设为首页 加入收藏 期刊导航 网站地图

Advances in Clinical Medicine
Vol. 13  No. 08 ( 2023 ), Article ID: 70631 , 7 pages
10.12677/ACM.2023.1381794

分泌蛋白Metrnl在糖尿病及其并发症中作用的研究进展

胡梦琳，何煜暐*

青海大学研究生院，青海 西宁

收稿日期：2023年7月16日；录用日期：2023年8月8日；发布日期：2023年8月15日

摘要

镍纹样蛋白(Metrnl)是一种新型细胞因子，在人体组织中表达广泛。研究发现，Metrnl与糖尿病及其并发症的发生发展密切相关，如糖尿病肾病(DN)、糖尿病视网膜病变(DR)、糖尿病心肌病(DCM)。但糖尿病患者血清中的Metrnl表达水平仍存在异议，因此，进一步探讨Metrnl在糖尿病及其并发症中的作用及机制，以期加深对脂肪因子Metrnl的认识，为糖尿病及其并发症的诊断和治疗提供新思路。

关键词

Metrnl，胰岛素抵抗，糖脂代谢，糖尿病并发症

Research Progress on the Role of Secreted Protein Metrnl in Diabetes and Its Complications

Menglin Hu, Yuwei He*

Graduate School of Qinghai University, Xining Qinghai

Received: Jul. 16th, 2023; accepted: Aug. 8th, 2023; published: Aug. 15th, 2023

ABSTRACT

Metrnl is a novel cytokine widely expressed in human tissues. Studies have found that Metrnl is closely related to the occurrence and development of diabetic mellitus and its complications, such as diabetic nephropathy (DN), diabetic retinopathy (DR) and diabetic cardiomyopathy (DCM). However, the expression level of serum Metrnl in diabetic patients is still controversial. Therfore, the role and mechanism of Metrnl in diabetes and its complications are further discussed in order to deepen the understanding of adipokine Metrnl and provide new ideas for the diagnosis and treatment of diabetes and its complications.

Keywords:Metrnl, Insulin Resistance, Glycolipid Metabolism, Diabetic Complications

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

1. 引言

糖尿病作为世界高发病率、高致残率的疾病，由慢性高血糖诱发的血管、神经病变，严重影响了糖尿病患者的生活质量，增加了社会经济负担，关于糖尿病及相关并发症的分子学发病机制受到了普遍关注。近年来一种新型细胞因子Metrnl的发现，引发了研究热潮，Metrnl可作为脂肪因子、肌肉因子、神经营养因子、抗炎因子、免疫调节因子参与机体多种病理生理过程。糖尿病的发病与遗传、肥胖、糖脂代谢紊乱密切相关，已有研究表明 [1] [2] [3] Metrnl在改善糖脂代谢及脂质炎症、拮抗胰岛素抵抗、加速能量代谢、促进葡萄糖摄取等方面发挥积极作用，有关Metrnl在糖尿病、肥胖、高脂血症等慢性代谢性疾病中的作用及机制也成为近年的研究热点，且Metrnl参与糖尿病的病程进展。但大部分研究均以动物模型为研究对象，本文着重对Metrnl在糖尿病及其并发症中的作用及机制进行综述。

2. Metrnl概述

细胞因子是一类参与机体造血、生长发育、免疫反应等生命活动过程的一种小型分泌蛋白。Metrnl是一种与神经营养因子Meteorin同源的新型分泌蛋白，两者共同构成了一种新的双成员蛋白家族 [1] 。Meteorin主要分布于中枢神经系统，而Metrnl高表达于脂肪组织、骨骼肌、黏膜和皮肤等组织，在心、肝、肾、脾、肺等实质器官也可检测到Metrnl的表达，这也提示Metrnl可能在体内通过多个作用靶点发挥其生物学功能。根据Metrnl不同的生理功能，也被称为Cometin (神经营养因子)、亚脂肪素(Subfatin) (脂肪因子)、IL-39或IL-41 (炎症因子)等。Rao [2] 等人报道了Metrnl在不同生理刺激下的表达呈现出组织特异性，运动和寒冷环境暴露后Metrnl分别在骨骼肌和脂肪组织中表达，之间无交叉关系，并且通过调节产热、抗炎、β-氧化等相关基因的表达参与米色脂肪调节能量代谢过程。同时，Metrnl在改善葡萄糖耐量、拮抗胰岛素抵抗方面也存在积极作用 [2] [3] [4] 。预示着Metrnl可能在代谢性疾病中发挥重要作用。因此，深入研究Metrnl在糖尿病及并发症中的作用具有重要意义。

