¹自贡市妇幼保健院产前诊断中心，四川 自贡

²自贡市妇幼保健院超声影像科，四川 自贡

收稿日期：2022年6月28日；录用日期：2022年7月25日；发布日期：2022年8月1日

摘要

先兆子痫(PE)为一种严重的妊娠并发症之一，通常在妊娠20周后开始，发病率为5%~7%，除典型的高血压和蛋白尿症状外常合并肝肾肺等器官功能受限，甚至死亡。该疾病可能与孕妇胎盘早期发育异常高度相关，包括：胎盘细胞滋养层的氧化还原状态、螺旋动脉的异常重塑及血管内皮细胞生长因子受体(Flt-1)水平增加等。上述三种因素互为因果，其中Flt-1已作为诊断PE的敏感指标。现有研究表明，Flt-1适量表达可能在PE妊娠中发挥保护作用，这为PE的治疗提供了新的思路。本文就PE的发病机理与胎盘的相关性研究作一综述。

关键词

先兆子痫，发病机理，胎盘

Study on the Relationship between the Pathogenesis of Preeclampsia and the Placenta

Qin Man¹, Chuanbo Xie²

¹Prenatal Diagnosis Center, Zigong Hospital of Women and Children Heath Care, Zigong Sichuan

²Department of Ultrasound Medicine, Zigong Hospital of Women and Children Heath Care, Zigong Sichuan

Received: Jun. 28^th, 2022; accepted: Jul. 25^th, 2022; published: Aug. 1^st, 2022

ABSTRACT

Preeclampsia (PE) is one of the serious pregnancy complications that usually begins after 20 weeks of gestation, with an incidence of 5%~7%. In addition to the typical symptoms of hypertension and proteinuria, it is often complicated by liver, kidney, lung and other organ function limitations, and even death. The disease may be highly associated with abnormal early placental development in pregnant women, including: redox status of placental cytotrophoblast, abnormal remodeling of spiral arteries, and increased levels of vascular endothelial growth factor receptor (Flt-1). The above three factors are mutually causal, and Flt-1 has been used as a sensitive indicator for the diagnosis of PE. Existing studies have shown that appropriate expression of Flt-1 may play a protective role in PE pregnancy, which provides a new idea for the treatment of PE. This paper reviews the correlation between the pathogenesis of PE and placenta.

Keywords:Preeclampsia, Pathogenesis, Placenta

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1. 引言

先兆子痫(pre-eclampsia, PE)是指妊娠20周左右后，在高血压和蛋白尿的基础上出现眩晕、恶心和呕吐等症状，如未能及时治疗，孕妇会并发抽搐、肾衰竭、肺水肿及肝破裂等症状 [1]，胎儿未来患心脑血管疾病的风险也会增加 [2]，更甚者危及母胎生命，其总发病率占妊娠患者的5%~7% [3]，并呈逐年上升的趋势，是我国孕产儿死亡的常见原因之一 [4]。PE是一种多因素复杂组合表现出来的疾病，可能与母亲遗传、免疫障碍、胎盘缺陷和外部环境等有关。其中胎盘因素可能为最关键原因 [5]，由于胎盘细胞滋养层的氧化还原态可能导致螺旋动脉的异常重塑，从而造成血管内皮细胞生长因子受体(fms related tyrosine kinase 1, Flt-1)过度表达，三者相互作用、互为因果 [5]。与正常妊娠孕妇相比，PE患者在妊娠30周左右时Flt-1水平显着增加，这一水平也大于高血压妊娠孕妇，这表明Flt-1可作为诊断该疾病的敏感指标 [6]，但Flt-1适量表达或许在PE妊娠中发挥保护作用 [7]，这为临床诊治PE提供新的思路。PE目前最有效的治疗方式任是提前终止妊娠，但这会导致早产儿的发生 [8]。本文就PE的发病机理与胎盘的相关性研究作一综述。

2. PE的发病机理

2.1. 胎盘细胞滋养层的氧化还原态

胎盘细胞滋养层的氧化还原态在调节妊娠期间的血压中起着举足轻重的作用。其原理是调节KCa2.3和KCa3.1的表达水平，从而影响血管内皮细胞收缩性，这与KCa2.3和KCa3.1是参与内皮细胞上控制血管收缩的K⁺重要通道有关 [9]。K⁺的正反馈作用可促进血管内皮细胞舒张，负反馈作用可导致血管收缩，从而造成血压升高 [10]。在PE患者中，由于超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase, SOD)负向调节和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nadph oxidase, NOX)正向调节导致KCa 2.3和KCa 3.1产生负反馈，血管内皮细胞开始收缩，最终高血压形成 [11]。进一步研究还发现，PE患者除SOD、NOX调节异常外，微量元素锶及尿酸水平均高于正常孕妇，导致细胞的氧化还原态发生改变，这表明锶也可能参与了PE的发生 [12]。

2.2. 螺旋动脉的异常重塑

大多数研究认为当胎盘发生缺血或缺氧时，胎盘细胞滋养层处于氧化还原状态，如果发生在胎盘发育早期，可能导致胎盘和子宫壁之间螺旋动脉重塑受阻，造成其植入子宫肌层的深度不够 [13]。这种胎盘与宫壁之间的血管结构异常严重时可使胎盘血流灌注减少，增加发生PE的风险 [14]。进一步研究还证实，由螺旋动脉重塑受损引起的胎盘缺血能导致Flt-1产生增加，进而引起孕妇血管内皮细胞收缩功能障碍，最后导致PE [15]。

