目的:观察熟地平颤颗粒结合重复经颅磁刺激在改善帕金森病运动障碍及非运动症状方面的优势。方法:将76例帕金森病患者随机分为治疗组(38例)在西药常规基础上给予熟地平颤颗粒联合高频重复经颅磁刺激治疗(rTMS)、对照组(38例)给予西药常规治疗,疗程共12周。采用UPDRS II、III量表评分,自主神经症状量表(SCOPA-AUT)、帕金森病睡眠量表(PDSS)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、简易智能精神状态量表(MMSE)、帕金森病睡眠量表(PDSS)、帕金森病生存质量问卷(PDQ-39)评价临床疗效。结果:(1) 在运动障碍评分及运动并发症方面:对照组、治疗组各阶段UPDRS II评分与治疗前比较无明显差异。治疗组在治疗后的第8周与第12周UPDRSⅢ评分明显低于同期对照组(P < 0.01)。(2) 在非运动症状方面:对照组、治疗组各阶段MMSE评分无明显差异,同期两组间比较无明显差异;治疗组至第12周HAMA、HAMD、SCOPA-AUT、PDQ39评分均明显低于对照组,PDSS评分高于对照组(P < 0.05)。两组均未见明显不良反应。结论:熟地平颤颗粒结合高频rTMS对帕金森病运动障碍及非运动症状均有效果且安全性佳。 Objective: To observe the advantages of Shudi Pingchan granule combined with repetitive tran-scranial magnetic stimulation in improving motor dysfunction and non-motor symptoms of Par-kinson’s disease. Method: 76 cases of Parkinson disease were randomly divided into control group (38 cases) received the routine treatment of Western medicine and treatment group (38 cases) received Shudi Pingchan granule combined with high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on the basis of control group; the treatment lasted for 12 weeks, using UPDRS II and III score, autonomic symptoms scale (SCOPA-AUT), Parkinson’s disease Sleep Scale (PDSS), Hamilton Anxiety Scale (HAMA), Hamilton Depression Scale (HAMD), Mini Mental State Scale (MMSE), Parkinson’s disease Sleep Scale (PDSS), the quality of the survival questionnaire to evaluate Parkinson’s disease (PDQ-39) clinical efficacy. Result: (1) There were no significant differences in UPDRS scores between the control group and the treatment group before and after treatment. The UPDRS score of the treatment group was significantly lower than that of the control group (P < 0.01) at eighth and twelfth weeks after treatment. (2) Scores in non-motor symptoms: there is no significant difference before and after treatment between the treatment group and control group in each stage of the MMSE score, compared no significant difference between the two groups; for the treatment group to 12th weeks, HAMA, HAMD, SCOPA-AUT, PDQ39 scores were significantly lower than the control group, PDSS score higher than the control group (P < 0.05). There were no obvious adverse reactions in the two groups. Conclusion: Shudi Pingchan granule combined with rTMS had good effects and securities for improving dyskinesia and non-motor symptoms of Parkinson’s disease.
