揭示基因调控网络的动力学特征与网络结构的关系是系统生物学的研究热点,本文针对典型的动力学特征——路径稳定性,以调控网络的主干结构ITC模型为基础,分析了在ITC模型的不同位置接入分支链路后,网络路径稳定性的变化情况。从理论上证明了在ITC模型的不同位置接入分支链路对路径稳定性具有不同的影响。一方面,在ITC模型的起点中加入分支链路或者在ITC模型之外加入独立分支链路,路径稳定性降低;另一方面,在ITC模型的末端加入分支链路会提高路径稳定性。此外,实验模拟的结果表明,在ITC模型的中间节点加入分支链路,网络的路径稳定性会受到上述两种作用的综合影响。本研究结果不仅能够帮助揭示调控网络中路径稳定性的形成机制,也能够在合成生物学中指导设计稳定的人工生物网络,具有理论和实践两方面的意义。<br/>Revealing the relationship between the dynamics and structure of gene regulatory networks is a challenging issue in system biology. This study focuses on the trajectory stability which is a typical dynamic characteristic of regulatory networks. Based on the ITC network model which forms the main structure in a regulatory network, we analyzed how the positions of branches affect the tra-jectory stability of the network. In theoretical analysis, it has been proven that the branch’s position will affect the trajectory stability in two ways. On one side, if inserting an independent branch or a branch at the first node of the ITC model, the trajectory stability of the network will decrease slightly; on the other side, if inserting a branch at the end node of the ITC model, the trajectory stability will considerably increase. In simulation, it has also been shown that if inserting a branch at middle position, the trajectory stability will be affected by a combination of these two effects. These findings can not only help to reveal the topological origin of trajectory stability in regulatory networks, but to provide guidance in designing robust artificial network in synthetic biology.
张云俊
北京大学医学部医用理学系,北京
Email: yunjun.zhang@pku.edu.cn
收稿日期:2015年2月6日;录用日期:2015年2月19日;发布日期:2015年2月25日
揭示基因调控网络的动力学特征与网络结构的关系是系统生物学的研究热点,本文针对典型的动力学特征——路径稳定性,以调控网络的主干结构ITC模型为基础,分析了在ITC模型的不同位置接入分支链路后,网络路径稳定性的变化情况。从理论上证明了在ITC模型的不同位置接入分支链路对路径稳定性具有不同的影响。一方面,在ITC模型的起点中加入分支链路或者在ITC模型之外加入独立分支链路,路径稳定性降低;另一方面,在ITC模型的末端加入分支链路会提高路径稳定性。此外,实验模拟的结果表明,在ITC模型的中间节点加入分支链路,网络的路径稳定性会受到上述两种作用的综合影响。本研究结果不仅能够帮助揭示调控网络中路径稳定性的形成机制,也能够在合成生物学中指导设计稳定的人工生物网络,具有理论和实践两方面的意义。
关键词 :吸引子,布尔模型,链式网络模型
基因调控网络是由一系列相互作用的生物分子组成的动态演化系统 [
前期研究表明,调控网络的拓扑结构与网络的稳定性特征有密切联系。Li等人 [
为了准确定位产生网络稳定性的特征结构模块,Zhang等人 [
本文在文献 [
本研究使用布尔网络模型来描述基因调控网络的状态演化过程。布尔网络模型(Boolean network model)是一种常用的网络建模方法 [
在布尔模型下,各节点的状态演化是同步进行的,具体规则如下:对于包含n个节点的网络,假定在t时刻节点i的状态是
其中,
在布尔网络模型的框架下,调控网络内部的各种生物分子之间的调控关系被简化为相应网络节点之间的连接关系(用连接关系矩阵
路径稳定性表示网络状态演化路径的重叠性。文献 [
那么,对于状态点
