内蒙古医科大学中医学院，内蒙古 呼和浩特

收稿日期：2023年2月28日；录用日期：2023年4月27日；发布日期：2023年5月9日

摘要

随着中医药研究不断深入，发现在治疗骨质疏松方面疗效佳且长期服用不良反应较小，治疗方法有单味药、复方及针灸等，本文总结近几年治疗效果较好的中药及复方为临床提供参考。

关键词

绝经后骨质疏松，中药，复方

Research Progress of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis

Jialin Yang^*, Chongyang Dong, Cunxia Ren

College of Traditional Chinese Medicine, Inner Mongolia Medical University, Hohhot Inner Mongolia

Received: Feb. 28^th, 2023; accepted: Apr. 27^th, 2023; published: May 9^th, 2023

ABSTRACT

With the deepening of the research of traditional Chinese medicine, it is found that the efficacy in the treatment of osteoporosis is good and the adverse reactions of long-term use are small, and the treatment methods include single medicine, compound medicine and acupuncture, etc. This article summarizes the traditional Chinese medicine and compound with good treatment effect in recent years to provide clinical reference.

Keywords:Postmenopausal Osteoporosis, Herbal, Compound

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1. 引言

绝经后骨质疏松症 [1] (postmenopausal osteoporosis, PMOP)是绝经后女性常见的一类疾病，由于绝经后雌激素水平迅速下降，成骨细胞与破骨细胞的分化逐渐失去平衡，导致骨重建活跃和不平衡，骨小梁变细或断裂，微结构受到破坏；身体骨骼因体内雌激素减少，所以对力学的敏感性下降，出现骨脆性增加的病理反应的代谢性疾病 [2] 。临床表现 [3] 为腰背疼痛，一般受限在翻身、起坐时，影响生活质量，严重时导致脆性骨折等，目前西医治疗绝经后骨质疏松主要采用补充雌激素、双膦酸盐等药物，但容易造成血栓栓塞等不良反应。而中医药治疗绝经后骨质疏松具有疗效确切、副作用小等特点，本研究通过对近年来中医药治疗绝经后骨质疏松文献进行梳理，为中医临床治疗绝经后骨质疏松提供新的研究思路。

2. 中医的病因病机

POMP的临床表现与“骨痹”、“骨极”、“骨枯”的症状一致已得到专家证实，其病因病机 [4] [5] 总体归结为肾精不足、脾胃虚弱、血虚肝郁、血瘀等，而治疗“补肾益精、健脾益气、活血祛瘀”，根据证型及症状辨证论治。根据证型 [6] 来看可用含有补肾中药，调节骨髓间充质干细胞增殖和促进成骨分化，影响骨代谢、骨密度，以改善骨质疏松的症状。

3. 单味中药治疗PMOP

3.1. 淫羊藿(Epimedium brevicornu Maxim)

淫羊藿为小檗科淫羊藿属植物，《图经本草》中记载 [7] ：“淫羊藿，俗名仙灵脾。”其性味 [8] 温、寒，功效 [9] 为补肾阳，强筋骨，祛风湿。临床中常应用治疗于骨科疾病、内分泌、心脑血管疾病等。

