Hans Journal of Chemical Engineering and Technology
Vol.07 No.05(2017), Article ID:22116,4 pages
10.12677/HJCET.2017.75033

Synthesis of 4-Hydroxy-2-oxo-1-Pyrrolidineaceticacid

Yi Zhang, Rui Chen, Ping Zheng, Lei Tang*

School of Pharmacy, Guizhou Medical University, Guiyang Guizhou

Received: Aug. 30th, 2017; accepted: Sep. 14th, 2017; published: Sep. 21st, 2017

ABSTRACT

Taking ethyl 4-chloroacetoacetate as starting material, 4-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetic acid was synthesized via three steps of reduction, cyclization and hydrolysis. The improved process has the advantages of cheaper raw materials, easier operation, higher yield and purity.

Keywords:4-Hydroxy-2-oxo-1-Pyrrolidineaceticacid, Oxiracetam, 732# Resin, Synthesis

4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的合成

张毅,陈瑞,郑萍,汤磊*

贵州医科大学药学院,贵州 贵阳

收稿日期:2017年8月30日;录用日期:2017年9月14日;发布日期:2017年9月21日

摘 要

本文以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料,经还原、环合、水解三步反应合成了4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸;该方法具有原料易得,制备过程简单、产率及产物纯度高等优点。

关键词 :4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸,奥拉西坦,732#树脂,合成

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1. 引言

奥拉西坦是一种用于增强记忆力,对老年痴呆,阿尔茨海默氏症等病有一定的疗效 [1] ;其市场需求大,为了降低患者的医疗成本,降低其原料药的生产成本迫在眉急。

奥拉西坦作为一种仿制药,质量研究非常关键,4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸是该仿制药药典规定的一个重要杂质,在做研究及其生产过程中都需要。目前国内这个有关物质的销售价格很昂贵,并且不易购买,因此4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的合成非常重要。有文献报道(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的合成可以采用(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯 [2] 来水解制备,然而经实验验证该合成方法不宜得到好的产物。

鉴于以上原因,我们以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料经还原、环合、水解三步反应来合成目标化合物4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。合成路线如图1所示。

2. 实验部分

2.1. 主要仪器与试剂

Varian Mercury-400核磁共振仪(美国Varian公司);Vario EL 元素分析仪(德国Elementar元素分析系统公司);Magna FT-IR-750光谱仪(美国Nicolet公司);1100型高效液相色谱仪(配有二级管阵列(DAD)检测器,美国Agilent公司);所用试剂均为分析纯。

2.2. 合成

2.2.1. 4-氯代-3-羟基丁酸乙酯(2)的合成

于250 mL三口烧瓶中加入20 g (121.2 mmol)4-氯乙酰乙酸乙酯,加入100 mL无水乙醇,冰盐浴条件下搅拌降温至−5℃并控制内温在−5℃ ± 2℃,缓慢加入2.3 g (27.6 mmol) NaBH4,加完保持−5℃ ± 2℃左右搅拌反应0.5 小时,控制内温在10℃ ± 5℃滴加6 mL 2 mol/L 盐酸水溶液,加完室温搅拌5 min,40℃减压蒸除乙醇,加入75 mL乙酸乙酯搅拌10 min,分出有机层并用2 × 75 mL水洗,无水硫酸钠干

Figure 1. The synthetic route of the title compound

图1. 目标化合物的合成路线

燥,过滤,滤液40℃减压回收乙酸乙酯至无液体流出,得浅黄色油状物 [3] [4] [5] 17 g,收率84.5%。IR(KBr),ν,cm−1:3481,2984,2631,1731,1376,1305,1262,1190,1031。1HNMR (DMSO-d6, 400 MHZ),δ:1.27 (t, 3 H, J = 5.0 Hz);2.51~2.68 (m, 2 H);3.15 (d, 1 H, J = 5 Hz);3.52~3.63 (m, 2 H);4.10 (q, 2 H, J = 7.4 Hz);4.16 ~ 4.18 (m, 1 H)。

2.2.2. 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(3)的合成

于100 mL两口瓶中加入甘氨酰胺盐酸盐5.5 g (0.065 mol),2.92 g (0.027 mol)无水Na2CO3,无水乙醇60 mL,加完80℃搅拌回流2小时,滴加4-氯代-3-羟基丁酸乙酯2 2.28 g (0.013 mol),加完搅拌回流反应22小时。TLC检测反应完全,热抽滤,滤饼用无水乙醇50 mL × 2回流后热抽滤,合并滤液,45℃减压蒸干得红棕色油状物,加入25 mL水,搅拌溶解后加入60 mL处理好的001 × 7 (732)型强酸性阳离子交换树脂 [6] ,室温搅拌12小时,TLC检测其交换完全,过滤树脂并用水25 mL × 4搅拌树脂后抽滤,合并滤液50℃减压蒸干得到浅黄色油状物,加入201 × 7 (717型)强碱性阴离子交换树脂 [7] 30 mL搅拌5小时,TLC检测交换完全后,过滤,树脂用水25 mL × 3搅拌后抽滤,合并滤液50℃减压蒸干得类白色固体,加入无水乙醇20 mL室温搅拌过夜,抽滤得3.8 g白色粉末状固体化合物 3,收率:48%,mp.166℃~168℃,文献 [8] [9] 值166℃~169℃)。IR (KBr),ν,cm−1:3310,2928,1650,1536,1250,1000,734,698,577,521,466。1HNMR (DMSO-d6,400 MHz),δ:2.10 (d, 1 H, J = 16.9 Hz);2.57 (dd, 1 H, J = 9.6, 5.5 Hz);3.51~3.57 (m, 1 H);3.69 (d, 1 H, J = l6.6 Hz);3.75~3.79 (m, 1 H);3.88 (d, 1 H, J = 16.6 Hz);4.31 (s, 2 H);7.33 (s, 2 H)。

