呫吨酮类化合物具有消炎、镇痛、抗病毒、抗肿瘤等广谱的生物活性。通过对呫吨酮骨架结构进行修饰是合成生物活性药物的重要方法。呫吨酮骨架成为合成具有生物活性分子的重要砌块。本文对呫吨酮母体骨架的合成方法及呫吨酮类化合物的活性研究进行了简要介绍。合成方法包括金属催化及生物合成法等,并对近年来国内外对呫吨酮类化合物生物活性的研究进行简单介绍。 Xanthones have been found to possess wide biological activities including anti-inflammatory, anal-gesic, antivirus, antitumor etc. It is an important way to synthesize biologically active drugs by modification of the structure of xanthones. The skeleton structure of xanthone has been severed as the building blocks to synthesis of bioactive molecules. In this paper, the synthesis methods and the active research of xanthones were summarized in brief. The synthesis methods included metal catalyzed syntheses, biosynthesis and so on. At the same time, the paper briefly introduces the re-search of biological activity of xanthones, which has been reported at home and abroad for many years.
郝晓盼,林军*,严胜骄*
云南大学化学科学与工程学院教育部自然资源药物化学重点实验室,云南 昆明
Email: *linjun@ynu.edu.cn, *yansj@ynu.edu.cn
收稿日期:2015年8月27日;录用日期:2015年9月15日;发布日期:2015年9月23日
呫吨酮类化合物具有消炎、镇痛、抗病毒、抗肿瘤等广谱的生物活性。通过对呫吨酮骨架结构进行修饰是合成生物活性药物的重要方法。呫吨酮骨架成为合成具有生物活性分子的重要砌块。本文对呫吨酮母体骨架的合成方法及呫吨酮类化合物的活性研究进行了简要介绍。合成方法包括金属催化及生物合成法等,并对近年来国内外对呫吨酮类化合物生物活性的研究进行简单介绍。
关键词 :呫吨酮,合成,生物活性
呫吨酮又称氧杂蒽酮(xanthone),或二苯并γ-吡喃酮,分子式为C13H8O2,结构式如图式1所示[
从呫吨酮母核结构可以看出,其有8个可以被取代的位置,但各个部位被取代的几率并不相同,在志远属植物中,考察已知呫吨酮化合物的结构发现,5位取代基最少,4位和8位次之,而1,2,3,7位取代基最常见[
从天然植物中提取呫吨酮类化合物是最原始最直接的获取方法。自然界中得到的咕吨酮衍生物主要足从龙胆科,桑科、藤黄科、远志科和金丝桃属等科属植物以及一些真菌的代谢产物中分离得到[
Scheme 1. The skeleton structure of xanthones
图式1. 呫吨酮骨架结构
得到了18种呫吨酮类化合物,且部分能够降低食物中的亚硝酸盐含量[
呫吨酮类化合物虽然广泛分布于多种植物中,但是含量较低,分离提取的产率难以满足大量的研究及应用需要。故国内外的研究多从天然活性成分提供的结构出发,通过结构修饰合成其类似物并进行系统的活性研究,总结分析结构-活性关系,以此作为设计新药目标化合物的基础,这是一种是具有巨大潜力的研究开发模式。
合成呫吨酮的方法中应用最广泛的是基于氧杂蒽的氧化反应(式1)。
氧杂蒽的氧化是最简单、最常见合成呫吨酮的方法,氧化剂有KMnO4/CuSO4,过氧叔丁醇,氧气及SiO2-[CoTSPc]4−/NHPI等。该类反应最主要的缺点是由于氧杂蒽本身就是一个不易合成的化合物,因此很难获得具有分子多样性的氧杂蒽原料[