金垚 [10] 诱导骨髓间质干细胞(BMSCs)成骨分化14d后，采用qRT-PCR检测PTEN的表达；随后用健康未孕大鼠，建立PMOP大鼠模型，以ICA处理或/和抑制PTEN表达治疗10周后，取双侧股骨干骺端骨组织，结果发现诱导BMSCs成骨分化14 d后表达被抑制，造模组大鼠骨组织中PTEN表达也较高，IHC染色见细胞中PTEN表达呈阳性、HE染色骨小梁明显稀疏；ICA处理或/和抑制PTEN表达后PTEN的表达被显著抑制，同时逆转了其对成骨基因表达的抑制作用，证明了淫羊藿苷可抑制PTEN激活成骨基因表达，促进BMSCs成骨分化，缓解大鼠骨质疏松症。吴梅剑宗 [11] 研究淫羊藿苷对大鼠脂肪干细胞成骨分化的影响中用分离、培养SPF级SD雌性大鼠脂肪干细胞后，将第3代长势较好脂肪干细胞分组加药培养21 d后对LIM结构域蛋白、Runx2和ALP进行荧光定量RT-PCR、Western-blotting检测白藜芦醇与100 μmol/L淫羊藿苷均能促进脂肪干细胞Runx2、ALP基因及蛋白表达，促进效应中淫羊藿苷组表现效果佳。肖平 [12] 研究淫羊藿总黄酮和戊酸雌二醇联合应用发现上调TGF-β1、Smad2表达，调节PMOP模型大鼠的骨代谢，增加骨基质、提高骨密度和强度。肖世长 [13] 认为淫羊藿素(IT)能够与Fe³⁺发生络合反应(络合反应即为简单金属离子例如Fe³⁺与其他离子结合为复杂离子后变为络合化合物，其发生的化学反应称之为络合反应)，改善雌激素缺乏引起铁过载，从而促进骨形成。李志伟 [14] 将骨髓中提取原代单核巨噬细胞(BMMs)使用诱导剂分化成为破骨细胞，使用不同浓度(0, 1, 10 μmol/L)的淫羊藿苷进行干预，分析发现淫羊藿苷能减少破骨细胞形成，可能是通过Gα13抑制了下游Akt-GSK3β-NFATc1信号通路表达。于萍 [15] 结合体内、体外实验通过下丘脑–垂体–性腺轴(HPGA)发现淫羊藿配伍女贞子能靶向治疗老年性骨质疏松(SOP)。通过实验淫羊藿总黄酮 [16] 能够改善PMOP模型大鼠的骨生物力学功能，能够通过Wnt/β-catenin信号通路上调该通路中的β-catenin、OPG表达，来改善骨质疏松的症状。研究发现淫羊藿总黄酮 [17] 修复骨构建机制可能与激活BMP/Runx2/Osx信号通路相关因子有关联。李晓曦等人 [18] 检测骨组织中TGF-β1、p-Smad2/3和Smad7蛋白表达，结果淫羊藿能增加动物血清和骨组织中TGF-β1含量及骨组织中Smad2、Smad3的蛋白和mRNA表达，使Smad7的mRNA和蛋白表达水平下降，淫羊藿可调节PMOP大鼠TGF-β1/Smads信号通路中细胞因子的表达及骨代谢。实验证明 [19] 能够促进C57BL/6小鼠BMSCs向成骨细胞分化，减少细胞向成脂方向分化，从细胞治疗方法改善PMOP症状。

3.2. 杜仲

根据杜仲本草考证 [20] ，其的功效及主治在《本草纲目》中记录的较为完全：“治肾劳，腰脊挛冷，肾虚腰痛”；《中国药典》 [21] 中记载：“补肝肾，强筋骨，用于肝肾不足腰膝酸痛，筋骨无力，头晕目眩。”目前根据杜仲提取物 [22] ，发现药理作用中可降低血糖血脂、治疗骨科疾病、抗氧化等方面。

熊伟 [23] 实验发现，中、高剂量盐炙杜仲可调节骨转换状态，给药后大鼠BMD、OPG及E2水平显著提升，TNF-α、CTX、PINP及IL-6表现为下降、抑制，影响激素分泌及细胞因子表达，用以防治骨质疏松。有实验表明 [24] ，杜仲胶囊治疗骨质疏松性引起的骨折，术后用药安全且效果显著，其中骨代谢指标与细胞免疫指标均较高。戴少川 [25] 治疗PMOP用杜仲联合雷洛昔芬，临床观察1年，检测治疗前后患者骨密度(股骨，腰椎)，血清中骨代谢指标：BALP、PINP和S-CTX、ALP、BGP，根据数据治疗组有统计学意义，联合用药安全有效，较雷洛昔芬单独治疗效果更好。杜仲健骨颗粒 [26] 联合维生素D钙片，显著提高骨密度，临床疗效确切。杜仲健骨方 [27] 通过激活Wnt5a/β-catenin信号通路，可以改变OP模型大鼠的骨力学参数。

3.3. 骨碎补

骨碎补 [28] 《景岳全书》：“能活血止血，补折伤，疗骨中邪毒”；《本草备要》：“补肾，治折伤”；《本草纲目》：“足少阴经药也，能入骨，入牙，及久泄痢。”；其味苦而气温，好生阴处，宜入足少阴，而主骨、入血行伤也；其主要功效活血止痛、温补肾阳、续筋接骨，作为骨科常用药。

张峻玮 [29] 为观察骨碎补对去卵巢模型鼠骨微结构的作用，将36只大鼠分组，造模后灌胃12周。然后检测骨密度、骨矿含量、骨小梁骨量、骨小梁厚度、骨小梁数量、骨小梁分离度、结构模型指数SMI，镜下观察骨组织显微形态情况。大鼠卵巢摘除后，骨的含量水平迅速下降，表现为骨微细结构产生变化；骨碎补组降低破骨细胞活性，能抑制脂肪细胞生成，去卵巢模型大鼠的骨密度及骨微细结构发挥正向的作用。王杰 [30] 将18只SPF级雌性SD大鼠随机分为模型组(VOX组)和骨碎补组(OVXDF组)等，以手术方式构建绝经后骨质疏松症模型，持续灌胃12周。结果：与OVX组相比，OVXDF组Tb.N、Tb.Th、Tb.Sp、PINP、NTX-I、Wnt3a、β-catenin、RUNX2、香农及Chao1指数均有差异有统计学意义(P < 0.01)，得出结论骨碎补可能是通过增加肠道菌群的丰度及多样性，调节肠道菌群结构并介导Wnt/β-catenin信号通路，来减少PMOP模型大鼠的骨量丢失。