3. Metrnl的生物学功能

3.1. 营养神经

在内耳发育的研究中发现 [1] ，MetrnlmRNA在中枢神经系统的背根神经节、神经管底板、内耳中均有表达，并且通过Janus激酶/信号转导与转录因子3 (JAK/STAT3)和有丝分裂原激活蛋白激酶/细胞外调节激酶(MEK-ERK)介导的信号通路发挥促神经突起发育、神经母细胞迁移和螺旋神经节神经元保护作用，其促神经突起发育功能与Meteorin共同作用呈现出叠加效应。另外，有研究提出“肌肉–脑轴”学说 [5] ，通过量化血清和脑脊液(CSF)中Metrnl的含量，揭示了Metnrl具备血脑屏障通透性，并且CSF中的Metrnl浓度与血脑屏障功能受损程度相关。可见，Metrnl可能作为肌肉–脑轴的中介因子在神经系统疾病中存在相关作用机制。在此之前，尚未报道在动物或人类CSF中检测到Metrnl的表达，CSF细胞是否具有直接表达Metrnl的能力也尚未明确。

3.2. 改善糖脂代谢

3.2.1. 糖代谢

促进葡萄糖摄取葡萄糖的摄取过程由多个磷酸化事件的信号级联反应组成，而Metrnl被证明增加了与葡萄糖摄取相关的磷酸化反应 [6] ，主要通过刺激葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)的转录促进葡萄糖向胞内转运，从而增加组织细胞对葡萄糖的利用，减少高血糖环境给机体带来的不利影响。腺苷酸活化激酶(AMPK)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，主要参与调节体内能量代谢。AMP/ATP比值增大时被激活，AMPK活化后可刺激骨骼肌细胞摄取葡萄糖、诱导脂肪酸氧化、减少肝糖原输出以维持细胞能量稳态。研究发现，Metrnl的表达上调可以通过AMPK依赖的方式增加GLUT4转录抑制因子组蛋白去乙酰化5 (HDAC5)和GLUT4转录Rab-GTP酶激活蛋白(TBC1D1)的磷酸化，磷酸化的HDAC5与配偶蛋白14-3-3相互作用将HDAC5阻隔在细胞质中，消除其对GLUT4转位的抑制作用，从而促进GLUT4的转录、增加葡萄糖从细胞外向细胞内的转运。同时，Metrnl增加AMPK及其下游乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、P38丝裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)的磷酸化，以提高骨骼肌细胞对葡萄糖的利用，改善骨骼肌细胞代谢稳态。

抗胰岛素抵抗2型糖尿病(T2DM)患者血糖代谢功能障碍主要由外周组织胰岛素抵抗(Insulin Resistance)和胰岛β细胞胰岛素分泌不足所致。转录因子过氧化物酶增殖激活受体(PPAR)分为α、δ、γ三个亚型，其中PPARγ在调节脂肪细胞分化和全身脂质代谢中发挥主要作用，而脂肪细胞的分化是胰岛素敏感性和功能型脂肪形成的关键因素 [7] 。有研究通过建立脂肪细胞Metrnl特异性敲除和Metrnl转基因过表达小鼠模型，发现Metrnl可以通过PPARγ途径增加胰岛素敏感性、改善IR [4] 。Metrnl特异性敲除的小鼠高脂饮食诱导的IR加重，而Metrnl转基因过表达的小鼠可以防止高脂饮食或瘦素缺乏引起的IR，且PPARγ抑制剂或PPARγ基因敲除可消除Metrnl的胰岛素增敏效应。另一项研究结论与其相反 [8] ，该研究观察到在人类脂肪细胞分化过程中，Metrnl的表达下调。Metrnl的过表达抑制了脂肪细胞分化和PPARγ的表达、减少了脂肪的生成，可能导致高胰岛素血症和IR的发生。但多数研究的结果均提示Metrnl在机体代谢过程中发挥有利影响，但Metrnl对不同物种脂肪细胞分化的影响还需要更多更为全面的研究去佐证。