2.3. Flt-1

Flt-1可以与游离于循环中的血管通透因子(vascular permeability factor, VPF)和胎盘生长因子(placental growth factor, PLGF)相结合，从而降低两者对血管内皮细胞收缩功能的影响 [16]。适当的抑制血管内皮细胞的收缩性，在正常妊娠中是常见且可以接受的，但当过量的Flt-1表达会造成PE等严重后果 [17]。此外，Jsa等 [17] 研究发现，少部分的Flt-1水平增加不仅能减轻孕妇的心血管负荷，还能保护胎儿免受过量VPF的负面影响，这对母胎来说都是有益的。定期使用酶联免疫吸附测定试剂盒可以在体外定量测定孕妇血浆中Flt-1的浓度进行监测，可能是避免发生PE的有效方式 [18]。对于已发生PE的孕妇控制Flt-1表达水平，未来可能是PE新的治疗方式 [19]。同样，Sabah等人 [20] 研究证实，妊娠期Flt-1的表达水平一般是非妊娠状态的20-50倍，保护胎盘免受VPF、PLGF等的侵袭，从而使胎盘附着于子宫肌层的适当深度。虽然VPF和PlGF在妊娠期间对胎儿的血管生成中起到积极作用，但由于胎盘缺血导致其表达失调刺激Flt-1的过度表达，反而会导致PE [21]。但关于Flt-1何种表达水平是保护母胎或造成PE，甚者对PE治疗有效，还需要进一步研究。

2.4. 其他因素

此外，许多其他因素如：血管紧张素II1型受体(AT1R)、炎症免疫过度激活、遗传因素、激素失调、神经递质水平、内皮素(ET-1)和蛋白质错误折叠等也可能在PE的发病机理中起作用。

3. PE相关的胎盘动物模型

Fushima等人 [22] 开发了一种新的小鼠PE胎盘模型，Flt-1水平的过度表达，证实与胎盘缺血相关，从而引发母鼠血压升高和蛋白尿生成，以及子代的生长发育受限(intrauterine growth retardation, IUGR)。Huang等人 [23] 在已建立的大鼠PE模型中使用戊四唑(PTZ)，揭示了炎症免疫过度激活在PE中的作用。Vogtmann等人 [24] 在小鼠的PE胎盘模型中，使用强力霉素诱导Flt-1的重复表达，观察到诱导增强了小鼠胎盘血清可溶性血管内皮细胞生长因子受体1和信使核糖核酸水平，导致子代IUGR及母鼠典型的PE症状。此外，Saad等人 [25] 在一项通过慢病毒载体介导的Flt-1特异性表达建立的小鼠PE模型中，普伐他汀组小鼠的胎盘蛋白浓度显着高于对照组(P < 0.05)，这可能表明使用普伐他汀诱导胎盘产生PLGF在一定程度上可改善小鼠模型中的PE症状。

4. 治疗方式

尽管分娩胎盘是缓解PE患者高血压和蛋白尿的最优解决方案，但一些药物也能起到有效缓解PE症状或延长妊娠时间的作用。

一项诱导产生PE的大鼠模型中使用槲皮素(一种具有抗氧化和肾脏保护特性的生物类黄酮)联合阿司匹林的治疗效果的研究发现，该药物可降低Flt-1和VPF表达水平 [26]。此外，用普伐他汀(一种降低坏胆固醇的首选药物)对PE小鼠模型进行治疗，可使VPF和PlGF水平升高，Flt-1水平降低，从而可改善母鼠血压及促进子代生长发育 [27]。

Yang等人 [26] 研究发现，药物柳氮磺吡啶(一种抗炎和抗氧化剂)可减弱PE模型小鼠血浆和胎盘中脂质的过氧化表现、减少炎症细胞因子的产生及抑制Flt-1的表达，并增加胎盘中PlGF的分泌，与对照组相比明显提高了鼠崽的存活率(P < 0.05)。此外，松弛素治疗PE的疗效的证明，该激素可降低大鼠血压和Flt-1水平 [28]。

Gu等人 [29] 的研究发现法舒地尔可以通过抑制信号通路来降低Flt-1水平，改善PE小鼠中的高血压症状。此外，关于二甲双胍的研究表明 [30]，其能减少Flt-1的产生，并通过对线粒体的影响来改善内皮功能障碍，从而预防 PE的发生。另一项关于PE小鼠模型的研究表明，使用普伐他汀对母鼠进行治疗可促进子代大脑及骨骼的生长发育 [25]。

5. 展望

尽管初步研究表明，降低Flt1在妊娠中的表达水平可改善PE的症状及降低IUGR的发生风险 [31]，但如何维持在一个合适的水平使其达到微妙的平衡还需要进一步研究，因为适量的Flt1表达在保护胎儿方面也起着至关重要的作用 [32]。因此监测Flt1表达水平在预防和改善PE症状等方面具有重大潜力，未来我们需要在这个方向进行更深入的研究。

文章引用

满 琴,谢川博. 先兆子痫的发病机理与胎盘的相关性研究
Study on the Relationship between the Pathogenesis of Preeclampsia and the Placenta[J]. 临床医学进展, 2022, 12(08): 6983-6987. https://doi.org/10.12677/ACM.2022.1281005

参考文献