新疆医科大学第一附属医院病理科，新疆 乌鲁木齐

收稿日期：2023年10月11日；录用日期：2023年11月6日；发布日期：2023年11月13日

摘要

泛素结合酶2S (UBE2S)作为泛素结合酶(E2)家族成员之一，是一种细胞周期调控的泛素结合酶，在消化系统肿瘤中特异性表达，且表达水平明显高于癌旁组织，同时UBE2S高表达患者预后较差。研究表明UBE2S在口腔鳞癌、食管癌、胃癌、肝细胞癌、胆囊癌和胰腺癌等消化系统肿瘤中发挥促癌的作用，因此UBE2S可能成为消化系统肿瘤早期诊断及预后预测的标志物。本文就UBE2S的结构和功能及其与消化系统肿瘤的研究进展作一综述，为诊治消化系统肿瘤提供理论依据。

关键词

消化系统肿瘤，UBE2S，肿瘤标志物，诊断，预后

Research Progress of UBE2S in Digestive System Tumors

Wan Li, Yuqing Ma^*

Department of Pathology, The First Affiliated Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang

Received: Oct. 11^th, 2023; accepted: Nov. 6^th, 2023; published: Nov. 13^th, 2023

ABSTRACT

Ubiquitin-conjugating enzyme 2S (UBE2S), as a member of Ubiquitin-conjugating enzyme (E2) family, is an ubiquitin ligase regulated by cell cycle. It is specifically expressed in digestive system tumors, and its expression level is significantly higher than that in adjacent tissues. At the same time, patients with high UBE2S expression have poor prognosis. Studies have shown that UBE2S plays a promoting role in digestive system tumors such as oral squamous cell carcinoma, esophageal carcinoma, gastric cancer, liver cancer, gallbladder cancer and pancreatic cancer, so UBE2S may become a marker for early diagnosis and prognosis prediction of digestive system tumors. In this paper, the structure and function of UBE2S and its research progress in digestive system tumors are reviewed, so as to provide theoretical basis for diagnosis and treatment of digestive system tumors.

Keywords:Digestive System Tumor, UBE2S, Tumor Markers, Diagnosis, Prognosis

Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.

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1. 引言

消化系统肿瘤是指发生于消化道及附属器官的恶性肿瘤。据统计，在中国，胃癌、肝细胞癌、胰腺癌和食管癌的发病率及病死率均居全国恶性肿瘤前列，消化系统肿瘤仍是威胁人类健康的严重疾病 [1] 。由于缺乏简单有效的筛查方法，且部分消化系统肿瘤如胃癌、肝细胞癌的早期症状隐匿，导致患者就诊时已进展至中晚期，严重影响患者的预后 [2] 。尽管近几年分子靶向药物和免疫治疗在消化系统肿瘤的新辅助治疗中取得一定进展，但仍缺乏有效的策略，寻找新的肿瘤标志物对提高肿瘤的早期诊断率及针对进展期肿瘤的综合治疗具有重要意义。

UBE2S是一种24kDa蛋白，泛素结合酶E2家族的一员，是一种细胞周期调控的泛素结合酶，作为后期促进复合体/环状体(APC/C)的重要因素，主要通过连续靶向细胞周期调节分子进行蛋白酶体降解，同时促进减数分裂的完成，确保纺锤体的形成 [3] [4] 。研究表明，RNF8与UBE2S相互作用，并在DNA损伤位点催化Lys11泛素化，以此在调节DNA损伤诱导的转录沉默中发挥重要作用 [5] 。此外，UBE2S可通过K11连接的多聚泛素链修饰K19处的β-catenin，从而拮抗复合物/β-TrCP级联调控的β-catenin降解，并激活经典的Wnt/β-catenin信号通路 [6] 。研究发现，这种酶在多种癌症类型中过表达，且与缺氧信号转导有关 [7] [8] 。

2. UBE2S的结构与功能

泛素–蛋白酶体系统由E1泛素激活酶、E2泛素结合酶和E3泛素连接酶介导，通过转录后蛋白修饰机制控制真核生物学过程 [9] 。泛素结合酶E2S (UBE2S)利用E1复合物中的泛素，并将其共价部分驱动到目标蛋白中 [10] 。UBE2S是复合物/环小体(APC/C)后期的重要组成部分，是一种细胞周期调控的泛素结合酶，可以延长APC/C底物上的K11连接的多泛素链。此外，UBE2S可以调控蛋白酶体介导的26S蛋白酶体的降解，促进有丝分裂的退出，在细胞分裂中发挥关键作用 [4] [11] 。

3. UBE2S与口腔鳞癌

口腔鳞状细胞癌是最常见的人类癌症之一 [12] ，复发转移率高，死亡率高，预后差，尽管在治疗方面取得了一定进展，但在过去20年里，与其他癌症相比，口腔鳞癌患者的死亡率一直保持在稳定的高位。因此，早期诊断和治疗仍是改善预后的关键：如果在疾病的初期就作出正确的诊断，5年生存率可达90%以上 [13] 。