Hu等 [9] 提出Metrnl可以改善高血糖作用于胰岛β细胞的不良效应。WNT/β连环蛋白(β-Catenin)信号传导通路与组织细胞的损伤修复相关 [10] ，Metrnl可通过激活WNT/β-Catenin通路促进β细胞增殖以及抑制β细胞凋亡来促进胰岛素的分泌。Metrnl通过改善胰岛β细胞功能障碍提高胰岛素分泌能力，并在体内发挥胰岛素增敏因子的作用，将来可能成为T2DM的靶向治疗手段。

3.2.2. 脂质代谢

脂肪组织可分为储存能量的白色脂肪和消耗能量的棕色脂肪，棕色脂肪的能量代谢依赖于其高线粒体含量和解偶联蛋白UCP-1。UCP-1存在于线粒体内膜中，通过转移质子穿透线粒体内膜，将氧化磷酸化与ATP合成解偶联，介导棕色脂肪产热过程 [11] 。巨噬细胞分为经典途径激活发挥促炎作用的M1型和交替途径激活的具有抗炎作用的M2型，Metrnl可通过刺激嗜酸性粒细胞依赖的IL-4/IL-13的表达，增加脂肪细胞巨噬细胞的交替途径活化，然后进一步促进儿茶酚胺的分泌、上调产热和β氧化相关基因UCP-1、过氧化物酶体增殖激活受体γ-共激活受体-1α (PGC-1α)，并增加抗炎因子IL-10、转化生长因子(TGF)-β等的表达 [2] 。进而促进米色脂肪形成、加速全身能量消耗及改善葡萄糖耐量。Metrnl还参与血脂水平的调节，在动物试验中 [12] ，研究者通过分析Metrnl基因全身敲除小鼠、肠道特异性Metrnl敲除小鼠及肝脏特异性Metrnl敲除小鼠在正常饮食和高脂饮食下血脂的变化情况发现，正常饮食下，小鼠的血脂水平无明显变化，但在高脂饮食下，Metrnl基因全身敲除小鼠的甘油三酯(TG)水平升高，高密度脂蛋白–胆固醇(HDL-C)水平降低，但低密度脂蛋白–胆固醇(LDL-C)水平无明显改变，肝脏特异性Metrnl敲除小鼠HDL-C和LDL-C水平降低，而TG水平没有改变。但肠道特异性Metrnl敲除并不影响高脂饮食小鼠的血脂水平。另外，Metrnl过表达小鼠脂肪组织中脂肪酶活性增强，促进TG降解，降低血清TG的水平 [4] 。说明肠道不参与Metrnl对上述血脂参数的调节过程，而脂肪组织和肝脏可能是Metrnl参与血脂代谢的靶器官，有降低血清TG、LDL-C和升高HDL-C的治疗功效。

