¹浙江中医药大学第三临床医学院，浙江 杭州

²浙江中医药大学附属杭州市中医院中医妇科，浙江 杭州

收稿日期：2023年7月19日；录用日期：2023年8月12日；发布日期：2023年8月25日

摘要

文章指出子宫颈癌(cervical cancer)是女性最常见的妇科恶性肿瘤之一，概述中西医对该病的认识，阐述了中医药治疗宫颈人乳头瘤病毒感染机制的研究进展，1) 诱导细胞凋亡；2) 调节基因转录和蛋白质的合成；3) 调控细胞信号通路；4) 调节免疫应答；5) 抑制端粒酶活性；6) 改善阴道微生态环境，提出了中医治疗该病的方法：内治法：1) 清热利湿法；2) 健脾祛湿法；3) 扶正祛邪法；外治法：治疗剂型包括栓剂、散剂、凝胶等。展望衷中参西，开创多样化治疗方式，以长期临床实践和确切疗效充分展现其优势和强大生命力。

关键词

人乳头瘤病毒感染，宫颈癌，研究进展，治疗方法

Research Progress in Treatment of Cervical Human Papillomavirus Infection with Traditional Chinese Medicine

Jingshuang Chen¹, Haimo Qian^2*, Qin Zhang²

¹The Third Clinical School of Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou Zhejiang

²TCM Gynecology Department of Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine, Hangzhou Zhejiang

Received: Jul. 19^th, 2023; accepted: Aug. 12^th, 2023; published: Aug. 25^th, 2023

ABSTRACT

The article points out that cervical cancer is one of the most common gynecological malignancies in women, and summarizes the understanding of Chinese and Western medicine on this disease. The research progress of mechanism of traditional Chinese medicine in the treatment of cervical human papillomavirus infection is described, 1) inducing cell apoptosis; 2) regulating gene transcription and protein synthesis; 3) regulating cell signaling pathways; 4) regulating immune response; 5) inhibiting end Granzyme activity; 6) improve vaginal micro-ecological environment. The methods of traditional Chinese medicine treatment of the disease are proposed: internal treatment methods: 1) clearing away heat and promoting dampness; 2) invigorating the spleen and eliminating dampness; 3) strengthening the body and eliminating pathogenic factors. External treatment: therapeutic dosage forms include suppositories, powders, gels, etc. It is hoped that the Chinese medicine and the Western medicine will be used to create a variety of treatment methods, and to fully demonstrate its advantages and strong vitality with long-term clinical practice and definite curative effects.

Keywords:Human Papillomavirus (HPV), Cervical Cancer, Research Progress, Treatment

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

宫颈癌(Cervical Cancer, CC)是威胁全球女性健康最常见的恶性肿瘤之一，其发病和死亡率在全球范围内均居于第四位，资源匮乏地区显著高于发达地区 [1] 。受益于宫颈筛查的推广和HPV疫苗的应用，有研究报道，世界范围内宫颈癌发病率居女性恶性肿瘤第二位 [2] ，2020年全球女性宫颈癌估计新发病例数604,127例，死亡病例34,183例。自我国开展宫颈癌筛查以来，宫颈癌的发病率降低了近60% [3] 。但我国人口基数大，发病年龄不断年轻化，寻求疗效高、疗程短的治疗手段，减轻患者痛苦，变得十分迫切。

与宫颈癌相关的风险因素包括高危型人乳头瘤病毒(High-Risk Papillomavirus, HR-HPV)感染、免疫抑制、早期性接触、多伴侣、高生育率、长期口服避孕药和吸烟等，其中持续感染HR-HPV是最主要的驱动因素 [3] [4] [5] [6] 。德国病毒学家哈拉尔德·祖尔·豪森(Harald zur Hausen)在20世纪70年代首次描述了HPV与宫颈癌的关联 [7] ，后研究发现该病毒还与外阴癌、阴道癌、阴茎癌、肛门癌和口咽癌关系密切 [8] ，并且可能对生殖健康和生育能力造成影响 [9] [10] 。目前发现HPV有200多种亚型，其中30多种被证实与宫颈病变相关，大部分HPV感染可被机体免疫系统自发清除，因此大多数生殖道感染是一过性的，但当机体免疫力低下或受到抑制时，病毒可在体内长期大量复制，疾病就会逐渐发展。

