉醇是目前肺鳞癌患者生存最佳的治疗方案。

2.3. Atezolizumab

1) POPLAR研究 [18] 结果显示，意向治疗人群中，Atezolizumab组和多西他赛组的中位OS分别为12.6月vs 9.7月(HR = 0.73, P = 0.04)，PFS、ORR无显著差异。亚组分析中，对于PD-L1 < 1%的患者，两组OS相当，PD-L1 ≥ 1%的患者在接受Atezolizumab治疗后中位OS比化疗延长了6.3个月(15.5个月对比9.2个月，HR = 0.59，P = 0.005)。57名患者经Atezolizumab治疗后疾病进展后继续Atezolizumab治疗仍有明显获益，进展后OS为11.1个月，30名患者接受其他治疗是8.3个月。Atezolizumab组对比多西他赛组3~4级不良事件(AE)发生率40% vs 53%，3~4级治疗相关不良事件(TRAE)发生率11% vs 39%，Atezolizumab组不良事件发生率更低。

2) OAK研究 [19] 与POPLAR研究目的相同，即二线应用Atezolizumab对比多西他赛。不同点在于根据PD-L1状态及组织学进行分层后，随机进行Atezolizumab治疗或多西他赛治疗。研究结果显示，不考虑PD-L1表达情况，Atezolizumab治疗组与多西他赛组相比，患者的总生存提高27%。当根据 PD-L1表达水平将患者分层后，PD-L1表达最高的患者队列中，Atezolizumab 治疗组与多西他赛组相比，患者的总生存提高了59%。即使在PD-L1无表达的患者中，Atezolizumab组OS仍提高25%。亚组分析显示，应用 Atezolizumab治疗的鳞状细胞癌患者OS较化疗组延长(HR 0.73)。2017年ASCO年会更新了OAK研究相关结果 [20]，在332例Atezolizumab治疗进展患者中，有51%患者在进展后继续接受Atezolizumab治疗，其中位OS为12.7个月。POPLAR研究与OAK研究证实了PD-L1抑制剂Atezolizumab对比多西他赛用于晚期肺鳞癌的二线治疗的安全性及有效性。Atezolizumab用于晚期肺鳞癌的二线治疗。

3) Impower131研究 [21] 未取得阳性结果。Atezolizumab联合化疗对比化疗的OS无统计学差异，意向治疗人群的中位OS为14.2月vs 13.5月，HR = 0.88，P = 0.158。但在PD-L1高表达或TC3/IC3的亚组中，Atezolizumab联合化疗的具有OS优势，但这一亚族样本量较小，仅91例期待有更大样本量的临床数据。

2.4. Durvalumab

2.4.1. MYSTIC研究

Durvalumab是针对PD-L1的完全人源化单克隆IgG1κ抗体。MYSTIC研究 [22] 是一项PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂在晚期NSCLC一线治疗的Ⅲ期临床研究。MYSTIC研究未取得阳性结果，中位随访时间10.6月，含铂双药化疗、Duvarizumab单药、Duvarizumab联合Tremelimumab组均未见PFS及OS获益。但Duvarizumab单药、Duvarizumab联合Tremelimumab组1年PFS率高于传统化疗(32.3%/25.8% vs 14.3%)，2年生存率也显著优于传统化疗组(38.3%/35.4% vs 22.7%)。虽然总体仍为阴性结果，但能观察到免疫治疗组的总生存获益趋势。这提示免疫治疗单药在用于晚期肺鳞癌的一线治疗可能作用有限。

2.5. 信迪利单抗注射液

Orient-12研究中，信迪利单抗注射液联合化疗对比安慰剂联合化疗，显著延长了PFS，达到主要研究终点。信迪利单抗组对比安慰剂组中位PFS分别为5.5月vs 4.9月(HR = 0.536, 95% CI: 0.422~0.681, P < 0.00001)，期中分析时OS数据尚未发布，信迪利单抗组有获益趋势(HR = 0.567, 95% CI: 0.353~0.909, P = 0.01701)。

3. CTLA-4途径

CTLA-4是第1个被发现可抑制免疫反应的免疫检查点，主要在调节性T细胞(Treg)中表达，CTLA-4的信号强时，T细胞会抑制。因此，可以通过阻断CTLA-4途径减弱CTLA-4的信号来重新激活T细胞的免疫反应。CTLA-4是目前研究最完善的T细胞负性调节因子，可以通过与共刺激分子CD28竞争共同配体来调节T细胞活化。