UBE2S在体内外的口腔鳞状细胞癌中过表达，并与原发肿瘤的大小显著相关。在UBE2S敲除(shUBE2S)细胞中，细胞增殖能力下降，细胞周期被阻滞在G2/M期。与对照组相比，shUBE2S细胞中P21 (泛素–蛋白酶体系统的靶点)的表达水平升高，因为其后期活性较低，可促进复合体亚基3 (一种E3泛素连接酶)，这一研究发现可能促进对UBE2S过表达与口腔鳞癌增殖关系的认识，提示UBE2S可能成为口腔鳞癌潜在的生物标志物和治疗靶点 [14] 。

4. UBE2S与食管癌

食管癌是世界上第十大最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第六大常见原因，2020年我国食管癌新增病例数为32.4万，30.1万人死于食管癌，我国以食管鳞状细胞癌为主 [15] [16] 。食管癌患者病死率高､侵袭性强、预后差，尽管近几年分子靶向药物和免疫治疗在食管癌新辅助治疗中取得一定进展，但仍缺乏有效的治疗方案，寻找新的分子治疗靶点对食管癌患者的辅助治疗具有重要意义。

Chen等发现UBE2S是唯一与食管癌患者肿瘤负荷程度显著相关的因素，其高表达与新辅助治疗的不良反应和更差的预后相关，抑制UBE2S可显著降低肿瘤增殖和转移能力。VHL/HIF-1α-TGF-β1通路诱导的上皮–间充质转化可能是UBE2S高表达食管癌侵袭性强的潜在机制，提示UBE2S与食管癌不良预后显著相关，并可能成为食管癌治疗的一个新的分子靶点 [17] 。

5. UBE2S与胃癌

胃癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一。根据2018~2020年全球新病例和死亡的估计，胃癌是世界上第六大最常见的癌症，是癌症相关死亡的第三大常见原因 [15] 。大多数胃癌患者诊断时已处于晚期。即使一些患者受益于手术联合新辅助化疗的综合治疗，由于起病隐匿，缺乏可靠的早期诊断标志物，5年生存率仍低于30% [1] [18] 。

Zhao等研究发现UBE2S在胃癌组织和细胞中表达上调，其高表达与肿瘤分期呈正相关，提示预后不良。CRISPR/Cas9介导的UBE2S基因敲除策略在体内外均抑制了胃癌细胞的生长。此外，通过RNA-Seq转录组学和TMT定量蛋白质组学分析表明，UBE2S敲除诱导的胃癌细胞凋亡和增殖抑制与FAS上调和FAS介导的凋亡通路激活有关。在胃癌组织中，UBE2S与FAS表达呈负相关。泛素化实验证实，UBE2S基因敲除可能通过抑制胃癌细胞中p53的泛素化和降解来激活内源性FAS。总之，UBE2S有望成为一种新的预后生物标志物和潜在的胃癌治疗靶点 [19] 。

6. UBE2S与肝癌

肝细胞癌是一个重要的全球健康问题。全世界每年约有79万例新发病例和75万例肝细胞癌相关死亡 [20] [21] 。肝细胞癌患者预后较差，术后5年内肿瘤复发率超过70% [22] [23] 。5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂是肝细胞癌治疗的常用化疗方案之一 [24] ，治疗疗效欠佳。化疗耐药是导致其疗效欠佳的主要危险因素之一 [25] 。因此，探索肝细胞癌化疗耐药的潜在机制，为肝细胞癌患者精准治疗提供理论依据。

Gui等发现UBE2S上调与肿瘤大小、复发和TNM晚期相关，是肝细胞癌患者总生存期和无病生存期的独立危险因素。在肝细胞癌细胞中，过表达UBE2S增加了对5-氟尿嘧啶和奥沙利铂的耐药性，而下调UBE2S则达到相反的效果。UBE2S通过FOXM1结合UBE2S启动子转录激活，促进PTEN在Lys60和Lys327位点泛素化和AKT磷酸化，从而促进肿瘤的进展 [26] 。综上所述，UBE2S有望成为肝细胞癌患者预后的生物标志物，FOXM1-UBE2S-PTEN-p-AKT信号轴可能是肝细胞癌的一个潜在治疗靶点。

前期研究发现，UBE2S在肝细胞癌组织中的表达高于正常肝组织和肝硬化肝组织，UBE2S的表达与肝细胞癌AFP水平升高(>100 ng/ml)、TNM晚期(II + III期)、ABCL晚期(B + C期)显著相关，UBE2S高表达与患者较短的生存时间显著相关，提示UBE2S可能参与了肝细胞癌的发生发展过程，可能是一个潜在的肿瘤标志物和治疗靶点 [27] 。