叶青,袁晓蕾,张艳,袁灿兴
上海中医药大学附属龙华医院脑病科,上海
收稿日期:2017年5月4日;录用日期:2017年5月21日;发布日期:2017年5月24日
目的:观察熟地平颤颗粒结合重复经颅磁刺激在改善帕金森病运动障碍及非运动症状方面的优势。方法:将76例帕金森病患者随机分为治疗组(38例)在西药常规基础上给予熟地平颤颗粒联合高频重复经颅磁刺激治疗(rTMS)、对照组(38例)给予西药常规治疗,疗程共12周。采用UPDRS II、III量表评分,自主神经症状量表(SCOPA-AUT)、帕金森病睡眠量表(PDSS)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、简易智能精神状态量表(MMSE)、帕金森病睡眠量表(PDSS)、帕金森病生存质量问卷(PDQ-39)评价临床疗效。结果:(1) 在运动障碍评分及运动并发症方面:对照组、治疗组各阶段UPDRS II评分与治疗前比较无明显差异。治疗组在治疗后的第8周与第12周UPDRSⅢ评分明显低于同期对照组(P < 0.01)。(2) 在非运动症状方面:对照组、治疗组各阶段MMSE评分无明显差异,同期两组间比较无明显差异;治疗组至第12周HAMA、HAMD、SCOPA-AUT、PDQ39评分均明显低于对照组,PDSS评分高于对照组(P < 0.05)。两组均未见明显不良反应。结论:熟地平颤颗粒结合高频rTMS对帕金森病运动障碍及非运动症状均有效果且安全性佳。
关键词 :熟地平颤颗粒,重复经颅磁刺激,帕金森氏病,运动障碍,非运动症状
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帕金森病(Parkinson’s Disease, PD)是好发于中老年人的中枢神经系统运动障碍性疾病,左旋多巴类制剂至今仍然是治疗帕金森病的首选药物。然而,随着左旋多巴治疗时间的推移,半数以上患者会出现一系列的运动并发症 [
于2015年7月~2016年12月(入组至临床观察结束)在上海中医药大学附属龙华医院脑病科帕金森病专病门诊就诊的PD病人共收集76例,本研究通过上海中医药大学附属龙华医院医学伦理委员会批准(伦理学批件号:2014LCSY34号)。
西医帕金森病诊断标准,参照2014年英国脑库帕金森病诊断标准 [
符合西医帕金森病诊断标准,H-Y分级 ≤ 4级;年龄小于80岁者,性别不限;自愿参加,并签署知情同意书。
H-Y分级大于4级;继发性帕金森病;伴随其他严重中枢神经系统疾病;严重持续性静止性震颤的PD患者;既往有癫痫病史者;安装有心脏起搏器等金属内置物者;有严重心、肺、肾疾病,精神病患者;滥用药物史或酗酒史。
患者自行退出;失访;研究者劝其退出(依从性差;出现严重的合并症或并发症;严重不良事件)。虽然完成试验,但用药量不在应服量的80%~120%范围内。泄盲或紧急揭盲的患者。
受试者未按照试验要求服用试验药物或接受rTMS治疗;治疗开始后发现患者不符合纳入、排除标准;受试者依从性差,依从性<80%或>120%;受试者在观察期间服用了方案规定的禁用药物。
对照组继续原先西药常规治疗。治疗组在原先西药常规治疗基础上予熟地平颤颗粒,处方由熟地黄、枸杞、桑寄生、天麻、僵蚕、莪术、白芍药、天南星、全蝎、蜈蚣组成;一天两次,早晚冲服,药物由江苏天江药业有限公司分别制成免煎颗粒剂(批号:1410302);两组疗程均为12周。合并用药规定:在治疗期间,维持原先治疗PD药物剂量口服,不添加其他治疗PD的西药或者中药治疗。
使用Tonica Elektronik A/S公司产的经颅磁刺激仪(型号:MegPro R30)对治疗组患者给予高频rTMS治疗。操作方法:首次治疗需确定MT和治疗部位(背外额叶)。患者全身放松,平躺或侧卧于治疗床上,治疗者以“8”字线圈中心置于受试者头颅左额叶前部背外侧治疗区域(DLPFC),通过磁刺激仪的肌电放大器在右侧手部鱼际肌记录运动诱发电位(motor evoked potential, MEP),调整刺激部位和刺激量至10次刺激中至少有5次诱发的MEP 波幅大于50 μV,此时的磁通量即为MT。在引出MEP部位水平前移4 cm,该部位即为背外额叶(DLPFC)。设置治疗参数,刺激频率5 Hz,刺激强度110%MT (运动域值),每串刺激20次,串间隔10 s,总串数为80串,每次刺激总数1600次刺激。1周治疗2次,25 min/次,总疗程12周,共治疗24次。
治疗前及治疗后4周、8周、12周记录UPDRS II-III量表评分、自主神经症状量表(SCOPA-AUT)、帕金森病睡眠量表(PDSS)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、简易智能精神状态量表(MMSE)、帕金森病生存质量问卷(PDQ-39)。根据不同治疗期的评分变化判定临床疗效。
