¹大理大学临床医学院，云南 大理

²大理大学第一附属医院普外一科，云南 大理

收稿日期：2023年1月1日；录用日期：2023年1月25日；发布日期：2023年2月3日

摘要

器官纤维化是慢性炎症性器官损伤引起的细胞异常修复，导致正常组织被含有过量细胞外基质的瘢痕组织所代替的病理过程。纤维化疾病可以累及几乎全身所有器官，器官纤维化疾病进展将导致器官功能障碍。流行病学调查发现，在发达国家，有45%的患者死于慢性纤维化疾病，全球纤维化疾病发病率和相关医疗负担正逐年升高。三螺旋重复胶原蛋白1 (CTHRC1)是一种细胞外基质糖蛋白，通常是表达在上皮–间质界面，广泛参与生长发育、损伤修复、器官纤维化、肿瘤侵袭和转移过程。转化生长因子β能与CTHRC1相互作用，通过激活成纤维细胞影响胶原表达和沉积，参与器官纤维化过程。本文就CTHRC1与器官纤维化中的关系进行综述。

关键词

CTHRC1，器官纤维化，TGF-β信号通路，上皮细胞间质转变

Research Progress of CTHRC1 in the Organ Fibrosis

Baoru Dong¹, Yunbo Tan², Liquan Jin², Ziting Su^2*

¹School of Clinical Medicine, Dali University, Dali Yunnan

²Department of General Surgery, The First Affiliated Hospital of Dali University, Dali Yunnan

Received: Jan. 1^st, 2023; accepted: Jan. 25^th, 2023; published: Feb. 3^rd, 2023

ABSTRACT

Organ fibrosis is a pathological process in which chronic inflammatory organ injury causes abnormal cellular repair, resulting in the replacement of normal tissue with scar tissue containing excess extracellular matrix (ECM). Fibrotic disease can involve almost all organs throughout the body, and progression of organ fibrotic disease will lead to organ dysfunction. Epidemiological surveys have found that 45% of patients in developed countries die from chronic fibrotic disease, and the global incidence of fibrotic disease and associated medical burden is increasing year by year. Collagen triple helix repeat containing-1 (CTHRC1) is an extracellular matrix glycoprotein that is normally expressed at the epithelial-mesenchymal interface and is widely involved in growth and development, injury repair, organ fibrosis, tumor invasion and metastasis processes. Transforming growth factor β (TGF-β) can interact with CTHRC1 to affect collagen expression and deposition through activation of fibroblasts and participate in the organ fibrosis process. This article provides a review of the relationship between CTHRC1 and organ fibrosis.

Keywords:CTHRC1, Organ Fibrosis, TGF-β Signaling Pathway, EMT

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. CTHRC1的结构与生物学功能

CTHRC1 (Collagen triple helix repeat containing-1)是一种细胞外基质蛋白，最初在球囊损伤与正常大鼠动脉的差异表达序列筛选中发现，该基因位于染色体8q22.3，CTHRC1蛋白的构建包含一个用于细胞外分泌的NH2末端肽，以及一个COOH末端的球状结构域。CTHRC1有四种不同的亚型，即全长(26 kDa)、变体2 (12.3 kDa)、变体3 (24.8 kDa)、变体4 (16 kDa)，分泌型、膜型CTHRC1主要以二聚体(56 kDa)和三聚体(84 kDa)的形式存在 [1] [2] [3]。CTHRC1表达部位与肌成纤维细胞(Myofibroblasts, MFs)集聚及胶原沉积的上皮–间质界面相关，广泛参与生长发育、损伤修复、器官纤维化、肿瘤侵袭和转移过程 [2] [3] [4] [5] [6]。CTHRC1已经被确定为癌症相关蛋白，CTHRC1的高表达促进了肿瘤的发生和发展，包括胃癌、肝细胞癌、结直肠癌、食管鳞癌、非小细胞肺癌等 [1]。CTHRC1在肝纤维化、肺纤维化、心肌细胞纤维化、肠纤维化、瘢痕疙瘩、硬皮病等各种纤维化中已有较多研究。