Pan等发现UBE2S在肝细胞癌上调，并通过增强p53的泛素化而表现出致癌活性。UBE2S高表达与较高的血清AFP水平、较高的病理分级、晚期TNM期、较大的肿瘤、血管侵犯显著相关。此外，UBE2S是影响总生存率的独立预后因素。体外实验显示，UBE2S过表达促进肿瘤细胞增殖和迁移，而抑制UBE2S是通过p53信号通路抑制肿瘤细胞增殖和迁移。UBE2S的异位表达上调了p53及其下游效应因子p21、Cyclin D1的表达。在机制上，UBE2S增强p53蛋白的泛素化，促进其在肝细胞癌细胞中的降解。p53的重新表达部分减弱了UBE2S促进的恶性表型。以上结果表明UBE2S是一个潜在的预后因子，并在肝细胞癌中作为一种癌基因发挥重要作用 [28] 。

前期有研究报道UBE2S在乙型肝炎病毒X蛋白(HBx)转基因小鼠的肝组织中高表达，而非转基因小鼠的肝组织中不存在UBE2S表达。UBE2S在HBV阳性肝细胞癌中的表达频率显著高于HBV阴性肝细胞癌。HBx特异性地与UBE2S和pVHL形成三元复合物，抑制UBE2S的自泛素化，但增强UBE2S介导的pVHL泛素化，从而稳定缺氧诱导因子-1α和缺氧诱导因子-2α。因此，HBx和UBE2S通过相互抑制其泛素化而相互稳定。此外，HBx通过UBE2S促进肿瘤细胞增殖和转移，提示UBE2S在HBV相关的肝细胞癌发生和发展中起关键作用 [29] 。

7. UBE2S与胆囊癌

胆囊癌约占所有胆道恶性肿瘤的2/3，是最常见的类型。由于胆囊癌特殊的解剖位置和隐蔽性、非特异性的症状，大多数患者在诊断时已处于晚期，只有约25%的患者有机会进行手术治疗。此外，约60%~70%的患者术后可能会出现胆囊癌复发，因此，这类胆囊癌患者的预后较差，5年生存率仅为5%~15%左右 [30] [31] [32] 。寻找新的肿瘤标志物对提高胆囊癌的早期诊断率及患者生存率具有重要意义。

曹进等发现UBE2S在胆囊癌中的表达显著高于癌前病变和胆囊的良性病变，UBE2S高表达与肿瘤分化程度、肝浸润显著相关。过表达UBE2S患者生存期短，是胆囊癌患者独立预后因素 [33] ，以上提示UBE2S有望成为胆囊癌患者新的生物标志物。

8. UBE2S与胰腺癌

胰腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，是世界范围内癌症死亡的前七大原因。胰腺导管腺癌约占胰腺癌的90%。此外，据报道，到2030年，胰腺癌病死率将仅次于肺癌，成为西方国家的第二大死亡原因。既往研究表明，胰腺癌具有高复发率、极易转移 [12] [34] 和耐药等特点，预测胰腺癌发生和患者预后的敏感标志物较少。在过去的十年中，高通量测序技术已被广泛应用于基因组水平的基因改变扫描，从而更好地识别差异表达基因(DEGs)和代谢途径参与癌症的发生和进展。

Wang等发现与正常组织相比，UBE2S mRNA在人胰腺癌组织中显著上调。免疫组织化学实验证实组织微阵列(TMAs)中UBE2S蛋白水平升高，其高表达与淋巴结转移和远处转移相关。体外实验表明，UBE2S过表达通过调节VHL/HIF-1α/STAT3信号通路促进细胞增殖和迁移，而敲除UBE2S则抑制细胞迁移。此外，UBE2S和VHL的共表达上调了上皮–间充质转化信号因子及其下游效应因子Snail和Twist1的表达 [7] 。提示UBE2S可能为胰腺导管腺癌患者提供一种新的临床疗效动态监测的生物标志物。

9. 小结与展望

作为一种细胞周期调控的泛素结合酶，UBE2S在多种消化系统肿瘤中的表达均上调，其高表达与肿瘤的分期密切相关，对肿瘤的复发及患者的生存率均有影响。多项研究提示UBE2S可能成为口腔鳞癌、食管癌、胃癌、肝细胞癌、胆囊癌和胰腺癌等消化系统恶性肿瘤诊断和预后标志物，可以监测肿瘤的进展及复发。然而目前UBE2S与肿瘤分化程度、肿瘤细胞侵袭和转移的关系及其作用机制尚未阐明，相信随着对UBE2S信号通路在消化系统肿瘤认识的不断深入，挖掘靶向UBE2S的调控机制及相关功能，有望对肿瘤发病的复杂机制阐释提供一定的理论依据或为肿瘤的治疗提供新的靶点。

基金项目

国家自然科学基金(81860422)､新疆维吾尔自治区自然科学基金(2022D01D71)。

文章引用

李 湾,马遇庆. UBE2S在消化系统肿瘤中的研究进展
Research Progress of UBE2S in Digestive Sys-tem Tumors[J]. 临床医学进展, 2023, 13(11): 17659-17664. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.13112476

参考文献