章轶立 [31] 发现骨碎补总黄酮有助于提高PMOP大鼠腰椎及股骨的骨密度，以及BGP、ALP、CTX水平。孙景春 [32] [33] 探讨骨碎补总黄酮对骨质疏松大鼠骨组织中骨硬化蛋白(SOST)表达，采集各组大鼠静脉血，检测血清中钙、磷和ALP水平；与模型组比较大鼠血清中钙和磷水平明显降低。取大鼠股骨组织(HE染色)，镜下对骨组织病理形态学观察，显示骨碎补组的骨小梁相对其他组变厚、断裂组织减少。检测大鼠骨组织标本中SOST mRNA表达，发现骨碎补组表达水平均下降，从而降低了骨细胞向SOST合成，实验发现骨碎补总黄酮对骨质疏松的大鼠干预具有良好的改善作用。黄翔宇 [34] 基于Notch信号通路骨碎补总黄酮可以改善PMOP的临床症状。骨碎补–续断药对具有促进成骨代谢，抑制破骨代谢的作用，HIF1α可能是骨碎补–续断药对的一个重要作用靶点 [35] 。

4. 复方中药治疗PMOP

4.1. 补肾活血方

陈立业 [36] 根据《原发性骨质疏松症诊疗指南》 [1] 中骨质疏松症诊断标准，在临床收集96例PMOP患者，随机分组，观察组治疗方案是用补肾活血方。观察组治疗后IRF1 mRNA表达/骨密度、骨矿含量及雌二醇结果明显高于治疗前，说明该方能通过调控JAK/STAT信号通路相关基因改善PMOP症状。高海垚 [37] 认为绝经后女性失去了雌激素的支持，极易发生OVCF，根据治疗前、治疗后采用腰椎Oswestry功能障碍指数问卷表(ODI)对两组疼痛情况进行评价，进行检测骨密度、骨代谢指标变化情况及椎体前缘高度与Cobb角，发现补肾活血方联合唑来膦酸提高了绝经后OVCF术后患者生活质量，降低新发骨折的风险。补肾活血汤联合阿仑膦酸钠 [38] [39] 可以显著改善骨代谢，提高骨密度，并能够调控免疫因子的水平；该方辅助治疗能产生拮抗炎症反应，有助于降低PMOP患者不良反应的发生率。刘凯 [40] 通过网络药理学手段对补肾活血方与PMOP之间进行分析及预测，发现了该药物对PMOP作用的核心靶点是IL-6、TNF-α，又通过动物实验证实了补肾活血方对去势大鼠通过IL-6、TNF-α靶点对PMOP的治疗确实起到了重要的作用。

4.2. 黄芪三仙汤

邓艳玲 [41] 实验发现动物试验中黄芪三仙汤使模型大鼠的骨密度提高，其中黄芪三仙汤高剂量组的骨小梁数量显著增加而分离度显著减小(P < 0.05)，骨组织中与模型组比较黄芪三仙汤高、中剂量组股骨组织ERα蛋白表达水平明显升高(P < 0.05)。体外实验培养观察黄芪三仙汤含药血清使PMOP原代细胞向成骨细胞分化，碱性磷酸酶活性升高，矿化结节增多，ERα以及Runx2、Osx、OPN蛋白表达水平升高(P < 0.05)，加入通路抑制剂(LY294002)后，其表达及活性均下降；证明了黄芪三仙汤可通过PI3K/Akt信号通路起到抗PMOP的作用。研究表明黄芪多糖 [42] (ASNT)能激活BMP-2/Smads信号通路，促进成骨细胞增多提高，对去卵巢大鼠骨密度保护骨量。通过长期的临床研究 [43] 表明黄芪三仙汤通过益气活血、通络补肾，可明显提高腰椎骨密度及骨矿含量，基础实验研究也证明黄芪三仙汤能改善实验动物的促进成骨细胞护骨素蛋白浓度的提高。黄芪提取物中的黄芪甲苷及黄芪多糖能够抗氧化 [44] ，使骨骼肌线粒体通透性降，而改善PMOP的氧化应激状态。