3.3. 抗炎作用

血清中游离脂肪酸水平升高会诱导胰岛素抵抗的发生 [13] 。在小鼠骨骼肌中，外源性给予重组Metrnl后，减弱了高脂饮食和棕榈酸诱导的促炎转录因子NFκB核转位和核因子κB抑制因子α (IκBα)磷酸化，同时降低白介素6 (IL-6)、TNF-α和单核细胞趋化因子1 (MCP-1)的表达 [3] 。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3 (NLRP3)炎症小体作为固有免疫的重要组分在全身炎症反应和2型糖尿病的进展机制中具有重要作用 [14] 。运动后诱导的骨骼肌表达Metrnl可以通过刺激细胞外信号调节激酶(ERK)和P38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路抑制NLRP3炎症小体的活化和IL-1β的分泌，产生抗炎作用 [15] 。提示Metrnl可以减轻骨骼肌中脂质介导的炎症活动。并且，Metrnl在M2型巨噬细胞中高度表达，还可调节巨噬细胞多种细胞因子和趋化因子的表达，Metrnl基因全身敲除的小鼠巨噬细胞II类主要组织相容性复合体(MHCII)表达水平显著升高，还在子宫、肾脏和肝脏中发现了炎症病变 [16] 。另外，在银屑病、特应性皮炎、类风湿性关节炎、光化性角化病等屏障组织自身免疫性疾病中，Metrnl水平显著过表达 [17] ，说明Metrnl在先天性和获得性免疫反应中发挥潜在的功能作用，其抗炎作用可能介导运动对代谢性疾病产生积极影响的作用机制。

4. Metrnl在糖尿病及其并发症中的作用

4.1. Metrnl与T2DM

近年多项研究报道了T2DM患者血清中Metrnl水平的变化，但得出的结论尚未达成一致。新诊断的T2DM患者血清Metrnl水平较糖耐量正常组和糖耐量受损组明显下降，且与IR及内皮细胞功能障碍标志物E选择素、细胞间粘附分子1 (ICAM-1)、血管细胞粘附分子1 (VCAM-1)等呈负相关 [18] ，血清Metrnl水平降低可能是T2DM的潜在危险因素，预示着增加血清Metrnl浓度可能降低T2DM发病的风险。而另一部分研究表明T2DM患者血清Metrnl水平升高 [19] [20] ，鉴于Metrnl在改善葡萄糖耐量、拮抗IR、促进能量消耗等方面发挥的作用，T2DM患者血清Metrnl水平升高可能与机体受到代谢应激反应诱发的防御机制有关，另外，T2DM患者通常被宣教加强运动训练，运动后Metrnl的表达也会增加。总之，T2DM患者血清Metrnl水平可能受到病程长短、药物治疗、生活方式等多种因素影响，T2DM患者血清Metrnl水平的变化需进一步探索。

4.2. Metrnl与糖尿病肾病(DN)

目前有关DN的发病机制表明与高血糖环境诱导的晚期糖基化终产物(AGCs)增加、氧化/抗氧化系统失衡、炎症反应、脂毒性等显著相关。AGE修饰的蛋白质与细胞表面特异性受体结合后，破坏细胞功能稳态，诱导各种炎症细胞因子的表达和线粒体活性氧(ROS)的生成，造成细胞组织损伤 [21] 。非脂肪组织中的脂质蓄积称为异位脂质沉积(ELD)，ELD引发的细胞功能障碍被定义为脂毒性，肾脏的ELD与DN的病情发展密切相关，ELD通过各种机制损伤肾小管上皮细胞、足细胞、系膜外基质细胞等，造成肾脏损害 [22] 。研究证明肾脏组织也表达Metrnl，在糖尿病小鼠和DN患者肾脏中的Metrnl表达水平下降，且与血清肌酐水平呈负相关 [23] 。通过T2DM患者尿蛋白程度不同分为正常尿蛋白组、微量尿蛋白组和大量尿蛋白组 [24] 。发现大量尿蛋白组血清Metrnl显著低于正常尿蛋白组及微量尿蛋白组，而微量尿蛋白组血清Metrnl低于正常尿蛋白组，血清Metrnl水平降低可能提示肾脏损害，血清Metrnl水平的测定可能成为提示肾脏损害的新标志物。并且外源性重组Metrnl给药或过表达Metrnl，降低了小鼠的血清肌酐、尿素氮及尿蛋白水平，减轻了肾小管损伤 [23] 。主要作用机制为Metrnl通过转录共激活因子PGC-1α调节去乙酰化酶3 (SIRT3)的表达，上调SIRT3-AMPK和SIRT3-UCP-1通路活化促进脂肪动员和产热、加强脂肪酸氧化，并调节线粒体自噬循环和线粒体裂解和融合参与维持线粒体稳态及脂质消耗，减少肾脏的脂质堆积从而减轻肾脏脂毒性，发挥保护肾脏的作用。Metrnl在调节肾脏脂质代谢方面有治疗前景，有望成为延缓DN病程进展的治疗新靶点。

