肝癌的放疗已有多年的历史,然而由于正常肝组织放射耐受性的限制,使所给剂量达不到肿瘤的根治剂量,治疗效果难以令人满意,以致长期以来不为人所接受,本文主要就现行的各种放疗技术在肝癌治疗中的应用与研究进行探讨,对肝癌的放射治疗进行有益的总结,并希望进一步提高肝癌的疗效,提高患者的生存质量。<br/>Radiation therapy of liver cancer has had a history of many years. However, because of the limit of normal liver tissue radiation tolerance, the given tumor dose was less than a radical dose, thus leaded to unsatisfactory treatment, which resulted in a long time of not unaccepted. This paper focuses on the application and study of radiotherapy technique in the treatment of liver cancer. Firstly the type of liver cancer radiotherapy is studied and analyzed, which is followed by a dis-cussion of the radiation therapy of liver cancer from four areas, and provides a certain reference on similar studies.
吴发伟1,冯 蕾2
1兰州军区323医院,陕西 西安
2第四军医大学遗传与发育教研室,陕西 西安
Email: fenglei@fmmu.edu.cn
收稿日期:2015年4月1日;录用日期:2015年4月10日;发布日期:2015年4月17日
肝癌的放疗已有多年的历史,然而由于正常肝组织放射耐受性的限制,使所给剂量达不到肿瘤的根治剂量,治疗效果难以令人满意,以致长期以来不为人所接受,本文主要就现行的各种放疗技术在肝癌治疗中的应用与研究进行探讨,对肝癌的放射治疗进行有益的总结,并希望进一步提高肝癌的疗效,提高患者的生存质量。
关键词 :放疗,肝癌,治疗
国外自20世纪20年代初就开始了肝癌的放疗探索,当时认为放疗对肝脏是危险的,未见报道。直至50年代,有人报道由于肝脏血流量大,肝癌放疗可以期望有效。我国从20世纪50年代开始对肝癌的放疗进行研究,并有一些成功的案例报道,但由于照射范围及照射剂量的问题使放疗的疗效不尽如人意。随着影像技术的发展,使得三维适形放疗应用于肝癌的治疗。由于可以精确定位,给予肿瘤区低分割高剂量照射,提高照射剂量,减少对正常组织的破坏,从而提高肿瘤的控制率。90年代中期之后,放疗技术逐渐成熟,为肝癌的治疗提供了新的手段。对于全身情况较好,肝功能基本正常的局限性肿瘤,部分病例可获根治。对肿瘤较大或发生转移者,有一定姑息疗效。随着影像技术的提高、放疗设备的进步、精确放疗技术的开展以及肿瘤综合治疗意识的增强,特别是介入等疗法与放疗的结合,以及肝癌放射生物学基础研究的进展,肝癌放疗得到重新认可。
随着对肝癌放射治疗临床经验的积累及肝脏对放射敏感性的逐步认识,人们认识到解决与放射治疗技术有关的肝脏的放射耐受量、照射野的设计与靶区高剂量照射等临床难题是提高肝癌放疗效果的关键。肝癌的放射敏感性相当于低分化鳞癌,目前主要采用外照射或内照射途径进行,据研究表明肿瘤区放射剂量达到50~60 Gy时,治疗效果可明显提高[
全身γ刀是一种填充式三维适形放疗,通过聚焦放射源60Co产生的多源、多束射线,围绕焦点(靶区)根据肿瘤深度调整高剂量点位置,也可以根据肿瘤大小采用单靶点或多靶点拟合,形成一个高峰剂量区。聚焦后射线高剂量点在肿瘤中心,其剂量强度从焦点中心向边缘逐步衰减,其结果是周边正常组织的受照范围小,受照剂量低,可采用50%剂量线为处方剂量,使靶区内剂量分布变化的梯度增大,肿瘤中心区可获得更高的剂量[