4.3. 二仙汤

二仙汤含药血清 [45] 能调控BK通道改善成骨诱导后氧化应激状态MC3T3-E1细胞增殖活性及成骨分化能力。二仙益肾骨康汤 [46] 治疗脾肾阳虚型PMOP时能减轻患者的疼痛不适症状，提高骨密度及骨量，使血清中β-CTX的含量降低。通过细胞实验 [47] 观察以大鼠BMSCs增殖率为指标，采用正交设计法、层次分析法优选二仙汤最佳提取条件为20倍量、55%乙醇回流提取；其有效组分能促进形成矿化结节，并可以促进BMSCs向成骨方向分化，维持骨代谢平衡及骨量的稳定；并能通过激活Wnt/β-catenin信号通路中的Wnt7b、Runx2、Axin2来促进BMSCs成骨分化，起到预防及治疗PMOP的作用。二仙汤(erxian decoction, EXD)抗骨质疏松有效组分 [48] 能够使去卵巢模型大鼠血清中ALP和TRAP的含量显著下降，并改善骨的生物力学参数，增加骨形成率和减少破骨细胞的数量。

4.4. 其他中药复方

六味地黄丸 [49] 有效降低肾阴虚型PMOP骨转换标志物水平，提高腰髋部位的骨密度和患者的生活质量，可上调JAK/STAT信号通路相关基因IRF1、OSM mRNA表达，下调PRLR、IFNG、YY1 mRNA表达 [50] ；其活性成分槲皮素、山奈酚等，通过JAK/STAT、Wnt及NF-κB等信号通路发挥改善PMOP的作用 [51] ；其含药血清 [52] 通过诱导细胞自噬可以使在模拟氧化应激状态下的成骨细胞增殖并能降低细胞中ROS水平。

益肾健骨颗粒 [53] 激活Wnt/β-Catenin信号通路中Wnt3a而促进去卵巢大鼠细胞成骨分化；其含药血清通过调节OPG/RANK/RANKL信号通路 [54] ，对绝经后骨质疏松大鼠BMSCs的ALP、Runx2、OCN mRNA表达水平及OPG蛋白表达水平显著升高(P < 0.05)，可促进绝经后骨质疏松症模型大鼠BMSCs成骨分化：可以激活PG/RANK/RANKL通路来抑制破骨细胞的分化，并且是多通路参与调控 [55] 。

中药复方鹿角胶丸 [56] [57] 实验研究发现防治绝经后骨质疏松症可促进成骨和抑制破骨的双重作用防治，体外细胞实验证实复方鹿角胶丸通过PI3K/AKT通路促进破骨细胞凋亡。鹿角胶丸 [58] 能激活骨骼肌细胞中的AKT蛋白，促进软骨细胞增殖与分化，抑制骨骼肌细胞凋亡。

临床观察89例绝经后骨质疏松症患者使用左归汤联合骨化三醇治疗 [59] ，观察患者腰椎2~4段和股骨颈的骨密度高于治疗前；患者不良情绪评分降低。使用左归丸联合钙尔奇D治疗PMOP肾阴虚证患者 [60] ，BMD提示左归丸较对照组明显改善患者的骨质疏松状态、患者腰背疼痛以及血清雌二醇含量和肾阴虚证相关症状积分，且未出现明显不良反应。左、右归丸 [61] 联合应用可以调控骨吸收通过激活AMPK/mTOR信号通路中RANKL、OPG基因及蛋白的表达水平。

5. 针灸治疗

针灸包括针刺、灸法、电针等，针灸在绝经后骨质疏松患者治疗中能改善临床症状。朱建华 [62] 使用温针灸联合滋阴补髓方临床观察患者治疗效果，根据纳入标准对符合标准患者进行治疗，针刺肝俞、肾俞、阳陵泉、三阴交、命门、足三里、关元等穴位，在相应穴位上加上艾柱行温针灸，对照组在此基础上加上中药。治疗后观察组BMD高于对照组，且两组BMD均高于治疗前。可有效减轻患者腰腿痛，改善骨代谢指标。针刺联合雷火灸 [63] 治疗加上口服药物治疗PMOP，可缓解患者腰痛、背痛，并使骨形成与骨吸收的代谢重新达到平衡。

6. 结论

许多的临床实践和动物细胞实验都已表明，中医药对PMOP的治疗具有显著疗效且具有安全性。目前，中药防治绝经后骨质疏松症主要是单味药和复方的主要提取成分对改善PMOP症状的研究。经过多年研究发现中药的有效成分随着提取技术提高也在不断的更新，使得药物的作用机制或作用靶点不断更新，难以完全明确，多靶点、多通路有待进一步深入研究。而中药具有天然药物属性对人体的副作用小，又通过现代先进的工艺技术来挖掘，使得越来越多的学者开始研究中药单方及复方对绝经后骨质疏松症的治疗。

基金项目

内蒙古自治区自然科学基金面上项目(项目编号2020MS08052)。

文章引用

杨嘉琳,董重阳,任存霞. 中医药治疗绝经后骨质疏松症的研究进展
Research Progress of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis[J]. 中医学, 2023, 12(05): 905-912. https://doi.org/10.12677/TCM.2023.125134

参考文献