4.3. Metrnl与糖尿病心肌病(DCM)

有研究首次表明心肌细胞以自分泌的方式表达Metrnl。心脏来源的Metrnl受到PPAR-α调控并诱导心肌组织的脂肪酸氧化和M2型巨噬细胞激活，发挥抑制心脏肥大、心肌纤维化及改善心功能障碍的作用 [25] 。在动物实验中，与之前的研究结果不同，心肌中的Metrnl mRNA的表达高于骨骼肌和脂肪组织中的表达 [26] 。生理情况下，Metrnl在小鼠心脏和心肌细胞中高度表达，阿霉素(DOX)处理后表达水平明显下降，DOX诱导抑癌基因P53的表达及活化造成心肌毒性，敲低内源性Metrnl在心肌组织中的表达进一步加剧了DOX诱导的心脏毒性及心肌细胞凋亡，而Metrnl心脏特异性过表达后DOX暴露小鼠的心肌损害显著缓解。研究还发现，Metrnl通过CAMP/PKA信号轴激活去乙酰化酶1 (SIRT1)。SIRT1激活后增强抗氧化转录因子Nrf2转录活性和P53去乙酰化减少心肌中ROS生成及细胞凋亡 [27] [28] 。综上，Metrnl在心脏中发挥抗细胞凋亡、减轻组织氧化应激、心脏保护作用。DCM的发生发展与糖尿病相关的糖脂代谢功能失调相关，激发一系列氧化应激和炎症通路对全身组织器官造成损伤，导致心肌重构和心功能障碍。在上述研究提出Metrnl对心脏的积极影响后，Lu等人的研究报道Metrnl通过失活环鸟甘酸–腺苷酸合成酶/干扰素基因刺激蛋白(cGAS/STING)信号通路改善DCM的心肌肥厚、心肌纤维化及舒缩功能障碍 [29] 。cGAS/STING信号传导通路激活与干扰素及其他炎症细胞因子的生成相关，Metrnl通过激活磷酸化肝激酶1/腺苷酸活化激酶/Unc-51样自噬激活激酶(LKB1/AMPK/ULK1)信号通路激活心肌细胞自噬通路，抑制cGAS/STING通路活化，并且ULK1磷酸化后促进了STING的去磷酸化及线粒体转位，在心肌细胞中STING与肿瘤坏死因子受体相关因子2 (TRAF2)形成复合物，增强STING的泛素化及降解，加强心肌细胞的自噬活动，改善高糖诱导的心脏损害。以上研究表明心肌中表达的Metrnl以自分泌的途径作用于心脏本身，通过激活一系列信号通路，在逆转心肌重构、保护心肌组织受损、改善心脏功能中具有重要作用，为DCM的治疗提供了创新性的治疗动机。

4.4. Metrnl与糖尿病视网膜病变(DR)

DR是糖尿病常见的微血管并发症之一，发生率随着糖尿病患病时间的延长而升高，根据视网膜病变程度可分为非增殖型DR (NPDR)和增殖型DR (PDR)，NPDR主要以微血管瘤形成、出血点和渗出为主，而PDR主要表现为新生血管形成、纤维血管增殖等。糖尿病改变了视网膜中神经–血管的相互作用，导致视网膜“神经血管单元(NUV)”功能障碍，NUV在创建血–视网膜屏障、维持视网膜内环境稳态、调节视网膜血流及代谢等方面具有重要作用 [30] 。目前的研究认为DR的发病机制与视网膜神经–血管功能紊乱有关，DR患者除眼底微血管病变外还合并视网膜神经的病变，另外，炎症反应及氧化应激也参与DR的发病，但糖尿病代谢紊乱在DR的发病机制中的作用尚待进一步明确阐述。现有关Metrnl与DR的关系的研究较少，已有的研究中表明 [31] ，PDR组血清中Metrnl水平较NPDR组明显下降，DR患者血清Metrnl水平可能受视网膜病变程度影响。上述结果说明Metrnl可能参与了DR的发病过程或其血清水平一定程度上可以代表视网膜病变的进展程度。另一项研究发现PDR患者玻璃体的Metrnl表达下降，PDR和NPDR患者血清Metrnl水平均下降，Metrnl在DR患者体内的表达受到抑制 [32] 。通过多焦视网膜电图(mf-ERG)评估视网膜功能发现，PDR患者玻璃体或血清Metrnl表达越高，其视网膜神经纤维层(RNLF)厚度越厚，提示Metrnl对视网膜有一定保护作用，但Metrnl在DR中的作用及机制仍需进一步探讨。

