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●How to Cite this Article
Pharmacy Information
药物资讯
, 201
4
,
3
,
19-21
http://dx.doi.org/10.12677/pi.2014.31005
Published Online
February
2014 (http://www.hanspub.org/journal/pi
.html
)
OPEN ACCESS
19
Rho Kinases and Ischemic Cerebrovascular Diseases
Cheny u L i n
1,2,3
,
N
ing Wang
1,2,3*
1
College of Pharmacy, Anhui University of Chinese Medicine, Hefei
2
Institute for Pharmacodynamics and Safety Evaluation of Chinese Medicine, Anhui Academy of Chinese Medicine, Hefei
3
China Key Laboratory of Xin’an Medicine, Ministry of Education, Hefei
Email:
linchenyu0427@163.com
,
*
wnhefei@163.com
Received: Dec. 15
th
, 2013; revised: Jan. 13
th
, 2014;
accepted: Jan. 20
th
, 2014
Copyright © 201
4
Chenyu Lin,
N
ing Wang
. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits
unrestricted use, distribution , and reproduction in any medium, provided the orig inal work is properly cited. In accordance of th e Creative Commons
Attribution License all Copyrights © 2 01
4
are reserved for Hans and the owner of the intellectual pro perty
Chenyu Lin,
N
ing Wang
. All Copyright ©
201
4
are guarded by l
aw and by Hans as a guardian.
Abstract:
Rho kinase
s
(Rho asso ciated kin ases, RO CK)
are
involve
d
in
various sign aling pa thways
in the pathogenesis
of cerebral ischemia. Th
e
article outlin es the role of ROCK
in
ischemic cerebrovascular disease
s
,
which
provide
s
the
o-
retical reference for ischemic cerebrovascular disease
s.
Keywords:
Rho Kinases
;
Cerebral Ischemia
; RhoA; Rac 1
Rho
激酶与缺血性脑血管疾病
林辰雨
1,2,3
,汪
宁
1,2,3*
1
安徽中医药大学药学院中药药理系,合肥
2
安徽中医药科学院中药药效与安全性评价研究所,合肥
3
新安医学省部共建教育部重点实验室,合肥
Email:
linchenyu0427@163.com
,
*
wnhefei@163.com
收稿日期:
2013
年
12
月
15
日;修回日期:
2014
年
1
月
13
日;录用日期:
2014
年
1
月
20
日
摘
要:
Rho
激酶
(
Rho
associated kinases
,
ROCK)
通过调控脑缺血的发病过程中多条信号通路,在脑缺血的发病
中发挥着重要作用。本文概述了
ROCK
在缺血性脑血管疾病中的相关作用,为缺血性脑血管疾病提供相应的理
论参考。
关键词:
Rho
激酶;脑缺血;
RhoA
;
Rac 1
1.
ROCK
生物学特性
Rho
蛋白
(
Ras
homologous
protein
)
为小分子鸟苷