2. CTHRC1在器官纤维化中的作用

2.1. CTHRC1与肺纤维化

肺纤维化是各种因素导致肺泡上皮细胞损伤、炎症细胞异常增殖引起的肺组织异常瘢痕增生的一种慢性进行性过程。肺纤维化影响着全世界数十万人，肺纤维化导致的肺部气体交换受损不仅严重降低了患者生存质量，而且肺纤维化进展的患者常在数年后死于呼吸衰竭，美国FDA批准用于肺纤维化治疗的药物仅仅有Pirfenidone和Nintedanib两种，但两种药物均不能达到治愈或逆转肺部纤维化进展，人类关于肺纤维化疾病的发病机制及治疗药物研究从未停下脚步。Pérez-Mies B等人发现在重症COVID-19肺炎患者肺泡弥漫性损伤向纤维化转变过程中，CTHRC1在肺泡损伤区域的表达升高 [7]。在特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)中，CTHRC1蛋白抑制Smad2/3激活，限制胶原蛋白沉积和肺功能下降，减少了博来霉素诱导的肺纤维化中纤维化组织的形成 [8]。肺纤维化疾病发病机制复杂，CTHRC1在患者新形成的肺纤维化组织中表达上调及初步作用机制的阐述揭露了通过靶向该通路以治疗肺纤维化的巨大前景。

2.2. CTHRC1与心肌纤维化

心肌梗死后，心肌成纤维细胞引起的纤维化和瘢痕形成在一定程度上避免了心肌细胞缺血坏死区域发生心脏破裂，但过度的心肌纤维化又导致心脏收缩功能障碍 [9]，最终导致患者心力衰竭，如何防治心脏组织过度纤维化以改善心肌缺血后心功能成为近年来关注热点。研究发现，CTHRC1在小鼠心肌损伤区域和远离损伤区域成纤维细胞中表达有差异 [9]，在小鼠、猪心肌梗死早期愈合模型中，CTHRC1通过调节TGF-β和包括SOX9在内的不同转录因子促进心脏纤维化，以达到瘢痕愈合，但令研究者意外的是，在心肌梗死较晚时期，存在更高水平的CTHRC1表达，同时他们发现高表达的CTHRC1与较差的心脏功能相关 [10]。因此，CTHRC1作为心脏疤痕愈合的新型调节剂，其即参与心肌瘢痕愈合，又参与心肌不良愈合，这其中的具体机制如何，是否可以通过靶向CTHRC1的表达来控制心肌纤维化进展将为这类病人提供更加个体化的治疗。