5. 总结

Metrnl作为一种新型分泌蛋白，其生理功能及其在疾病中发挥的作用有待更深入的研究。根据已知的研究结论，Metrnl在全身组织中分布广泛，具有功能多样性，但Metrnl在体内如何发挥作用，相关受体及信号通路尚不完全明确。基于Metrnl在能量代谢、葡萄糖利用、胰岛素抵抗、抗炎、调节免疫等多方面的生理学功能，其可能在糖尿病等慢性代谢性疾病中发挥重要作用。针对Metrnl在糖尿病患者机体代谢中作用机制的研究，对于预糖尿病的疾病进展及治疗具有重要意义。

文章引用

胡梦琳,何煜暐. 分泌蛋白Metrnl在糖尿病及其并发症中作用的研究进展
Research Progress on the Role of Secreted Protein Metrnl in Diabetes and Its Complications[J]. 临床医学进展, 2023, 13(08): 12795-12801. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.1381794

参考文献

  1. 1. Jorgensen, J.R., Fransson, A., Fjord-Larsen, L., et al. (2012) Cometin Is a Novel Neurotrophic Factor That Promotes Neurite Outgrowth and Neuroblast Migration in Vitro and Supports Survival of Spiral Ganglion Neurons in Vivo. Ex-perimental Neurology, 233, 172-181. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2011.09.027

  2. 2. Rao, R.R., Long, J.Z., White, J.P., et al. (2014) Meteorin-Like Is a Hormone That Regulates Immune-Adipose Interactions to Increase Beige Fat Thermogenesis. Cell, 157, 1279-1291. https://doi.org/10.1016/j.cell.2014.03.065

  3. 3. Jung, T.W., Lee, S.H., Kim, H.C., et al. (2018) METRNL Attenuates Lipid-Induced Inflammation and Insulin Resistance via AMPK or PPARδ-Dependent Pathways in Skeletal Muscle of Mice. Experimental & Molecular Medicine, 50, 1-11. https://doi.org/10.1038/s12276-018-0147-5

  4. 4. Li, Z.Y., Song, J., Zheng, S.L., et al. (2015) Adipocyte Metrnl Antagonizes Insulin Resistance through PPARγ Signaling. Diabetes, 64, 4011-4022. https://doi.org/10.2337/db15-0274

  5. 5. Berghoff, M., Hopfinger, A., Rajendran, R., et al. (2021) Evidence of a Muscle-Brain Axis by Quantification of the Neurotrophic Myokine METRNL (Meteorin-Like Protein) in Human Cere-brospinal Fluid and Serum. Journal of Clinical Medicine, 10, Article 3271. https://doi.org/10.3390/jcm10153271

  6. 6. Lee, J.O., Byun, W.S., Kang, M.J., et al. (2020) The Myokine Meteor-in-Like (Metrnl) Improves Glucose Tolerance in Both Skeletalmuscle Cells and Mice by Targeting AMPKα2. The FEBS Journal, 287, 2087-2104. https://doi.org/10.1111/febs.15301