酸结合蛋白,具有
GTP
酶活性,是
Ras
蛋白超家族成
员之一。其主要的特征性成员为
RhoA
、
Rac 1
、
Cd c42
,
在肌动蛋白细胞骨架的调控中起着重要的作用
[1]
。
RhoA
调控肌动蛋白应力纤维
(stress fiber
)
的组装;
Cdc42
参与丝状伪足的形成;
Rac1
调节层状伪足的生
成和活性氧的产生
[2]
。此外,
RhoA
、
Rac1
、
Cdc42
还
可调节以整合素为基础的黏附复合体的形成
[3]
。
Rho
激酶,又称
Rho
相关激酶
(Rho associated kinases,
ROCK)
,属于丝氨酸
/
苏氨酸蛋白激酶家族成员之一,
是研究最多的
RhoA
下游信号分子之一。
Rho
激酶有
两种异构体
ROCK II (ROCK
α
)
和
ROCK I
(ROCK
β
)
。
Rho
激酶的下游效应分子很多,研究最多的
Rho
激酶
作用的底物之一是肌球蛋白轻链磷酸化酶
(
myosin
light chain phosphase
,
MLCP)
。
Rho
激酶调节
MLC
的
磷酸化水平是通过直接磷酸化肌球蛋白轻链
(myosin
*
通讯作者。
Rho
激酶与缺血性脑血管疾病
OPEN ACCESS
20
light chain
,
MLC)
及使
MLCP
失活两种途径实现,导
致
MLC
磷酸化水平升高和平滑肌细胞收缩,
发生血
管痉挛
[4]
。此外,内皮型一氧化氮合酶
(
endo
thelial NO
synthase
,
eNOS)
也是
Rho
激酶的重要作用底物之一。
2. Rho
激酶与缺血性脑血管疾病
ROCK
在缺血性脑卒中的可能发病机制是通过抑
制肌球蛋白轻链磷酸化酶的表达,上调肌球蛋白轻链
磷酸化水平,从而增强血管平滑肌收缩,加重脑梗死
部位的缺血缺氧,进而导致中心坏死区的扩大,缺血
半暗带的缩小
[5]
。
Rho
激酶还被认为在血流动力学异
常,炎症反应过程和许多细胞的功能中起着重要作用
[6
-10]
,如中性粒细胞和单核细胞的移行,
eNOS
下降引
起的内皮细胞损伤。
2.1. Rho
激酶在脑缺血疾病中的作用机制
2.1.1. Rh o
激酶介导氧化应激的影响
氧化应激在缺血性脑疾病中起着重要作用,活性
氧通过促进脂质氧化、促炎基因的表达和内皮型一氧
化氮
(NO)
的氧化失活而损伤内皮细胞功能。
RhoA
的
活化后可诱导
Rho
激酶的激活,进而促进活性氧的生
成,引起内皮细胞的损伤,增加血脑屏障的通透性
,
诱导脑水肿。同时,活性氧还可直接损伤神经细胞膜,
引起脑细胞实质水肿。
Rac
1
,
作为
Rho
激酶家族小
GTP
结合蛋白,在缺血诱导脑微血管内皮细胞氧化应
激的过程中也起着重要调控的作用。
p114 Rho
鸟苷酸
交换因子
(p114
Rho guanine nucleotide exchange fa
c-
tors, p114
Rho GEFs)
可诱导
Rac
1
蛋白活化,进而诱
导
NADPH
氧化酶的激活促进活性氧的产生,诱导氧
化应激反应
[6]
。缺氧
/
再給氧可诱导猪脑微血管内皮细
胞中
Rac
-
1(NADPH
氧化酶活化剂
)
向胞膜转移,应用
阿托伐他丁抑制
Rac
-1
的活性可阻止缺血
/
再灌注诱导
的
BBB
的损伤。
H
2
O
2
可增加猪脑微血管内皮细胞的
通透性,应用
Rho
激酶抑制剂可完全阻滞
ROS
诱导
的内皮通透性的增加和肌动蛋白细胞骨架的磷酸化,
减少
BMEC
的损伤和
BBB
的通透性。
2.1.2
.
Rho
激酶介导细胞骨架变化
作为
ROCK
的上游信号分子,
RhoA
在内皮细胞
的完整和通透性的调节中起着重要的作用
[8,9]
。脑缺血
可诱导
RhoA
的活化,进而促进其效应蛋白
Rho
激酶
的激活,促进应力纤维的形成,进而引起肌球蛋白轻
链的磷酸化,降低
NO
的生
物活性
[8
-10]
。由于肌球蛋
白轻链可破坏细胞连接进而增加内皮细胞的通透性,
同时
NO
在维持内皮细胞完整性中起着重要的作用。
因此,脑缺血可通过激活
ROCK
,诱导细胞通透性增
加,加重缺血性脑血管疾病的发生。
2.1.3
.
Rho
激酶介导炎性反应
ROCK
在血流动力学异常和炎症反应过程起着重
要的作用。
Rho
A
作为细胞骨架肌动蛋白调节剂,可
以被一些炎症底物如脂多糖
(LPS)
激活,进而诱发
ROCK
的活化,促进一系列炎症反应的发生
[11]
。炎症
反应可以促进中性粒细胞和单核细胞移行进入缺血
损伤区域。以往研究表明,缺血性中风患者血液中白
细胞的
ROCK
活性会显著升高
[12]
。
2.1.4
.