2.3. CTHRC1与肝纤维化

肝纤维化是慢性肝损伤如慢性病毒性肝炎、慢性胆道梗阻、慢性酒精性肝损伤、非酒精性脂肪性肝病、药物性肝损伤引起肝脏细胞瘢痕愈合的一种慢性进行性过程，该过程可在致病因素或药物影响下进展或消退，肝纤维化如治疗不及时，将继续进展为肝硬化甚至肝癌，极大威胁人民健康，近年来，抑制肝星状细胞的活化导致肝细胞ECM过量堆积被认为是抗肝纤维化治疗的有效策略。在四氯化碳(CCl₄)或硫代乙酰胺(TAA)诱导肝损伤性肝纤维化模型中，源自HSC的CTHRC1表达明显上调并通过激活TGF-β信号增强HSC的迁移或收缩能力，CTHRC1基因敲除小鼠可使肝纤维化减轻，CTHRC1的单克隆抗体亦可抑制用CCl₄或TAA处理的WT小鼠的肝纤维化 [11]。在原发性胆汁性胆管炎(Primary biliary cholangitis, PBC)引起的肝纤维化中，CTHRC1表达升高比慢性乙型肝炎相关肝纤维化还要显著，提示胆汁淤积对肝纤维化过程中CTHRC1表达有特异性诱导，同时，PBC患者血清CTHRC1水平与肝脏炎症程度和纤维化分期之间存在显著相关性，因此可以作为评估肝纤维化及肝脏炎症程度的一种简单测量且无创的生物标志物 [12]。此外，肝脏CTHRC1的过度表达通过促进p-Smad3的降解减轻了小鼠模型中胆汁淤积引起的肝纤维化,研究者认为CTHRC1是TGF-β信号转导的一种特异性抑制剂 [13]。M1巨噬细胞通过分泌大量促炎细胞因子(包括TGF-β1和PDGF)参与肝细胞损伤和纤维化的发生过程，同时也参与胆汁淤积性损伤过程 [14]。TGF-β是负责活化HSC产生胶原的最重要的成纤维细胞因子，也可由MFs和纤维细胞分泌，且在TGF-β1刺激下，培养的纤维细胞可分化为α SMA+/Desmin+的MFs [15]。TGF-β虽然可激活HSC，但因其作用广泛而不可通过阻断TGF-β以抗肝纤维化过程，CTHRC1通过TGF-β信号促进HSC的激活、收缩和迁移，因此，通过靶向CTHRC1来抑制TGF-β信号和HSC激活以对抗肝纤维化，同时避免直接阻断TGF-β带来的副作用，CTHRC1可能是很有前景的抗肝纤维化靶点。

2.4. 其他

在皮肤瘢痕疙瘩中，慢病毒转染使CTHRC1过表达可以使瘢痕疙瘩成纤维细胞迁移受到抑制、胶原蛋白I的表达水平降低，CTHRC可能通过抑制TGF-β/Smad通路和YAP核易位来参与瘢痕疙瘩的发病 [16]。在血管损伤过程中，CTHRC1可以通过Smad2/Smad3磷酸化的升高激活TGFβ信号，激活的Smad2/3与Smad4形成复合物并积聚在细胞核中，导致血管重塑过程中I型胶原沉积增加 [17]。

3. CTHRC1与胆管上皮细胞EMT及其纤维化

肝移植术后缺血再灌注损伤引起的胆道并发症(BCs)是影响肝移植成功率的重要因素，诸多并发症中，肝移植术后缺血性胆道病变(Ischemic-type biliary lesions, ITBL)是最为棘手的问题，其特点是在没有肝动脉血栓的情况下，在胆管造影上出现肝内狭窄和扩张 [18]。ITBL病理变化过程涉及胆管EMT和炎症细胞等修复复合体，作为肝病进展的原因之一，目前还缺乏能够阻止这一过程的治疗方法 [14] [19]。I型EMT主要参与胚胎时期的器官发育，虽然该时期未涉及器官纤维化，但其与该时期的上皮细胞分化和移形相关，细胞通过EMT过程获得上皮细胞结构。例如胚胎时期导管板细胞产生了线性排列的小叶间胆管、赫林管的胆管细胞 [20]，这个过程有细胞间粘附分子如E-cadherin下调，伴随着波形蛋白表达上调，最终转变为成熟胆管上皮表型 [21]。成熟的胆管上皮细胞(BEC)也会发生EMT，胆总管结扎是建立胆管纤维化的可靠模型，Omenetti A等人发现在大鼠纤维化胆管上皮有EMT相关标记物表达，表明EMT参与了该过程 [22]。因受到所处微环境中促炎介质的影响，BEC可由具有吸收和分泌功能的上皮细胞转化为能够分泌多种细胞因子、趋化因子、生长因子、血管生成因子的反应性胆管上皮细胞(Reactive cholangiocytes)，受损上皮、间充质细胞和炎性浸润之间的相互作用最终促进胆管型纤维化的形成，而反应性胆管上皮细胞和间充质细胞之间的相互作用是疾病的驱动因素 [14]。