  7. 7. Gatticchi, L., Petricciuolo, M., Scarpelli, P., et al. (2021) Tm7sf2 Gene Promotes Adipocyte Differentiation of Mouse Embryonic Fibroblasts and Improves Insulin Sensitivity. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)—Molecular Cell Research, 1868, Article ID: 118897. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2020.118897

  8. 8. Loffler, D., Landgraf, K., Rockstroh, D., et al. (2017) METRNL Decreases during Adipogenesis and Inhibits Adipocyte Differentiation Leading to Adipocyte Hypertrophy in Humans. International Journal of Obesity, 41, 112-119. https://doi.org/10.1038/ijo.2016.180

  9. 9. Hu, W., Wang, R. and Sun, B. (2021) Meteorin-Like Ameliorates β Cell Function by Inhibiting β Cell Apoptosis of and Promoting β Cell Proliferation via Activating the WNT/β-Catenin Path-way. Frontiers in Pharmacology, 12, Article 627147. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.627147

  10. 10. Senouthai, S., Wang, J.J., Fu, D.D. and You, Y.W. (2019) Fractalkine Is Involved in Lipopolysaccharide-Induced Podocyte Injury through the Wnt/β-Catenin Pathway in an Acute Kidney Injury Mouse Model. Inflammation, 42, 1287-1300. https://doi.org/10.1007/s10753-019-00988-1

  11. 11. U-Din, M., Rebelos, E., Saari, T., et al. (2023) Thermogenic Capacity of Human Supraclavicular Brown Fat and Cold-Stimulated Brain Glucose Metabolism. Metabolites, 13, Article 387. https://doi.org/10.3390/metabo13030387

  12. 12. Qi, Q., Hu, W.J., Zheng, S.L., et al. (2020) Metrnl Deficiency Decreases Blood HDL Cholesterol and Increases Blood Triglyceride. Acta Pharmacologica Sinica, 41, 1568-1575. https://doi.org/10.1038/s41401-020-0368-8

  13. 13. Kahleova, H., Hlozkova, A., Fleeman, R., et al. (2019) Fat Quan-tity and Quality, as Part of a Low-Fat, Vegan Diet, Are Associated with Changes in Body Composition, Insulin Re-sistance, and Insulin Secretion. A 16-Week Randomized Controlled Trial. Nutrients, 11, Article 615. https://doi.org/10.3390/nu11030615

  14. 14. Gora, I.M., Ciechanowska, A. and Ladyzynski, P. (2021) NLRP3 In-flammasome at the Interface of Inflammation, Endothelial Dysfunction, and Type 2 Diabetes. Cells, 10, Article 314. https://doi.org/10.3390/cells10020314

  15. 15. Javaid, H., Sahar, N.E., ZhuGe, D.L. and Huh, J.Y. (2021) Exercise Inhibits NLRP3 Inflammasome Activation in Obese Mice via the Anti-Inflammatory Effect of Meteorin-Like. Cells, 10, Article 3480. https://doi.org/10.3390/cells10123480

  16. 16. Ushach, I., Arrevillaga-Boni, G., Heller, G.N., et al. (2018) Meteor-in-Like/Meteorin-β Is a Novel Immunoregulatory Cytokine Associated with Inflammation. The Journal of Immunology, 201, 3669-3676. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1800435

  17. 17. Ushach, I., Burkhardt, A.M., Martinez, C., et al. (2015) METEORIN-LIKE Is a Cytokine Associated with Barrier Tissues and Alternatively Activated Macrophages. Clinical Immunology, 156, 119-127. https://doi.org/10.1016/j.clim.2014.11.006

  18. 18. El-Ashmawy, H.M., Selim, F.O., Hosny, T.A.M. and Almassry, H.N. (2019) Association of Low Serum Meteorin Like (Metrnl) Concentrations with Worsening of Glucose Tolerance, Impaired Endothelial Function and Atherosclerosis. Diabetes Research and Clinical Practice, 150, 57-63. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2019.02.026

  19. 19. Wang, K., Li, F., Wang, C., et al. (2019) Serum Levels of Mete-orin-Like (Metrnl) Are Increased in Patients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus and Are Associated with Insulin Resistance. Medical Science Monitor, 25, 2337-2343. https://doi.org/10.12659/MSM.915331