HPV是一种无包膜的小型双链球形DNA病毒，系由8千个碱基对构成，外层包绕着无包膜衣壳蛋白，具有显著的嗜鳞状上皮性和免疫逃逸性，通过细微损伤侵入宫颈鳞柱状交界处的基底上皮细胞，然后在基底细胞中迅速复制，形成个体独立的病毒颗粒并经修饰后转运至宫颈上皮细胞表面 [11] 。HPV基因组包括早期编码区(E区)、晚期编码区(L区)和上游调节区(URR)，E区的E6、E7是HPV的致癌基因，可调控抑癌蛋白p53和pRb导致宿主基因组的不稳定性，通过促进基底细胞增殖、诱导免疫系统功能障碍的方式促使病毒基因组扩增，导致癌症发生 [12] 。

目前，西医干预宫颈HPV感染的手段主要包括抗病毒药物、免疫增强制剂、细胞毒性药物、光动力疗法、治疗性疫苗、消融或切除手术等，然而这些方法存在创伤性、价格昂贵和安全问题等弊端。尽管目前开发了有效的预防性疫苗，但是不能覆盖宫颈癌病例中所有亚型，并且临床试验显示其对现有感染没有疗效，对于消除发展中国家大量人口中预先存在的HPV感染提供的益处有限 [13] 。因此，中医治疗体现出个性化、应用简便、安全有效等优势，国内外大量基础和临床研究证实中药能够经多靶点、多途径、多环节发挥作用，兹将近年来中医治疗宫颈HPV感染研究进展综述如下。

2. 作用机制

随着中医药学的发扬和现代药理学的发展，中药方、中草药及其有效提取成分的作用机制正在被进一步挖掘研究，不仅直接、间接地消除病原体，降低病毒载量，同时改善机体免疫功能，调节被病毒破坏的生理状态，弥补西医治疗的不足之处，将现阶段发现的作用机制概括如下。

2.1. 诱导细胞凋亡

矿物药砒霜据记载具有蚀疮去腐，杀虫劫疟的功效，一项体外研究结果显示，三氧化二砷(As₂O₃)对HPV感染的HeLa和CaSki细胞抑制率可达到48%~60%，通过增加G0/G1期细胞数量，阻滞细胞S期至G2/M期进展，从而促进宫颈癌细胞的凋亡 [14] ，其作用途径也可能与参与线粒体氧化应激反应和DNA损伤，改变微管微丝结构等有关 [15] [16] 。存在于葡萄、藜芦等植物中的白藜芦醇是一种非黄酮类多酚化合物，它可以使细胞周期停滞在G1/S期，从而促进细胞凋亡，防止宫颈癌变的发生和发展 [17] 。肿瘤需要有氧糖酵解提供增殖所需的能量，丹参酮IIA作为植物丹参中提取的主要有效成分，研究表明其可以通过抑制宫颈SiHa细胞内AKT/mTOR和缺氧诱导因子-1α活性的方式，降低HPV病毒基因中E6和E7的表达，降低糖酵解，导致癌细胞的凋亡 [18] 。

2.2. 调节基因转录和蛋白质的合成

古有“软坚散结法”辨治肿瘤，尤以瘿瘤瘰疬疗效突出，中药半夏是消痞散结的代表药物之一，以其提取物处理宫颈癌CaSki和HeLa细胞24小时后，观察到HPV E6 mRNA和蛋白表达均显著下降，而抑癌基因p53和蛋白表达均明显上升 [19] ，由此认为，该药物可能通过抑制宫颈癌细胞株E6基因的表达，促进p53基因的表达防治宫颈癌。大黄素甲醚-8-0-β葡萄糖是植物羊蹄跟含有的化学成分之一，经研究证实能够在体内外抑制Hela细胞的增殖，促进癌细胞凋亡，其作用机制可能与抑制Bcl-2蛋白表达，促进caspase-3、caspase-9、Bax表达有关 [20] 。在对CaSki细胞的检测中，丹参酮IIA也被证实能够抑制E6、E7等病毒致癌基因的表达，重新激活p53基因，促进细胞中Bax和Cleaved-caspase-3的表达，同时调节E6AP、E2F1、PRB等蛋白，从而抑制宫颈癌细胞的生长 [21] [22] 。