目前，针对参与调控胆管上皮EMT及其纤维化的机制研究涉及众多信号分子及通路。Omenetti A等人研究先天性胆道闭锁发现EMT参与其发病过程，同时研究该过程受Hedgehog信号通路调控 [22]。而Liu X等人认为Notch信号通路的激活促进肝移植后胆管细胞增殖和EMT标志物的表达 [23]。在胆管恶性肿瘤的研究中，Clapéron A等人发现EGFR的激活可以诱导胆道细胞发生EMT而导致恶性肿瘤发生 [24]。在胆管损伤模型中，Geng ZM等人发现TGF-β1、α-SMA的高表达与成纤维细胞增殖活跃、细胞外基质过度沉积、胆管瘢痕挛缩密切相关 [25]。炎症相关的αvβ6整合素在反应性胆管细胞表达，并可能通过激活潜伏的TGF-β1促进纤维生成 [26]。Inagaki Y等人认为在胆管损伤后，BECEMT间的信号通路会刺激间充质细胞，促进纤维和血管生成，这些通路也会刺激BEC导致胆管反应和胆管重塑，这些信号通路可分为细胞、生长因子和形态发生信号通路两大类，其中TGF-β信号通路在胆汁淤积性肝病中发挥重要作用，该过程中TGF-β1和TGF-β2主要由BEC产生 [27]。

TGF-β1通过诱导EMT发生而促进胆管上皮纤维化，其信号通路分为Smad依赖性和非Smad依赖型。赵一霖等人综述了胆道闭锁引发肝纤维化过程中TGF-β1诱导胆道EMT中各种分子机制，除TGF-β1/Smad信号通路外，非Smad依赖型的通路还包括TGFβ1/ERK通路、TGFβ1/STAT3信号通路 [28]。TGF-β1涉及生物作用复杂，在直接抑制TGF-β1靶向治疗胆道、肝纤维化进展不顺利的情况下，明确纤维化过程的具体机制并靶向抑制纤维化进展将成为下一步的研究重点。

综上所述，CTHRC1在器官纤维化过程中存在双向作用，一方面，CTHRC1通过抑制Smad2/3核转移以降低I型胶原的合成；另一方面，CTHRC1通过调节TGF-β和或其他转录因子促进纤维化。两种作用可能在器官纤维化过程中动态变化，在纤维化早期促进纤维化形成以促进损伤愈合，适当的时机又反馈抑制该过程。在胆管形成及成熟胆管损伤过程中均发生胆管上皮细胞EMT，II型EMT导致胆管纤维化，该过程中的发生机制尚不统一，可能与被激活的反应性胆管上皮细胞的分泌功能相关，其中涉及TGF-β信号在胆管纤维化过程中的研究较多，CTHRC1与器官纤维化关系密切，但CTHRC1与TGF-β信号通路在胆管纤维化过程中的具体机制仍然需要进一步研究。

4. 展望

CTHRC1在器官纤维化过程中起到重要作用，在肺脏、肝脏、心脏纤维化疾病中已经有研究并已阐述其作用机制，而胆管纤维化常发生在胆管损伤及其他常见胆道疾病过程中，临床上对胆道纤维化及其引发的临床结局常常无法引起足够重视，也缺乏有效的方式避免甚至逆转这一过程。其在BEC纤维化过程中的研究相对匮乏，CTHRC1可能通过TGF-β1/Smad信号传导通路影响胆管EMT而进一步关系到胆道纤维化过程，明确其具体机制，能为将来预防和治疗胆管纤维化提供理论支撑。

基金项目

项目来源：云南省地方本科高校基础研究联合专项；项目编号：202001BA070001-070。

文章引用

董宝儒,谭云波,金礼权,苏子庭. CTHRC1在器官纤维化中的研究进展
Research Progress of CTHRC1 in the Organ Fibrosis[J]. 临床医学进展, 2023, 13(02): 1171-1176. https://doi.org/10.12677/ACM.2022.132161

参考文献