  20. 20. AlKhairi, I., Cherian, P., Abu-Farha, M., et al. (2019) Increased Expression of Meteorin-Like Hormone in Type 2 Diabetes and Obesity and Its Association with Irisin. Cells, 8, Article 1283. https://doi.org/10.3390/cells8101283

  21. 21. Rabbani, N. and Thornalley, P.J. (2018) Advanced Glycation End Products in the Pathogenesis of Chronic Kidney Disease. Kid-ney International, 93, 803-813. https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.11.034

  22. 22. Opazo-Rios, L., Mas, S., Mar-in-Royo, G., et al. (2020) Lipotoxicity and Diabetic Nephropathy: Novel Mechanistic Insights and Therapeutic Opportu-nities. International Journal of Molecular Sciences, 21, Article 2632. https://doi.org/10.3390/ijms21072632

  23. 23. Zhou, Y., Liu, L., Jin, B., et al. (2023) Metrnl Alleviates Lipid Accu-mulation by Modulating Mitochondrial Homeostasis Indiabetic Nephropathy. Diabetes, 72, 611-626. https://doi.org/10.2337/figshare.22120454.v1

  24. 24. Wang, R., Hu, D., Zhao, X.Y. and Hu, W.C. (2020) Correlation of Serum Meteorin-Like Concentrations with Diabetic Nephropathy. Diabetes Research and Clinical Practice, 169, Arti-cle ID: 108443. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108443

  25. 25. Ruperez, C., Ferrer-Curriu, G., Cervera-Barea, A., et al. (2021) Meteorin-Like/Meteorin-β Protects Heart against Cardiac Dysfunction. Journal of Experimental Medicine, 218, e20201206. https://doi.org/10.1084/jem.20201206

  26. 26. Hu, C., Zhang, X., Song, P., et al. (2020) Meteorin-Like Protein Attenuates Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity via Activating cAMP/PKA/SIRT1 Pathway. Redox Biology, 37, Article ID: 101747. https://doi.org/10.1016/j.redox.2020.101747

  27. 27. Wang, S.D., Wang, Y.G., Zhang, Z.G., Liu, Q. and Gu, J.L. (2017) Cardioprotective Effects of Fibroblast Growth Factor 21 against Doxorubicin-Induced Toxicity via the SIRT1/LKB1/AMPK Pathway. Cell Death & Disease, 8, e3018. https://doi.org/10.1038/cddis.2017.410

  28. 28. Chen, H., Lin, X., Yi, X., et al. (2022) SIRT1-Mediated p53 Deacety-lation Inhibits Ferroptosis and Alleviates Heatstress-Induced Lung Epithelial Cells Injury. International Journal of Hy-perthermia, 39, 977-986. https://doi.org/10.1080/02656736.2022.2094476

  29. 29. Lu, Q.B., Ding, Y., Liu, Y., et al. (2022) Metrnl Ameliorates Diabetic Cardiomyopathy via Inactivation of cGAS/STING Signaling Dependent on LKB1/AMPK/ULK1-Mediated Au-tophagy. Journal of Advanced Research. https://doi.org/10.1016/j.jare.2022.10.014

  30. 30. Antonetti, D.A., Silva, P.S. and Stitt, A.W. (2021) Current Under-standing of the Molecular and Cellular Pathology of Diabeticretinopathy. Nature Reviews Endocrinology, 17, 195-206. https://doi.org/10.1038/s41574-020-00451-4

  31. 31. 刘翠明, 马学芹, 唐正和, 等. 糖尿病视网膜病变患者血清Metrnl和鸢尾素水平变化及其临床意义[J]. 眼科新进展, 2022, 42(6): 469-473.

  32. 32. 张蓝月. 镍纹样蛋白(Metrnl)与糖尿病视网膜病变的关系[D]: [硕士学位论文]. 重庆: 重庆医科大学, 2022.

    33. NOTES

    *通讯作者。

期刊菜单