2.3. 调控细胞信号通路

中药姜黄中的主要活性成分姜黄素具有广泛的药理作用，因其多通路、多靶点的抗肿瘤作用得到学者的广泛关注，一项体外研究显示，姜黄素能够显著提高HPV16阳性宫颈癌SiHa细胞中抑癌因子LncRNA MEG3的表达，下调miR-21和PTEN的表达，进而调节PI3K/Akt等信号通路促进癌细胞凋亡 [23] [24] ，另一项研究表明，姜黄素抑制Hela细胞增殖的作用机制可能与下调cFos及c-Jun蛋白表达，抑制JAK-STAT信号传导通路有关 [25] ，此外，还可以通过miR-29b/KDM2A等通路抑制宫颈癌细胞的增殖、迁移和侵袭 [26] ，但目前姜黄素作用机制尚未完全透彻，生物利用度较低，应用受到限制，有待通过结构修饰合成具有更好生物利用度和药效学的衍生物。

2.4. 调节免疫应答

肿瘤的发生与人体免疫功能密切相关，据统计，在免疫抑制患者中检测到宫颈HPV感染的频率更高，持续时间更长，增加了宫颈上皮内病变和宫颈癌的风险 [27] [28] 。相关研究表明，宫颈HPV感染者血清中抑制细胞免疫的Th2细胞因子如IL-4、IL-5、IL-10水平升高，而促进细胞免疫反应的Th1细胞因子如IFN-γ、IL-2水平明显下降，存在Th1向Th2漂移现象，以致于免疫功能缺陷及监视功能下降 [29] [30] 。古代验方“二黄散”由雄黄、黄连、白矾、冰片、铅粉组成，研究发现宫颈HR-HPV感染患者经二黄散治疗后，Th1类细胞因子IFN-γ、TNF-α升高而Th2类细胞因子IL-4和IL-10下降，Th1/Th2平衡得以重新建立 [31] ，其他多项研究证实“消毒散方”、“止带方”、“疏肝健脾抑瘤汤”等方剂也具有相似的免疫调节功能，能够提高机体的免疫防御机能，及时阻断宫颈病变的进程 [32] [33] [34] 。

2.5. 抑制端粒酶活性

端粒酶是以内源性RNA为模板合成端粒序列的DNA聚合酶，它的激活可阻止细胞凋亡，致使细胞永生化，进而导致肿瘤和癌变，因此在正常组织中几乎无表达，而在宫颈癌等肿瘤细胞中呈高表达，所以通过检测端粒酶组成成分hTERT和hTERC来诊断宫颈癌成为近年医学领域的热点 [35] [36] 。白花蛇舌草是茜草科耳草属植物，用其含药血清处理宫颈癌HeLa细胞48小时后，各实验组的端粒酶表达率显著低于对照组，且随含药血清浓度的增大而呈现降低趋势，呈现时间–剂量依赖性 [37] 。应用中药“疣毒净制剂”治疗宫颈HR-HPV感染患者，也可以降低hTERT mRNA表达，减弱端粒酶活性，激发细胞凋亡，实现抗肿瘤作用，对阻断宫颈癌前病变具有重要意义 [38] 。

2.6. 改善阴道微生态环境

女性阴道是一个开放的腔道环境，其中微生物处于动态平衡状态，乳酸杆菌作为绝对优势菌，可以抵御外源和内源性的病菌生长，维持阴道微酸环境并刺激T淋巴细胞增殖，提高宿主免疫功能 [39] [40] 。当宫颈HPV感染时，阴道微生态表现为乳酸杆菌减少、阴道微酸环境改变和阴道菌群高密度 [41] 。研究发现，中药能够减轻HPV感染引起的阴道黏膜充血和渗液，使阴道微生物群落发生重建或重建倾向，抑制致病菌生长的同时刺激阴道产生益生菌，增加机体免疫功能，恢复阴道微生态平衡，降低复发几率 [42] [43] 。

3. 治疗方案

中医学中对“人乳头瘤病毒感染”并无专门论述，根据其临床表现，相关记载散见于“带下病”、“阴疮”、“经断复来”、“交接出血”等疾病中，临床主要参考“带下病”辨治。应用统计学分析本病的证型分布，最常见的中医证型有湿热下注证、脾虚夹湿证、湿毒内蕴证、气滞血瘀证、肾阳虚证等 [44] [45] 。