利用Fries 重排反应制备呫吨酮结构也是比较常规的化学合成方法。其中常见的做法是将水杨酸苯酯加热至275℃~285℃,首先生成的苯酚通过蒸馏除去,继续升温达到350℃~355℃,所得产物经精制即为氧杂蒽酮[
由于常规方法所存在的上述缺点,研究人员对其做了一定的改进。乌尔曼(Ullmann)缩合反应是合成呫吨酮类化合物的主要方法之一[
王纪元[
Gobbi等人用羧基取代芳基醚在浓硫酸作用下,通过分子内付克酰化反应合成呫吨酮类化合物(式4)。但该反应副反应较多,产率较低[
2008年Hintermann等人报道用Cs2CO3为碱进行分子内关环,合成呫吨酮[
在该反应基础上,2009年Dominguez研究小组报道了水相中醚化成环的研究[
1) 锌催化
在金属催化合成呫吨酮类化合物也有不少报道,早在1955年就有文献报道了以水杨酸,间苯三酚为原料,在锌催化下合成呫吨酮衍生物[
覃江克等人[
2) 钯催化
Jaysukhlal等人[
其中2,5-二甲基苯酚反应后却得到6H-9H-呋喃-9-酮,原因是苯酯经过Fries重排得到邻对位产物。
Jian等人[
2012年,Zhang [
此外,2014年,Xu等人[
推测其可能的反应机理见下图。如下面机理图所示,初始化合物先与零价钯进行氧化加成并放出氮气得到中间体I,随后CO插入得到中间体II,接着在碳酸钾的参与下生成中间体III,最后进行还原消除得到呫吨酮骨架以及零价钯,进入下一个循环。
3) 铁催化
华东师范大学Li等人[
2013年,Sebastian [
4) 铜催化
2014年,Cintia等人[
金属催化法具有合成路线简单,收率较高等优点,但当催化剂为金属钯类化合物或络合物时,存在着价格昂贵且反应结束后无法回收利用以及废液的环境污染等问题,很大程度上制约了其在生产中的推广使用。今后,可以寻找可循环使用的环境友好催化剂,如文中提到的价格便宜的金属铁化合物的催化剂,这是该方法取得突破的关键所在。
芳炔作为构建杂环化合物的基本单元,近几年也被广泛应用在合成杂环反应中,2009年文献[
2010年,Hu课题组利用微波辅助,串联法,高效合成了一系列结构新颖的呫吨酮类化合物[
微波手段具有反应时间短,产率高,能效高,节能环保等优点,但在扩大工业生产方面有一定的局限性。
该反应的原料具有苯并吡喃的结构,再经Diels-Alder反应生成二苯并γ-吡喃酮衍生物。此类方不常用,但在手性合成中有一定的应用[
1979年,Wade等人[
这种合成方法不很常见。该方法主要是利用羰基互变为烯醇后再环化。六羰基十四羧酸通过碳负离子的加成也可环化生成呫吨酮[
2011年,Sanchez等人[
综上所述,从天然植物或中草药中分离提取氧杂蒽酮类化合物,虽然原料可再生,但存在分离方法复杂,产量小的问题,无法满足规模化生产需求。而且随着环境越来越严峻,植物被破化程度越来越不容乐观,有些植物甚至濒临灭绝。因此天然产物提取呫吨酮不能满足化学工业及药物工业的需求;化学合成法是目前应用最广的方法,其最大的问题在与如何优化工艺,在环境友好的基础上提高产率以及工业化;生物合成法属于比较新颖的方法,利用生物工程技术在基因水平,由相关真菌代谢合成目标呫吨酮类化合物分子,经济环保,且生物工程技术工业化生产化的可操作性比较大,因此预计该方法会是未来合成趋势。
大多数呫吨酮衍生物在其线性排列的三个环上具有酚羟基官能团,常表现出广泛的生物及药理活性,如:抗菌、抗炎、抗氧化、抗心律失常、抗肿瘤等活性。同时呫吨酮还可作防癌药物保护剂、利尿剂、保肝剂及胆碱酶抑制剂等。也正因为呫吨酮衍生物在自然界的广泛存在和广泛的应用价值,才使其应用研究倍受关注。近年来,天然药物化学家从许多科属的植物中提取分离得到几百个呫吨酮类化合物并筛选出部分具有活性的先导化合物。下面简单介绍几种较为重要的生理活性。
Librowski等[
在中医理论中,贯叶连翘可作为消炎药物使用,研究表明,从中提取出的一种具有高度生物活性物质-金丝桃素是一类呫吨酮衍生物。活性实验结果显示,金丝桃素可以抑制花生四烯酸和白三烯酸B的释放。而这两种物质恰好是人体可活化淋巴细胞和T细胞的细胞分裂素的前体。故研究人员推测金丝桃素是贯叶连翘消炎机制的主要作用成分[
杨学东等人[