进一步,网络整体的W值是各个状态w值的平均,
为了消除由于网络规模不同导致的网络状态数目的变化及其对路径稳定性的影响,本研究中采用相对重合度来表示路径稳定性,即定义W值为
图1. 分支链路位置示意图;(a) 独立分支链路;(b) 起点分支链路;(c) 末端分支链路
前期研究表明 [
结合典型的生物学特征,我们主要考虑了三种情况的分支链路,即独立链路(分支链路与ITC模块没有激活关系连接),起点分支链路(分支链路被调控网络的起始节点激活)和末端分支链路(分支链路被调控网络的最后一个传递节点激活)。在真实的调控网络中,这三种情况都有典型的例子:例如,Fission yeast调控网络中的SK节点就是独立链路;Budding yeast网络中的SBF节点和Cln1,2节点是起点分支链路;而Budding yeast网络中的Swi5节点就是末端分支链路。这三种分支链路的具体示意图如图1所示。对于在网络中其他位置插入分支链路,网络路径稳定性的变化情况将在模拟实验中给出。
独立链路(如图1(a)所示)与ITC模块之间没有激活作用相联系,因此,该节点会在自身抑制作用的控制下被关闭。图2中对比了加入独立链路前后的网络状态演化路径的变化情况。
对于原网络(即加入链路之前)任意一条起点为
图2. 独立链路对ITC模型的路径稳定性影响分析;(a) 加入独立链路之前,状态演化路径及各路径通量情况;(b) 加入独立链路之后,状态演化路径及各路径通量情况
汇入原有的演化路径(如图2所示)。对于这种情况,有如下的结论:
结论1:加入独立链路之后,ITC网络的W值降低。
证明:记
进一步,原有状态点
将公式(1)带入,即可以推导出
最后,加入独立链路点之后,网络的路径稳定性指标变成
这表明加入独立链路之后,网络的W值下降了。
接下来,考虑起点处的分支链路(如图1(b)所示),分析方法与独立链路的情况相同。
在加入分支链路之前,依据起始节点的0~1状态,所有的网络状态可以分成两类,即
从图中可以看出,加入分支链路之后,两条从状态点
结论2:加入起点分支链路之后,网络的路径稳定性指标值会降低。
证明:具体的证明过程类似于独立链路的情形,在此省略。
本小节考虑最后一种情况,即分支链路联接在ITC网络的最后一个传递节点上(如图1(c)所示)。
在没有加入分支链路之前,对于任意一条收敛路径(如图4(a)所示),其终点状态就是网络的全局吸引子。也就是说,
在加入分支链路之后,原路径上的每一个状态点都会对应成两个状态,分别为
另一方面,在状态
结论3:加入末端分支链路之后,网络的路径稳定性指标值会增加。
证明:加入末端分支链路之后,
所以,对该状态点而言,加入分支链路后W值的增加量为
由于
从而网络整体的W值也相应增加了。
为了验证上述理论分析的结果,我们进行了随机模拟实验。对给定网络规模(即网络节点数目)的ITC模块,在不同的位置加入分支链路,并计算加入链路后的网络路径稳定性(W值)。典型的调控网络都包含10个左右的网络节点,我们的模拟实验将网络主干的节点数定在6~12个。给定节点数目,随机选择一个ITC链路构成网络主干,然后在指定位置上加入分支链路并计算W值。重复上述过程10,000次,计
图3. 起点分支链路对ITC模型的路径稳定性影响分析;(a) 加入起点分支链路之前,状态演化路径及各路径通量情况;(b) 加入起点分支链路之后,状态演化路径及各路径通量情况
图4. 末端分支链路对ITC模型的路径稳定性影响分析;(a) 加入末端分支链路之前,状态演化路径及各路径通量情况;(b) 加入末端分支链路之后,状态演化路径及各路径通量情况
算出指定节点数目和指定分支位置下的平均W值。总的计算结果如图5所示。
横坐标表示接入分支链路的位置,−1表示未接入分支链路,0表示独立链路,1表示起始节点,以此类推。对于n个节点的网络,横坐标为n − 1就是末端分支链路。从图5中可以看出,随着接入位置的后移,网络W值先降低然后增加。这反映了接入分支链路后的两种作用,接入位置靠前,减小路径重合度,从而降低W值;而接入位置靠后,演化路径会被延长,从而导致W值会显著增加,这一点与理论分析的结果完全吻合。
本文以ITC网络模块为基础,研究了调控网络中分支链路的接入位置对路径稳定性影响情况,通过理论推导表明,一方面,在ITC模型的起点或者ITC模型之外接入分支链路,状态演化路径的汇聚时间点被推迟,从而导致路径重叠度降低,进而是W值减少;另一方面,在ITC模型的末端接入分支链路,
图5. 分支链路对路径稳定性的影响模拟分析图。位置为–1表示没有接入分支,位置为0表示接入独立分支,位置为1~ n – 1表示从网络起点开始依次接入分支
状态演化路径会被延长,从而提高了网络的W值。此外,实验模拟的结果也进一步表明在ITC模型的中间节点接入分支链路,其对网络路径稳定性的影响是这两种作用的综合。而且,越靠近起点,W值减少的效果明显,越靠近末端,W值增加的效果明显。本研究结论不仅为解析路径稳定性的结构成因奠定基础,还能够指导合成生物学研究中设计出具有较高路径稳定性的网络结构。
张云俊. 分支链路对基因调控网络路径稳定性的影响分析 Analysis of the Effect of Branch Position on the Trajectory Stability of Gene Regulatory Networks[J]. 应用数学进展, 2015, 04(01): 46-53. http://dx.doi.org/10.12677/AAM.2015.41006