3.1. 名家经验

《傅青主女科》带下篇开宗明义：“夫带下俱是湿症”，提出带下病以湿邪为患，带脉失约及肝、脾、肾三脏失调是本病发病的内在因素，并针对带下五证创立五方，其中完带汤、易黄汤至今为临床所推崇 [46] 。崔应民教授认为本病以脾肾亏虚为本，湿毒侵袭为标，临证以三仙汤(仙灵脾、仙茅、仙鹤草)加生黄芪、炒白术、白扁豆、山药扶正补虚，配合自制中药复方栓剂“洁阴宝”(蛇床子、苦参、黄柏等)外用直达病所 [47] 。王秀云教授认为正气不足是本病发病的内在条件，HPV病毒是伏于体内的一种温性湿毒之邪，蕴结日久可化为毒，自拟扶正祛毒汤(党参、黄芪、白术、陈皮、大青叶、板蓝根、蒲公英、紫花地丁)以扶正祛湿，清热解毒 [48] 。李大可教授提出，本病关键在于肾虚，这与现代医学中的免疫系统息息相关，在补体功能减弱方面尤为突出，肾气不足，复感湿热疫毒侵袭机体，郁久成毒，方选滋肾清肝化湿方(党参、白术、山萸肉、生地黄、菟丝子、土茯苓、川萆薢、墨旱莲、女贞子、凤尾草、败酱草、生甘草)，同时强调勿久居湿地、勿多食生冷、勿经期水中作业以防湿邪，注意节欲，否则药饵之功必不能与情窦争胜 [49] 。

3.2. 内治法

3.2.1. 清热利湿法

湿热下注是本病的主要证型，故临床治法以清热利湿法最常见，系湿热之邪侵袭任带二脉，蕴结于胞宫子门，流于下焦而为带下病，治宜清热解毒，利湿止带。蒋贵林等临床观察化湿解毒止带汤(紫花地丁、龙胆草、菌陈蒿、猪苓、土茯苓、牛膝、金银花、贯众、生黄芪、陈皮、川芎、白术、黄柏、当归、甘草)联合干扰素治疗湿毒蕴结型宫颈HPV感染合并慢性宫颈炎患者，发现既可以降低TNF-α、hs-CRP和IL-6等血清炎症因子水平，同时能够提高免疫球蛋白IgG、IgM和IgA水平，增强机体免疫功能，一年后随访复发率低，有效性和安全性优于干扰素组 [50] 。曹丹丹等临床观察加味二妙散(黄柏、炒苍术、炒白术、薏苡仁、重楼、白花蛇舌草、板蓝根、土茯苓)治疗湿热下注型HR-HPV持续感染合并CINI患者，发现较单一使用干扰素组显著提高HR-HPV转阴率和CINI逆转率，逆转宫颈组织病理学，且治疗后能够有效降低TLR4及其下游因子NF-Κb p65蛋白的阳性表达，阻断宫颈病变的发展，提示该方可能通过抑制TLR4信号转导通路，减少效应因子的释放，改善炎症损伤 [51] 。

3.2.2. 健脾祛湿法

脾胃为后天之本，脾虚失运，水湿内生，与邪毒相搏于子门，下注而成带下病，湿毒性黏滞，故而病势常胶着难愈，治宜健脾益气，化湿解毒。范冬青临床观察益气化湿解毒汤(生黄芪、茵陈、土茯苓、紫花地丁、当归、川芎、龙胆草、黄柏、贯众、猪苓、陈皮、白芍、金银花、牛膝、白术、甘草)治疗HPV感染合并慢性宫颈炎患者，较干扰素组能够显著提高总有效率和机体免疫球蛋白水平，降低血清炎症因子水平，体现了该方改善机体免疫功能、降低机体炎症反应的作用 [52] 。吕娜等以健脾利湿解毒汤(黄芪、党参、山药、芡实、生薏苡仁、茯苓、白术、焦苍术、黄柏、当归、炒山栀、贯众、龙胆草)联合干扰素治疗脾虚湿盛型宫颈HR-HPV感染患者，能够有效改善患者阴道菌群的密集度和多样性，促进阴道微生态环境的恢复 [53] 。