2.2.3. 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(1)的合成

取2.4 g (15.19 mmol) 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺3于150 mL圆底瓶中,加入732型处理好的强酸树脂 [10] 36 g,水96 mL,搅拌回流反应12小时,TLC检测反应完全,抽滤,滤液50℃减压蒸干,得纯品2.39 g白色固体化合物1,收率:99.1%;mp.117℃~120℃,文献 [11] 值118℃~119℃;IR (KBr),ν,cm−1:3368,2936,1734,1669,1490,1404,1304,1224,1082,1035,945,892,745,697,652,579。1HNMR (D2O, 400 MHz),δ:2.29 (dd, 2 H, J = 17.2, J = 2.0 Hz),2.72(dd, 1 H, J = 17.2, J = 6.4 Hz),3.29~ 3.35(m, 1 H),3.78~3.94 (m, l H);3.92 (d, 2 H, J = l7.6 Hz ),4.17 (d, 2 H, J = l7.6 Hz),4.43 ~ 4.46 (m, 1 H)。C6H9NO4,实测值(计算值),%:C 45.33 (45.28);H 5.66 (5.70);N 8.77 (8.80);O 40.20 (40.21)。

3. 结果和讨论

我们以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料经过三步反应,得到高纯度的目标化合物4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸;其中产物纯度达99.5%,总收率达到40.19%。为奥拉西坦仿制研究有关物质4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸合成提供了一条优异的合成路线,并且该合成路线经检索未见文献报道,其合成路线短,使用的试剂易购,便宜;收率高,无副产物的生成。该合成路线主要在于把酰胺基团转化成羧基,本研究采用处理好的001 × 7 (732)型强酸性阳离子交换树脂与水作用直接制备出目标化合物1,操作简单,关键是降低了奥拉西坦有关物质的合成难度。

所建立的合成路线反应步骤少,产物纯度高;为仿制药奥拉西坦项目有关物质的研究提供了一个简便的合成方法。

基金项目

贵州省高等学校创新能力提升计划(黔教合协同创新字[2013]04);贵州省普通高等学校药物化学工程研究中心(黔教合KY字[2014]219号)。

文章引用

张 毅,陈 瑞,郑 萍,汤 磊. 4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的合成
Synthesis of 4-Hydroxy-2-oxo-1-Pyrrolidineaceticacid[J]. 化学工程与技术, 2017, 07(05): 236-239. http://dx.doi.org/10.12677/HJCET.2017.75033

参考文献 (References)

  1. 1. 陈雪, 雷英杰, 毕野, 等. (R)4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺的合成[J]. 精细化工, 2011, 28(6): 21-23.

  2. 2. 常瑜, 智翠梅, 王秀兰. α-吡咯烷酮乙酸乙酯的合成[J]. 太原理工化学学报, 2005, 33(2): 186-189.

  3. 3. 金晓峰, 江天驰, 孙亮, 等. 奥拉西坦的合成工艺改进[J]. 化学工程与装备, 2010(12): 71-72.

  4. 4. 姜虹, 王丽君. 氯乙酸乙酯的合成研究[J]. 北华大学学报, 2009, 10(5): 429-431.

  5. 5. 唐功. 外消旋体4-氯-3-羟基丁酸乙酯的化学合成[J]. 化学与生物工程, 2010, 27(12): 18-20.

  6. 6. 陈小敏, 王中来, 周伟章, 等. 芳香族氨基酸在732树脂上的三组分吸附平衡[J]. 食品研究与开发, 2012, 33(3): 34-38.

  7. 7. 徐宗崑. 732、717混合树脂除盐在细胞色素C生产中的应用[J]. 中国生化药物杂志, 1982(1): 27-29.

  8. 8. 冯广卫, 张毅, 汤磊. 奥拉西坦的合成新方法[J]. 化学试剂, 2016, 38(1): 91-92.

  9. 9. 制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法[P]. CN1268611C, 2006-08-09.

  10. 10. 杨光, 江铁男, 赵冬云. 732型强酸性阳离子交换树脂催化合成乙酸苄酯[J]. 高师理科学刊, 2000(4): 39-41.

  11. 11. Banfi, S., Fonio, W., Allievi, E., et al. (1984) Cyclic GABA-GABOB analogues. IV. Activity on Learning and Memory. Farmaco Edizione Scientifica, 39, 16-22.

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