3.1. Ipilimumab

3.1.1. 伊匹单抗

伊匹单抗(Ipilimumab)是CTLA-4完全人源化的IgG1单克隆抗体，在一项紫杉醇加卡铂联合或不联合Ipilimumab一线治疗晚期肺鳞癌患者的III期临床研究中，化疗加Ipilimumab组并未延长患者的中位OS期(13.4月vs 12.4月)，两组患者的中位PFS均为5.6个月 [23]。且联合组对比化疗组TRAE发生率更高(任何级别TRAE发生率：33% vs 10%；3/4级TRAE发生率：51% vs 35%；导致治疗终止的TRAE发生率：28% vs 7%)。CTLA-4抑制剂联合化疗未能获得生存获益。

3.1.2. CheckMate 227研究

CheckMate 227研究 [13] 中，双免疫组(Nivolumab联合Ipilimumab)生存获益优于标准化疗，在PD-L1 ≥ 1%人群中，双免疫组和化疗组的中位OS分别为未达到和24.8月(HR = 0.72, 95% CI 0.47~1.11)，3年OS率分别为53% vs 37%。在所有随机分组的亚洲患者，中位OS分别为36.2 vs 22.9个月(HR = 0.66, 95% CI: 0.48~0.92)，3年OS率分别为51% vs 31%。在全部亚洲人群中，双免疫组和化疗组的mDoR分别为24.9月vs 5.6月。对双免疫治疗有应答的亚裔患者，39%患者在36月时仍持续应答，而在化疗组仅有6%。在亚洲人群中，PD-L1 ≥ 1%人群中，双免疫组和化疗组的ORR分别为56% vs 37%。在所有随机分组的亚洲患者中，双免疫组比化疗组显著延长PFS (HR = 0.65, 95% CI: 0.48~0.89)，3年PFS率为21% vs 5%。从不良反应来讲，双免疫组治疗相关AE发生率对比化疗组为77% vs 82%，略低于化疗组，主要不良反应为腹泻、皮疹及乏力，化疗组为恶心、贫血、食欲降低。Nivolumab联合Ipilimumab生存优势明显，副反应对比化疗发生率低，未来可能成为晚期肺鳞癌一线治疗的标准治疗。

3.2. Tremelimumab

3.2.1. MYSTIC研究

MYSTIC研究 [22] 中，探索性分析结果示高bTMB/tTMB人群中，双药免疫联合治疗能显著改善整体OS。同上2.4.1。

3.3. IDO酶抑制剂

IDO1是催化色氨酸代谢的限速酶，色氨酸的过度消耗会抑制T细胞免疫反应。IDO1在多种肿瘤组织中过度表达，诱发机体免疫系统对其免疫耐受，发生免疫逃逸 [24]。IDO1使肿瘤微环境中的色氨酸耗竭，导致GCN2激活和mTORC1抑制，从而阻止T细胞发挥免疫作用。另外，色氨酸降解产生的代谢产物，激活AHR，促进Treg分化。这些共同作用使肿瘤细胞发生免疫逃逸，使IDO1成为潜在的肿瘤免疫治疗靶点。目前，IDO酶抑制剂Epacadostat分别联合Pembrolizumab和Atezolizumab的两项I期研究已完成，不良反应可耐受，期待IDO1酶抑制剂药物在肺癌中III期临床实验的开展。

4. 总结与展望

FDA已批准Pembrolizumab用于PD-L1高表达(TPS ≥ 50%)、没有EGFR和ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗。PD-1单抗Nivolumab、Pembrolizumab、PD-L1单抗Atezolizumab用于经含铂化疗案或TKI治疗后疾病进展的NSCLC (包括鳞癌)的二线治疗。越来越多晚期NSCLC患者在除外化疗、放疗和靶向治疗外选择免疫检查点抑制剂治疗。晚期肺鳞癌的治疗中，化疗仍是基石，应针对特殊人群需综合评估年龄、PS评分、器官储备功能及治疗意愿等选择合适强度的治疗方案；如何开发新的生物标志物精准识别获益人群、如何能使免疫治疗使更多患者获益、免疫治疗与多种治疗的结合的可能性，这些都还需要有更多的研究、更多的证据来支持。

文章引用

赵文香,丰 慧,张慧恩,于国华. 肺鳞癌免疫治疗进展
Progress in Immunotherapy of Lung Squamous Cell Carcinoma[J]. 临床医学进展, 2021, 11(12): 6054-6060. https://doi.org/10.12677/ACM.2021.1112897

参考文献