体部伽马刀属于三维适形放疗,是精确的放射治疗,副作用少而轻微,因而治疗肝癌安全可靠。无论对小肝癌还是大肝癌均有较高的局部缓解率,早期小肝癌是y刀最好适应证。对于一些中晚期患者,能达到缓解症状、延长生存期、改善生存质量的目的。对较大的肝癌,如果肝功能正常,且病变位于肝脏边缘或向外生长,估计正常肝脏受辐射剂量较少的,可以考虑行γ刀治疗。另外,常规放疗后复发的再治疗和常规放疗追加剂量也较为安全有效,而且不良反应小,肝功损害程度轻。袁林[
x刀是通过在直线加速器上采用三级准直系统或特殊限束装置或专用小型高能x-线机,通过非共面或共面弧形照射或多野集束技术将X射线聚集于病灶处,产生高度聚焦的剂量分布区,使肿瘤受到高剂量照射,剂量分布集中,靶区外剂量递减陡峭,靶区周边正常组织剂量小的效果[
x刀是采用圆孔状的线束旋转照射,所获得的高剂量区是球型分布,加上孔径较小,所照射的体积较小,因此,x刀在肝癌的应用应该严格选择适应证。x刀只适宜治疗早期瘤体圆而规则的肝癌和肝转移的圆型小结节。国内外近年报道认为,临床靶体积(cTV)为2~622 cm (平均78 cm),一般病灶影像学最大直径小于5 cm较为理想;或病灶较大且其他治疗措施选择困难者或;有明确手术禁忌证或拒绝手术治疗的肝癌患者也可以考虑SRT [
立体适形放射治疗是近来的快速发展新的放射治疗方法,可使瘤组织更多接触照射剂量而正常组织受到照射剂量较小,所以患者容易接受,副作用小。立体适形放疗方法的靶区具有较小范围,使得靶区的轮廓更为清晰,能够准确定位肝癌。三维适形放疗使肿瘤边缘与周围正常组织剂量差别比较大,能最大限度地减少正常肝组织和其它重要器官的受照剂量,最大限度地杀死靶区肿瘤细胞[
原发性肝癌冶疗方法较多,各有优缺点及适应证。总体上,肝癌疗效并不令人满意。如何合理地综合运用各种治疗手段提高疗效是目前研究的热点,其中放疗与其他治疗方法的结合已积累了一定的经验并初见成效。
肿瘤组织的生长特点是其血管生长畸形,结构紊乱,血管平滑肌破坏及毛细血管变形,并有血窦及畸形的毛细血管网形成。因此,肿瘤组织的血液供应比正常组织明显增多,但血液循环速度明显降低,仅为正常组织的1%~10%。而且实体肿瘤缺乏平滑肌及神经支配,对热的扩散降低,温度易在瘤体内局限性升高。而正常组织受热时,有良好的血液循环,可以充分的散热,致使肿瘤组织局部温度高于邻近组织的5%~10%,从而达到杀灭肿瘤细胞保护正常组织的目的。肝癌热疗的抗肿瘤机制主要使肝癌病灶局部温度超过癌细胞的阈值,使其凋亡坏死。并且,肿瘤组织在高热作用下出现即时性代谢异常,热量更加聚集并伴有PH值进一步降低,加剧局部组织的氧缺乏及营养缺乏,引起恶性肿瘤细胞的变性坏死,以达到对肿瘤细胞直接杀伤作用[
放疗与热疗结合具有较好的生物学基础。在低pH值下,对处在乏氧和营养不良状态的放疗抗拒性肿瘤细胞有放射增敏作用,另外热疗可阻断放射损伤之修复,故对放疗具有协同作用。
高强度聚焦超声是一种局部高温治疗肿瘤的新技术,发展于20世纪80年代后,它将体外低能量超声波聚焦于体内深部肿瘤病灶,利用超声波具有的组织穿透性和可聚焦性等物理特征。通过焦点区高能量超声波产生的瞬间高温效应和空化效应,使治疗区域的温度在瞬间骤升至65℃~100℃,使局部组织出现凝固坏死。我国高强度聚焦超声技术的研究与应用起步较晚,但发展很快,已具有世界领先水平[
高强度聚焦超声与放疗联合应用可以获得治疗增益。肝脏属于放射晚反应组织,具有较强的亚致死性损伤修复能力,而且放疗对乏氧细胞、S期细胞不敏感。而高强度聚焦超声对乏氧细胞的杀灭作用与足氧细胞相同,它能减小放射线的氧增强比,抑制放射损伤的修复,包括亚致死性损伤修复和潜在致死性损伤修复,对放射不敏感的S期细胞有直接杀灭和致敏作用,因此三维适形放射治疗和高强度聚焦超声有协同作用。
肝动脉化疗栓塞是目前非手术切除治疗原发性肝癌的首选方法,近期疗效确切,可使癌组织发生不同程度的坏死。单个药物在肝癌化疗中的全身应用多无明显疗效,多种化疗药物联合应用亦未显著提高疗效,而肝动脉局部灌注的疗效则较为肯定。术前放疗可使不可切除的肝癌缩小后变得可以切除。