Bumrungpert等报道了从山竹果中提取出来的呫吨酮类衍生物α-mangostin和β-mangostin能够降低以脂多糖为媒介的巨噬细胞炎症,同时也会降低脂细胞的胰岛素耐受性。推测是通过阻止一系列重要的炎性细胞因子的激活而实现消炎作用的机制[
从远志科植物中分离得到的1,7-二羟基-4-甲氧基呫吨酮和1,7-二羟基-3,5,6-三甲氧基呫吨酮具有抑制植物病原真菌的作用[
2015年,Koh等研究人员对呫吨酮类衍生物进行了氨基酸结构修饰[
1,2,7-三羟基呫吨酮具有较明显抗病毒活性,但其作用效果比黄酮衍生物要差,对病毒水疱性口炎esicular stomatitis) 的抑制作用较好[
在离体和活体实验表明[
假金丝素因在金丝桃素2,3位的甲基上分别引入一个羟基,抗病毒活性下降。已有报道,人工合成的乙基金丝桃素(金丝桃素2,3位上的甲基都被乙基取代)具有比金丝桃素更高的抗病毒活性。
Scheme 2. The structure of hypericin
图式2. 金丝桃素化学结构
早在1990年,Sato等人[
Qin等人[
孙洪发[
藤黄属植物早已成为传统的亚洲、非洲之抗疟疾药物。藤黄科山竹子的树皮,还是泰国的一种传统退热药。史玉俊等[
多种呫吨酮衍生物被证实具有抗肿瘤细胞增殖的作用,曾有报道发现从藤黄属提取得到的呫吨酮对多种实体瘤细胞有较强的增殖抑制作用。Fouotsa等人,从藤黄属植物的幼嫩细枝中提取到了新的呫吨酮化合物,经测试,对于宫颈癌细胞株有中度的活性[
此外一些从其他植物中分μ离出的不同种呫吨酮类化合物也发现有程度不等的抗肿瘤增殖作用。最近Mah等人[
从贯叶连翘中提取到的呫吨酮类化合物金丝桃素可直接引起癌细胞程序性死亡,并伴随有细胞色素C由线粒体向细胞质释放。光活化的金丝桃素可导致细胞总ATP水平和线粒体呼吸功能显著而不可逆的下降,推测线粒体可能是金丝桃素细胞光损伤的主要攻击目标。可能的机制是金丝桃素结合到线粒体的苯并二氯杂受体上,受光激发后开启线粒体膜通道,膜可渗透性增强,释放出可引发细胞程序性死亡的细胞色素及其它线粒体因子[
现在已报道的呫吨酮化合物抗肿瘤机制包括抑制肿瘤的发生肿瘤免疫调节作用和潜在的逆转多药耐药等。此外,目前临床广泛应用的蒽醌类抗肿瘤抗生素如阿霉素、佐柔比星也具有呫吨酮衍生物类似的结构骨架。
中山大学Su等人合成呫吨酮类化合物并进行体外抗肿瘤活性的筛选和构效关系研究,发现该系列化合物对肝癌细胞HepG2的抗增殖作用明显,优于其他的实体肿瘤细胞,且具有良好的肿瘤选择性[
申瑞等人[
1,3,6,7-四羟基-2-葡萄糖呫吨酮是一种天然抗氧化剂,已应用在抗恶性肿瘤药物阿霉素中,消除氧自由基,减少阿霉素对人体心脏的毒副作用[
由于氧化作用会影响血管内皮生长因子,从而导致各组织血管新生。因此,具有抗氧化作用的化合物可以防止血管新生,能够起到抗血管生成作用,从山竹果的多芬粗提取液中得到的一类呫吨酮衍生物:α-mangostin就因为具有抗氧化作用以及抗血管新生的作用[
Sidahmedet等人[
中南大学刘思好等人[
Liu等人[
有文献报道称1,3,5,8-位和1,3,7,8-位取代类型的呫吨酮具有单胺氧化酶抑制作用,且效果很好[
综上所述,天然呫吨酮衍生物药理活性广泛。部分呫吨酮已投入临床抗肿瘤、抗氧化应用。设计合成或从植物中提取分离出含不同取代基的呫吨酮类化合物仍处在持续报道中。大多数呫吨酮衍生物具有一定的生物活性。国内外的研究经验表明,从天然活性成分提供的结构模式出发,经结构修饰、类似物合成以及系统的活性研究,总结分析活性构效关系,以此作为设计新药目标化合物的基础,是具有巨大潜力的研究开发模式。因此,以呫吨酮为母核的结构修饰及活性筛选研究是开发呫吨酮类药物及药物前提的重要方法。该方法具有很好的发掘潜力和应用前景。
国家自然科学基金项目(No. 21362042, U1202221, 21162037, 21262042, 81160384)资助。
郝晓盼,林 军,严胜骄. 呫吨酮类化合物的合成及生物活性研究进展 The Research Progress about Synthesis and Biological Activities of Xanthones[J]. 有机化学研究, 2015, 03(03): 122-137. http://dx.doi.org/10.12677/JOCR.2015.33017