治疗前后检测血常规、尿常规、肝肾功能(AST, ALT, Cr, BUN)、心电图,试验期间观察记录不良事件发生情况。
采用SPSS18.0软件(Chicago, IL, USA),Measurement data was expressed with
于2015年7月~2016年12月(入组至临床观察结束)在上海中医药大学附属龙华医院脑病科帕金森病专病门诊就诊的PD病人共收集76例,试验中共脱落4例(3名患者因依从性差剔除,1例因不能耐受口服中药自动退出),最终有72例患者完成试验,其中治疗组为37例,对照组为35例。两组PD患者在年龄、性别、病程、H-Y分级、平均每日左旋多巴用量方面均无统计学差异(p > 0.05),具有可比性。见表1。
对照组、治疗组各阶段H&Y分级、UPDRSⅡ评分无明显差异,治疗后第12周两组H&Y分级、UPDRS II评分无明显差异(P > 0.05)。对照组各阶段UPDRSⅢ评分无明显差异(P > 0.05),治疗组至第12周UPDRS III评分显著低于治疗前(P < 0.05);治疗后的第8周与第12周治疗组UPDRSⅢ评分明显低于同期对照组(P < 0.05)。见表2。
对照组、治疗组各阶段MMSE评分无明显差异,同期两组间比较无明显差异(P > 0.05)。对照组各期HAMA评分无明显差异(P > 0.05);治疗组第8周、第12周HAMA评分显著低于治疗前(P < 0.05);治疗组第12周HAMA评分明显低于同期对照组(P < 0.01)。对照组、治疗组各阶段HAMD评分无明显差异(P > 0.05);治疗后的第8周与第12周治疗组HAMD评分明显低于同期对照组(P < 0.05)。治疗组自
统计指标 | 对照组(n = 38) | 治疗组(n = 38) | t/X2//Z值 | P值 |
---|---|---|---|---|
年龄 | 66.77 ± 7.99 | 65.83 ± 6.41 | −1.125 | 0.311 |
性别:男 | 22 | 24 | 2.132 | 0.343 |
性别:女 | 16 | 14 | ||
病程 | 7.41 ± 3.15 | 6.91 ± 3.66 | −0.737 | 0.642 |
H-Y分级 | 2.67 ± 0.62 | 2.65 ± 0.57 | 0.286 | 0.687 |
平均每日左旋多巴用量 | 524.98 ± 213.19 | 511.89 ± 166.38 | 0.352 | 0.766 |
表1. 两组一般资料比较
组别 | n | 第0周 | 第4周 | 第8周 | 第12周 | |
---|---|---|---|---|---|---|
H&Y分级 | 治疗组 | 37 | 2.58 ± 0.64 | 2.58 ± 0.64 | 2.44 ± 0.68 | 2.46 ± 0.68 |
对照组 | 35 | 2.45 ± 0.58 | 2.50 ± 0.54 | 2.50 ± 0.75 | 2.58 ± 0.58 | |
UPDRS II | 治疗组 | 37 | 11.38 ± 4.42 | 11.08 ± 4.11 | 11.27 ± 4.01 | 11.08 ± 4.04 |
对照组 | 35 | 12.11 ± 4.84 | 12.49 ± 4.96 | 12.62 ± 4.91 | 12.57 ± 4.93 | |
UPDRS III | 治疗组 | 37 | 18.58 ± 7.08 | 18.25 ± 6.56 | 16.46 ± 7.14△ | 15.84 ± 5.98*△△ |
对照组 | 35 | 19.05 ± 7.14 | 19.55 ± 7.35 | 19.86 ± 7.54 | 20.24 ± 7.08 |
表2. 两组治疗前后运动症状评分比较(
注:与同组第0周比较,*P < 0.05,**P < 0.01;与对照组同期比较,△P < 0.05,△△P < 0.01。
第8周起SCOPA-AUT、PDSS评分分别低于和高于治疗前;治疗后的第4周、第8周与第12周治疗组SCOPA-AUT、PDSS评分分别明显低于和高于同期对照组(P < 0.05)。对照组第12周PDQ39评分较治疗前显著升高,治疗组各周评分比较无显著性差异;治疗组第12周PDQ39评分显著低于对照组(P < 0.05)。见表3。
72例患者治疗前后的心率、血压和心电图无明显变化,肝肾功能检查结果皆在正常范围内。其中有5例出现肠胃胀气、腹泻等胃肠道不良反应,1例出现轻度头痛症状,治疗组4例对照组2例,无显著差异(P > 0.05),所有不良反应均较轻,无1例因不良反应中止治疗,安全性良好。
随着社会人口老龄化的加剧,帕金森病的患病率呈日益升高的趋势,虽然现在治疗帕金森病的药物种类繁多,但是目前左旋多巴制剂仍然是治疗PD的“金标准”药物 [
组别 | n | 第0周 | 第4周 | 第8周 | 第12周 | |