肝动脉化疗栓塞是建立在如下的理论基础上:1) 正常肝组织血供25%~30%来自肝动脉,70%~75%来自门静脉,而肝癌血供95%来自肝动脉;2) 肝动脉栓塞导致肝肿瘤血供减少90%,从而缺血坏死;3) 肝内化疗药物毒副作用降低;4) 局部药物浓度可比全身浓度高达100~400倍。只要是动脉血供丰富,均需要进行肝动脉碘油栓塞化疗[
3-DCRT与TACE结合在肝癌治疗中具有明显的协同和互补作用,主要有:1) TACE治疗可使肿瘤缩小,减轻放射治疗的“瘤负荷”,使照射靶体积缩小,从而提高3-DCRT的治疗效果;2) TACE后持续滞留于肿瘤中的化学药物对放射治疗起增敏作用,同时TACE使肿瘤细胞周期同步化,有利于射线对肿瘤的杀灭作用;3) 3-DCRT可阻断门静脉供血及代偿性供血使TACE后复发明显降低;4) 对于一些少血供肿瘤而乳化碘油充盈不良者,3-DCRT可针对此部位提高肿瘤局部的控制率。谭新劲[
肝癌放疗的毒副作用按发生时间分为早期和晚期两种。早期毒副反应多发生在放疗期间,主要包括:1) 急性放射性肝损伤:发生于放疗过程中,表现为胆红素升高,血清谷丙转氨酶升高,可伴肝区疼痛,是较常见的治疗中并发症;2) 骨髓抑制:血小板、白细胞降低。一般经对症治疗或中止放疗一段时间都能恢复,多数病人能继续治疗;3) 消化道症状:食欲减退,恶心较为常见,极少数出现溃疡和穿孔、上消化道出血;4) 全身表现:疲倦乏力。晚期毒副反应多发生在放疗后期,有放射野内的肝萎缩、纤维化;大血管(下腔静脉)狭窄;放射性肝损伤。其中最严重的是放射性肝损伤,一般出现在放疗后1~4个月,是肝脏的一种亚急性放射损伤,能够引起肝脏功能减退,以静脉闭塞为特征,具有较高的死亡率。
梁霞[
经统计分析,乙型肝炎病毒携带和Child.Pugh B级肝硬化是影响肝癌患者放疗效果最重要的因素。肝癌伴乙型肝炎病毒感染者行x一刀放射治疗,发生放射性损伤者占比例较大,其中以HBsAg、HBeAg、HBcAb均为阳性的肝癌患者发生肝损伤的程度最重。放射性肝损伤的危险因子包括:大体积的正常肝组织接受高剂量照射;伴门静脉内瘤栓;放疗期间发生急性肝功能损害;最重要的因素是病人原有肝硬化的严重程度,如Child-PughB级的病人较A级更易发生放疗性肝损伤。因此必须注意以下4点:1) Child-PughB,C级是放疗的相对禁忌症;2) 对有门静脉栓塞的病人,放射剂量应更低;3) 在设计放疗计划时应尽量正常肝的放射剂量限制在安全的范围内;4) 当病人发生急性放射性肝损伤后,应降低放射总剂量或考虑终止放疗[
肝癌手术切除是最有效的治疗方法,但肝癌发病隐匿,临床上大部分病人就诊时已失去手术治疗机会。非手术措施有常规放、化疗、血管栓塞、介入热疗等,效果不理想。近年来随着对肝癌的照射方法和范围的改进,由全肝照射-局部照射-全肝移动放照射一手术定位局部照射和超分割照射等,使肝癌放疗效果明显提高,副作用显著降低。但是单独的放疗在肝癌的治疗中依然存在重要缺陷,如对肿瘤新生血管的作用,放射性肝损伤的预防等[
实体肿瘤不断形成的新生血管是瘤细胞生长、侵袭和转移的基础,肿瘤血管密度高低与患者生存时间密切相关。近年来的研究表明,肝癌VEGF表达与肿瘤微血管密度有直接相关性,是无疾病进展生存率和累积生存率的独立预后因素。郑青平[
肝癌放疗联合基因治疗的综合治疗有着良好前景。肿瘤抑制基因p53是与人类肿瘤相关性最高的抑癌基因,也是与放射敏感性关系最大的相关基因,是肿瘤基因治疗的重要靶点之一。p53基因的正常功能对肿瘤细胞的凋亡和提高放射敏感性起到了关键作用[
近年来靶向药物在肝癌治疗中也显现能够延长患者的生存期,相信如果将放疗与靶向药物联合,会提高肝癌的疗效。随着肝脏放射生物学研究的深入、放疗设备和影像技术的发展,基础研究及靶向药物的应用,有望进一步提高肝癌的疗效,提高患者的生存质量。
吴发伟,冯 蕾, (2015) 放疗技术在肝癌治疗中的应用与研究进展Research and Study on the Application of Radiotherapy Technique in the Treatment of Liver Cancer. 世界肿瘤研究,02,27-33. doi: 10.12677/WJCR.2015.52005