3.2.3. 扶正祛邪法

扶正祛邪法可追溯至《内经》：“正气存内，邪不可干”，“邪之所凑，其气必虚”，患者正气不足，邪毒留恋不去，两者相持，故而疾病缠绵难愈，以致持续性感染，治宜扶助正气，祛邪外出。范建灵等临床观察扶正解毒方(黄芪、人参、柴胡、石斛、莪术、乳香、没药、怀牛膝、金银花、黄柏)联合干扰素治疗宫颈HPV16/18型阳性合并CINI的患者，发现较干扰素组能够提高CD4+/CD8+比值，在改善细胞免疫功能方面较单纯西药更具有优势，一年后复发率降低 [54] 。陈翊等以扶正清毒颗粒(女贞子、黄芪、柴胡、椿根皮、薏苡仁、败酱草、马齿苋、夏枯草、大青叶、荆芥、升麻、乌梅、黄柏、赤芍、牡蛎、紫草)联合干扰素为实验组，结果发现能够有效提高转阴率，降低病毒载量，停药1周、3个月、6个月后病毒载量持续减少，具有良好的安全性 [55] 。

3.3. 外治法

《理淪骈文》言：“外治之理，即内治之理。”中医外治法是目前中医治疗本病运用广泛的方法之一，直接作用于人体病变部位，具有操作简便、疗效显著等特点，常用剂型包括栓剂、散剂、凝胶等。保妇康栓作为代表药物之一，主要成分为莪术油和冰片，具有清热活血、祛腐生肌的功效，研究证明具有强效抗炎、抗病原微生物、调节免疫反应及抗癌作用 [56] ，对HR-HPV感染患者可有效抑制E6、E7基因表达，控制病毒增殖 [57] ，临床治疗有效率高且副作用小。其他常见的外用药物有疣毒净、派特灵、核异消、康复新液、紫柏凝胶、苦参软膏、复方沙棘籽油栓等，经研究表现出良好的临床疗效和安全性 [58] 。针灸是传统医学中的另一瑰宝，近年可见相关研究表明针灸治疗宫颈疾病有所成效，吴思依等采用针刺关元、气海、足三里、三阴交、天枢、丰隆、脾俞、肾俞的方法治疗脾肾阳虚型宫颈HR-HPV感染患者，发现治疗后阴道灌洗液中的IL-2、TNF-α、sIgA浓度显著升高，IL-10浓度反之，体现了针灸增强局部免疫功能，恢复免疫细胞因子平衡的作用 [59] ，杜菲菲等以温针灸联合干扰素为试验组，较对照组能够显著降低阴道镜评分，阻断宫颈病变的进展，该类研究的出现为中医治疗本病提供了新的思路和方向 [60] 。

3.4. 内外合治法

中药内治法能够有效改善患者全身症状，外治法能够有效针对宫颈局部病变发挥作用，因此内外合治也是临床常用的方法之一。王楠等以埋线联合参芪苓薏汤治疗宫颈HR-HPV感染患者，发现阴道灌洗液中的IFN-γ水平显著升高，IL-10水平显著下降，提示该方法能够促进Th1/Th2平衡的恢复，改善局部微环境和免疫状态，效果优于干扰素对照组 [61] 。盛温温等临床观察内服止带方联合宫颈外敷三黄散，较银尔洁冲洗宫颈后放置干扰素的对照组，能够有效促进宫颈柱状上皮异位创面愈合，缓解炎症反应，降低E6/E7mRNA拷贝数，抑制病毒增殖，增强机体免疫应答，从而提高HR-HPV转移率 [62] 。

4. 小结

大量研究显示中医药治疗宫颈HPV感染展现出独特优势，其目的不单是清除人体内的病原体，更是旨在改善整体内环境，增强机体抗病毒能力。现代医家遵绵延千载之古训，复揆现代医学理论，衷中参西，开创了多样化的治疗方式，在体内外实验和临床研究中均体现出显著成效，值得进一步开展多地域、多中心、大样本、高质量的随机对照试验，以期对中医药的治疗效果进一步论证，以规范临床实践和高疗效焕发其强大生命力。

基金项目

何氏扶正祛毒汤治疗妇女高危型人乳头瘤病毒感染的临床疗效研究，编号：2022ZA101。

文章引用

陈菁双,钱海墨,章 勤. 中医药治疗宫颈人乳头瘤病毒感染研究进展
Research Progress in Treatment of Cervical Human Papillomavirus Infection with Traditional Chinese Medicine[J]. 中医学, 2023, 12(08): 2392-2400. https://doi.org/10.12677/TCM.2023.128359

参考文献