---|---|---|---|---|---|---|
HAMA | 治疗组 | 37 | 15.82 ± 6.88 | 14.60 ± 7.48 | 12.08 ± 6.48* | 11.36 ± 6.04**△△ |
对照组 | 35 | 16.42 ± 6.68 | 13.94 ± 5.84 | 15.20 ± 6.12 | 15.79 ± 5.94 | |
HAMD | 治疗组 | 37 | 12.89 ± 8.64 | 12.33 ± 7.92 | 10.74 ± 7.52△ | 11.12 ± 7.25△ |
对照组 | 35 | 13.25 ± 7.86 | 12.68 ± 7.54 | 13.65 ± 7.88 | 14.31 ± 8.04 | |
MMSE | 治疗组 | 37 | 26.35 ± 5.24 | 26.56 ± 5.38 | 26.22 ± 4.74 | 25.83 ± 4.21 |
对照组 | 35 | 26.64 ± 5.65 | 26.22 ± 4.76 | 25.44 ± 5.25 | 24.58 ± 5.63 | |
SCOPA-AUT | 治疗组 | 37 | 12.58 ± 6.23 | 10.21 ± 4.96△ | 8.98 ± 4.05**△△ | 8.64 ± 4.36**△△ |
对照组 | 35 | 12.08 ± 6.44 | 12.55 ± 5.54 | 13.33 ± 5.42 | 13.32 ± 5.23 | |
PDSS | 治疗组 | 37 | 98.63 ± 25.85 | 106.36 ± 27.45△ | 111.06 ± 27.16*△△ | 113.08 ± 30.42*△△ |
对照组 | 35 | 93.42 ± 32.82 | 91.71 ± 35.14 | 88.14 ± 30.63 | 87.25 ± 28.69 | |
PDQ39 | 治疗组 | 37 | 42.66 ± 21.03 | 42.36 ± 22.56 | 41.21 ± 19.84 | 38.25 ± 18.35△△ |
对照组 | 35 | 39.14 ± 19.45 | 40.42 ± 21.06 | 41.98 ± 21.05 | 45.04 ± 22.26* |
表3. 两组治疗前后非运动症状评分比较(
注:与同组第0周比较,*P < 0.05,**P < 0.01;与对照组同期比较,△P < 0.05,△△P < 0.01。
PD患者运动及非运动症状,减少药物副作用,是当前医学脑科学研究领域中的重大课题。
经颅磁刺激作为一种非侵入技术,为帕金森病的治疗开辟了新的领域,成为继药物、手术、干细胞移植等治疗方法后又一可靠的治疗方法 [
抑制多巴胺神经元的凋亡的作用;中药结合Levodopa治疗PD有明显的增效减毒作用,通过抑制ERK通路的过度激活,下调凋亡基因的表达从而减少了黑质细胞的凋亡,有效缓解了帕金森病症状。
本次试验结果显示:熟地平颤颗粒结合rTMS对于帕金森病运动障碍有效果,尤其是UPDRS III评分改善较为明显,至治疗末疗效明显优于对照组。在非运动症状方面:对照组、治疗组各治疗期MMSE评分比较无显著性差异,这可能与入组时4期患者较少的原因,根据分期,PD合并认知功能障碍多在H&Y分级3期以后,也就相当于Braak分期中的5~6期,由于入组时出现认知功能障碍的患者较少,且疗程较短,尚未见到结合疗法对PD患者认知、记忆方面的影响;治疗组至第12周HAMA、HAMD、SCOPA-AUT、PDQ39评分均明显低于对照组,PDSS评分高于对照组,说明结合疗法可以改善PD患者的诸多非运动症状,我们在前期的临床研究中发现熟地平颤颗粒对于PD患者的抑郁及睡眠障碍有效果 [
综上所述,熟地平颤颗粒结合高频rTMS治疗PD安全有效,并且在改善非运动症状方面存在疗效互补的作用,两者结合治疗明显提高了PD患者的日常生活质量。
上海市科委重大项目:中医辨证分型治疗帕金森病的多中心临床研究(项目编号:15401970100);上海市科委项目:熟地平颤方结合重复经颅磁刺激治疗帕金森病非运动症状的疗效观察(项目编号:17401934600);国家自然科学基金面上项目:熟地平颤方抑制α-突触核蛋白错误折叠及异常聚集防治帕金森病的深化研究(项目编号:81673726);国家中医临床基地龙医学者-育苗计划:(项目编号:LYTD-34);上海市卫计委杏林新星人才计划项目(ZY3-RCPY-2-2005)。
叶 青,袁晓蕾,张 艳,袁灿兴. 熟地平颤颗粒结合重复经颅磁刺激治疗帕金森氏病的临床研究Clinical Study on Treatment of Parkinson’s Disease with Shudi Pingchan Granule Combined with Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation[J]. 中医学, 2017, 06(02): 60-67. http://dx.doi.org/10.12677/TCM.2017.62011