Rho
激酶调节磷脂酰肌醇的代谢
磷脂酰肌醇的代谢需要
RhoA
的调节。相关研究
表明,
RhoA
参与血小板上凝血酶受体
(G
蛋白偶联受
体之一
)
和溶血磷脂酸受体激活磷脂酰肌醇
3
羟基激
酶
(PI3K)
的激活。
RhoA
通过调节
PI3K
活性间接控制
细胞的代谢、增生和生存。同时磷脂酰肌醇
4,5,
二磷
酸直接激活蛋白激酶
B
,后者通过糖原合成激酶
3
、
果糖磷酸激酶及一个引导潜在的生存信号调节细胞
生存
[13]
。
G
蛋白活性突变成员之一抑制型
G
蛋白
3
通
过依赖于
RhoA
通路引起神经元和星形胶质细胞凋亡,
从而加重脑卒中的临床过程。
2.1.5
.
Rho
激酶调节
eNOS
的表达
相关研究表明,急性脑缺血可诱导
Rho
激酶的激
活进而下调节
eNOS
的表达,间接导致脑缺血周围区
的微循环功能障碍,扩大缺血损伤区范围
[14]
。脑缺血
损伤可活化神经元中的
ROCK
,抑制磷脂酰肌醇
3
激
酶合成,
下调
eNOS
蛋白的表达,进一步造成神经元
的磷脂膜
,细胞骨架蛋白
,
核酸等重要结构的解体
,
最终导致神经元细胞损伤,凋亡
[15]
。加重脑缺血的发
病过程。
2.1.6
.
Rho
激酶调节调节基质金属蛋白酶
9
的表达
基质金属蛋白酶
9(
matrix metalloproteinase9
,
MMP9)
是细胞外蛋白降解酶系之一,活化后的
MMP
-9
可诱导
BBB
基底膜受损,加重脑卒中的发生。
研究表明,
ROCK
的激活可诱导
MMP9
表达的增加,
Rho
激酶与缺血性脑血管疾病
OPEN ACCESS
21
导致基底膜的降解,
BBB
通透性的增加,加重脑卒中
的发病过程
[1
6]
。
2.2.
Rho
激酶抑制剂的脑保护作用
Rho
激酶在缺血性脑疾病中的病理发生过程中起
着重要的调控作用,其活性的抑制可逆转相关病理的
发生。因此,有关
Rho
激酶抑制剂的研究引起了越来
越多的关注,相关研究表明
Rho
激酶抑制剂在缺血性
脑卒中的防治作用中发挥着重要的作用。
Rikitake
等
研究表明,
ROCK
抑制剂
(
盐酸法舒地尔和
Y27632)
均可抑制内皮细胞
ROCK
的表达,扩展血管,促进局
部微循环,保护内皮细胞的活力,减少脑卒中后脑梗
死体积的扩大,促进神经功能改善
[17]
。同时,相关研
究还表明,
ROCK
抑制剂
(
法舒地尔
)
可通过下调大鼠
脑缺血再灌注损伤后
S100B
蛋白的表达,进而抑制脑
卒中后的炎症反应和
BBB
破坏
[17]
。
Rho
激酶抑制剂
还可抑制中性粒细胞和单核细胞浸润来阻止炎性反
应的发生,抑制
Ca
2+
的超载,减少中性粒细胞和脑血
管内氧自由基的产生,促进神经轴突再生与神经网络
的重建,减少迟发性神经元损害
[18]
。
3.
展望
综上所述,
ROCK
信号传导通路在缺血性脑卒中
发病过程的多个方面起着重要的作用。有关
ROCK
信
号通路的研究将为临床治疗缺血性脑卒中、神经损伤
以及其他神经系统疾病提供新的治疗靶点。应用于临
床的
Rho
激酶抑制剂,对缺血性脑卒中及其他心脑血
管疾病的治疗疗效显著,为临床防治缺血性脑卒中展
示了广泛的前景。对于缺血性脑血管疾病,进一步研
究
Rho
激酶信号通路,
明确
Rho
激酶各区域的结构和
相互作用关系以及脑损伤后
Rho
激酶激活及调节机制,
使缺血性脑血管疾病能得到更好有效治疗具有重要
意义。
基金项目
国家自然科学基金
(
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)
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